Содержание к диссертации
Введение
1 Аналитический обзор 9
1.1 3-Аминотиено[2,3-6]пиридин-2-иларил(алкил)метаноны в синтезе гетероциклов 9
1.2 Синтез и свойства аннелированиых 2,3-Диаминотиофенов 14
1.2.1 Синтез и свойства бензо[Ь]тиофен~2,3 -диаминов 15
1.2.2 Синтез и свойства тиено[2,3-Ь]пиридин-2,3-диаминов 28
2 Обсуждение результатов 31
2.1 Синтез и химические свойства 3-аминотиено[23-&]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов 31
2.1.1 Синтез исходных 3-аминотиено[2,3-6]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов 31
2.2 Химические свойства 3-аминотиено[2,3-]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов 34
2.1.2.1 Оптимизация методики синтеза 2-ацил-3-И-карбоксамидо-тиено[2,3-Ь]пиридинов 35
2.1.2.2 Реакция 3-аминотиено[2,3-&]пиридин-2-ил-арил(алкил)метанонов с гидразингидратом 46
2.1.2.3 Взаимодействие 3-аминотиено[2,3-]пиридин-2-илэтанона с боргидридом натрия 53
2.2 Превращения 2-ацил-3-К-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов 54
2.2.1 Взаимодействие 2-ацил-3-11-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов
с боргидридом натрия 54
2.2.2 Реакции 2-ацил-3-К-карбоксамидотиено[2,3-й]пиридинов с Л^-содержащими нуклеофилами 62
2.2.2.1 Реакция 2-ацил-3-К-карбоксамидотиено[2,3-Ь]пиридинов с аминами 63
2.2.2.2 Синтез трициклических пиридо[3,,2,:4,5]тиено[3,2-с/]-
пиримидинов взаимодействием 2-ацил-3-11-карбоксамидо-тиено[2,3-Ь]пиридинов с аммиаком 74
2.3 Химические реакции 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-11-карбоксамидо-
тиено[2,3-6]пиридинов 79
2.3.1 Исследование реакции 2-гидрокси(фенил)метил-3-фенил карбоксамидотиено[2,3-Ь]пиридинов с гидразингидратом 79
2.3.2 Кислотнокатализируемая внутримолекулярная дегидратация 2-гидрокси(арил)метил-3 -арилкарбоксамидотиено[2,3-Ь] пиридинов.
Синтез 4#-пиридо[3,,2':4,5]тиено[3,2-<|[1,3]оксазинов 85
2.3.3 Реакция 2-гидрокси(фенил)метил-3-арилкарбоксамидотиено[2,3-Ь]-
пиридинов и алифатических спиртов в условиях кислотного катализа 89
2.3.4 Взаимодействие 2-гидрокси(фенил)метил-3-арилкарбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов с карбоновыми кислотами. Синтез дипиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-Ь:3,2-й] пиридинов 92
2.4 Превращения тиено[2,3-Ь]пиридин-2,3 -диаминов 95
2.4.1 Ацилирование тиено [2,3-6]пиридин-2,3-диаминов хлорангидридами и ангидридами карбоновых кислот 95
2.4.2 Взаимодействие тиено[2,3-&]пиридин-2>3-диаминов с ароматическими альдегидами 101
2.4.3 Реакция тиено[2,3-&]пиридин-2,3-диаминов с 1,3-дикарбонильными соединениями.,..,.,,.. , , 109
2.5 Исследование биологической активности синтезированных
соединений 113
3. Экспериментальная часть 117
Выводы 125
Список использованных источников 127
Приложения 139
- 3-Аминотиено[2,3-6]пиридин-2-иларил(алкил)метаноны в синтезе гетероциклов
- Синтез и химические свойства 3-аминотиено[23-&]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов
- Превращения 2-ацил-3-К-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов
Введение к работе
Актуальность проблемы. Одним из интенсивно развивающихся направлений в химии гетероциклических соединений является синтез веществ, содержащих в своем составе аннелированые гетероциклы. Наличие в одной молекуле различных по природе гетероциклов приводит к появлению у аннелированных гетероциклических соединений различных видов биологической активности и других ценных свойств. Так, пиридотиенотриазины проявляют антигистаминные, антианафилактические и противомикробные свойства. Пиридотиенопиримидины обладают антиаллергическим, а пиридотиенопиразолы – противомикробным действием.
