Введение к работе
Актуальность работы. Соединения, содержащие в своей структуре как
амидную, так и аминную группы, обладают широким диапазоном
биологической активности. Многие из них проявляют антиоксидантные,
спазмолитические, седативные, анальгетические, местноанестезирующие,
антиаритмические свойства и используются как лекарственные средства.
Особое внимание следует уделить соединениям, проявляющим
антиаритмическую активность, в связи с тем, что нарушения сердечного ритма
наиболее часто являются причиной внезапной смерти и опасных осложнений
при патологии сердца и сосудов. Возможности практического использования
большинства из существующих на данный момент средств для лечения и
профилактики нарушений сердечного ритма, ограничиваются рядом
нежелательных побочных эффектов и низкой терапевтической эффективностью при заболеваниях. Таким образом, особенно актуальной является задача по поиску новых малотоксичных и высокоэффективных антиаритмических средств на основе N-замещенных аминоамидов, которые соответствовали бы современным требованиям, и разработка способов синтеза их новых производных.
Амиды аминокислот к настоящему времени исследованы подробно, тогда как аминоамиды типа моноацилированных полиаминов изучены пока недостаточно. Это особенно относится к аминоамидам с объемным заместителем и гетероатомом в спейсере, соединяющeм функциональные группы.
Из этого следует, что разработка доступных препаративных способов синтеза N-замещенных аминоамидов, а также выявление зависимости между биологическим действием и строением этих соединений являются важной задачей для поиска и создания новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.
Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научных исследований кафедры химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии им. Н.А. Преображенского
Института тонких химических технологий и.м. М.В. Ломоносова ФГБОУ ВО
«Московский технологический университет», по теме № 53-329 «Создание
нового поколения полифункциональных азотсодержащих алифатических и
гетераалифатических соединений для решения проблем экологии и медицины».
Цель работы: разработка направленных препаративных способов
получения новых N-(аминоалкил)амидов, изучение их строения и
биологического действия, а также выявление зависимости между активностью и структурой полученных соединений.
Научная новизна:
Разработаны общие принципы получения новых N-(аминоалкил)амидов с различными заместителями в аминной, амидной группах и спейсере между ними, которые базируются на реакциях ацилирования аминоспиртов, триаминов и амидоэтоксиэтилирования диаминов.
Разработаны эффективные способы получения новых диаминоспиртов арилалифатического ряда, их N-ацилированных и N,O-диацилированных производных, основанные на раскрытии оксиранового цикла окиси стирола N,N-дизамещенными этилендиаминами с последующим N- или N,O-ацилированием хлорангидридами ароматических кислот.
Разработан удобный препаративный метод синтеза новых
диэтилентриаминов, на основе реакции аминоалкилирования
N,N–диалкилэтилендиаминов.
На основе реакции амидоэтоксиэтилирования вторичных этилендиаминов различными амидоэтоксиэтилтозилатами разработан препаративный способ синтеза N-(аминоалкил)амидов оксиэтиленового ряда.
Среди новых полученных N-(аминоалкил)амидов выявлены
малотоксичные соединения, проявляющие высокую антиаритмическую
активность. Установлены закономерности зависимости биологической
активности от структуры данных соединений.
Научно-практическая значимость:
1. Разработаны новые доступные способы синтеза
N-(аминоалкил)амидов с различными заместителями в аминной, амидной
группах и спейсере, соединяющем функциональные группы. Полученные соединения относятся к ацилированным диаминоспиртам арилалифатического ряда, ацилированным диэтилентриаминам и аминоамидам оксиэтиленового ряда.
2. Предложенные методы позволяют получать с хорошими выходами
разнообразные Л(аминоалкил)амиды, которые могут быть использованы для
получения лекарственных препаратов.
-
Получены новые диаминоспирты арилалифатического ряда, TV-замещенные диэтилентриамины и 2-(2-амидоэтокси)этилтозилаты, которые использованы для получения труднодоступных TV-аминоалкиламидов.
-
Синтезированы ранее неизвестные типы ^-(аминоалкил)амидов алифатического и арилалифатического ряда с различными заместителями в аминной и амидной группах и переменной длиной алифатической цепи между ними. Среди новых полученных ЛЧаминоалкил)амидов обнаружены малотоксичные соединения, проявляющие высокую антиаритмическую активность.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Метод получения диаминоспиртов арилалифатического ряда реакцией раскрытия эпоксидного цикла окиси стирола Д#-дизамещенными этилендиаминами.
-
Препаративный способ синтеза тетразамещенных диэтилентриаминов реакцией аминоалкилирования ДТУ-диалкил-этилендиаминов.
-
Модифицированные способы синтеза арилалифатических и алифатических аминоамидов ацилированием диаминоспиртов и этилентриаминов.
-
Способ синтеза ^-(аминоалкил)амидов гетераалифатического ряда реакцией амидоэтоксиэтилирования вторичных диаминов 2-(2-амидоэтокси)этилтозилатами.
-
Новые ЛЧаминоалкил)амиды с объемным заместителем и гетероатомом в спейсере, соединяющем функциональные группы.
-
Биологическая активность синтезированных ^-(аминоалкил)амидов алифатического, арилалифатического и гетераалифатического рядов и установленные закономерности зависимости биологической активности от структуры данных соединений.
Апробация работы: Результаты диссертационной работы были доложены на XXII, XXIII и XXIV международных научных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2015, 2016, 2017); Международном научном форуме «Бутлеровское наследие-2015» (Казань, 2015); VI Всероссийской молодежной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2015» (Москва, 2015); IV Всероссийской конференции по органической химии «ИОХ - 2015» (Москва, 2015); XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016); Конференции по органической химии «ОргХим - 2016» (Санкт-Петербург, 2016); Юбилейных научных чтениях, посвященных 120-летию со дня рождения проф. Н.А. Преображенского (Москва, 2016).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 3 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК, 1 патент, 9 тезисов докладов конференций, 1 статья находится в печати.
Личный вклад автора состоял в разработке экспериментальных подходов к теме исследований, основанных на проведении экспериментов, обобщении полученных данных, анализе результатов и подготовке материалов для научных публикаций.
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 24 рисунков, 9 таблиц и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 102 ссылок.