3-Аминотиено[2,3-b]пиридин-2-иларил(алкил)метаноны, содержащие в вицинальном положении электронодонорную аминогруппу и электроноакцепторную карбонильную группу, являются классическим примером прекурсора для аннелирования других гетероциклов по связи d, что открывает путь для конструирования сложных гетероциклических систем: аннелированных азолов, азинов, оксазинов и родственных им соединений и изучения их свойств.
В отличие от других 2-замещенных 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов 2-ацилпроизводные являются недостаточно изученными. Вместе с тем, их синтез хорошо разработан, прост в исполнении и не требует специального оборудования. Поэтому исследование химических трансформаций 3-ами-нотиено[2,3-b]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов в конденсированные гетероциклические системы представляет собой актуальную задачу.
Работа выполнена в соответствии с планом НИР НИИ ХГС КубГТУ, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования РФ: «Создание теории и разработка новых методов направленного синтеза O-, N-, S-содержащих полифункциональных соединений, перспективных для химии биологически активных веществ с избирательными свойствами», а также по теме кафедры органической химии КубГТУ 04.39.1 «Химический дизайн новых конденсированных гетероциклических систем с целью создания физиологически активных веществ с направленным биологическим действием».
Целью настоящей работы является:
- систематическое исследование химических свойств 3-аминотиено-[2,3-b]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов и продуктов их превращений;
- разработка методов синтеза анелированных с тиено[2,3-b]пири-динами азолов, азинов, оксазинов и родственных им соединений;
- изучение физико-химических и спектральных характеристик синтезированных соединений;
- поиск биологически активных веществ.
Научная новизна:
- Оптимизирована методика ацилирования 3-аминотиено[2,3-b]пи-ридин-2-иларил(алкил)метанонов хлорангидридами карбоновых кислот, позволяющая получать продукты ацилирования с выходами до 95 % и на основе последних разработаны эффективные и рациональные методы синтеза производных ранее не описанных рядов 2-замещенных тиено[2,3-b]пири-динов: 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-R-карбоксамидо-, 2-бутилими-но(арил)метил-3-R-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов и продуктов восстановления последних, а также пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]пиримидинов, содержащих в положении 4 ароматический заместитель.
- Впервые при взаимодействии 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-ил-фенилметанонов с гидразингидратом наряду с пиразоло[3',4':4,5]тие- но[2,3-b]пиридинами зафиксировано образование тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диамина.
- Исследовано поведение 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-R-кар-боксамидотиено[2,3-b]пиридинов под действием минеральных кислот и разработаны методы синтеза получены 4H-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-d]-[1,3]оксазинов и 2-алкокси(фенил)метил-3-карбоксамидотиено[2,3-b]пи-ридинов.
- Найден новый подход к синтезу дипиридо[3',2':4,5]тиено- [3,2-b:3,2-d]пиридинов, основанный на взаимодействии карбоновых кислот и 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-R-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов.
- Обнаружена новая реакция образования тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диамина взаимодействием 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-R-карбокс-амидотиено[2,3-b]пиридинов с гидразингидратом. Исследована реакционная способность аминогрупп в положении 2 и 3 тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диаминов в реакциях с монокарбонильными и 1,3-дикарбонильными соединениями, ангидридами и хлорангидридами карбоновых кислот.
- Методом ЯМР 1Н установлено наличие кольчато-цепной таутомерии в ряду продуктов взаимодействия тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диаминов и ароматических альдегидов.
Практическая ценность: Разработаны препаративные методы синтеза пиразолов, пиримидинов, оксазинов, аннелированных по связи d с тиено[2,3-b]пиридинами, и родственных им соединений, а также дипиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-b:3,2-d]пиридинов. Методы просты по экспериментальному исполнению и могут быть легко масштабированы.
Синтезированные тиено[2,3-b]пиридин-2,3-диамины могут быть использованы в качестве исходных соединений для дальнейших превращений.
В процессе выполнения настоящей работы было синтезировано 94 не описанных в литературе соединения. В ряду 2-гидрокси(арил(алкил))метил-3-R-карбоксамидотиено[2,3-b]пиридинов обнаружены соединения являющиеся эффективными рострегуляторами.
По результатам выполненных исследований в рамках НТП «Научные исследования высшей школы в области химии и химической продуктов» Минобразования РФ разработаны лабораторные методики и оформлена научно-техническая документация на 2 новых химических реактива.
Апробация работы: Результаты диссертационной работы были представлены на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (МГУ, Москва, Россия, 2005), на Международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» (Судак, Крым, Украина, 2006) и XLI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (РУДН, Моска, 2005), на Всероссийской конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых» (АГУ, Астрахань, 2006).
Публикации: По теме диссертации опубликованы 2 статьи и 3 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Объем и структура работы: Диссертационная работа изложена на 155 страницах машинописного текста, включая 32 таблицы, 15 рисунков, и состоит из введения, аналитического обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 97 наименований и 4 приложений.
Аминотиено[2,3-6]пиридин-2-иларил(алкил)метаноны в синтезе гетероциклов
Одним из интенсивно развивающихся направлений в химии гетероциклических соединений является синтез веществ, содержащих в своем составе аннелированые гетероциклы. Наличие в одной молекуле различных по природе гетероциклов приводит к появлению у аннелиро-ванных гетероциклических соединений различных видов биологической активности и других ценных свойств. Так, пиридотиенотриазины проявляют анти-гистаминные [1], антианафилактические [2] и противомикробные [3] свойства. Пиридотиенопиримидины обладают антиаллергическим [4], а пиридотиенопи-разолы - противомикробным [5] действием. Антибактериальная активность выявлена у тиенопиридопиридазинонов и их тиоаналогов [6,7].
3-Аминотиено[2,3-6]пиридин-2-иларил(алкил)метаноны, содержащие в вицинальном положении электронодонорную аминогруппу и электроноакцеп-торную карбонильную группу, являются классическим примером прекурсора для аннелирования других гетероциклов по связи d, что открывает путь для конструирования сложных гетероциклических систем: аннелированных азолов, азинов, оксазинов и родственных им соединений и изучения их свойств.
В отличие от других 2-замещенных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов 2-ацилпроизводные являются недостаточно изученными. Вместе с тем, их синтез хорошо разработан, прост в исполнении и не требует специального оборудования. Поэтому исследование химических трансформаций 3-аминотиено-[2,3-6]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов в конденсированные гетероциклические системы представляет собой актуальную задачу.
Синтез и химические свойства 3-аминотиено[23-&]пиридин-2-иларил(алкил)метанонов
3-Аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-иларил(алкил)метаноны 1 являются полифункциональными соединениями, представляющими интерес для использования их в синтезе разнообразных гетероциклических соединений. В то же время, как следует из литературного обзора, соединения 1 изучены недостаточно. Исследованы лишь реакции диазотирования, взаимодействия с гидразингидра-том, малондинитрилом, ацеталями, ортоэфиром, боргидридом натрия. Синтетический же потенциал соединений 1 явно значительно выше, а синтез их достаточно хорошо разработан, прост и не требует специальных условий проведения реакций и оборудования. Все это позволило нам рассматривать 3-амино-тиено[2,3-6]пиридин-2-иларил(алкил)метаноны 1 в качестве базовых структур для создания перспективных биологически активных веществ и полупродуктов для тонкого органического синтеза.
Превращения 2-ацил-3-К-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинов
Установлено, что взаимодействие 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил-арилметанонов 5 с бутиламином приводит к 2-бутилимино(арил)метил-3-Я-карбоксамидотиено[2,3-6]пиридинам 14а-е (схема 2.8). При проведении синтеза бутиламии применяют как реагент и растворитель, что обеспечивает высокий выход продуктов 14а-е (табл. 12). Использование растворителя (этанол, изо-пропанол) и эквимолярного соотношения реагентов не обеспечивает приемлемый выход и чистоту целевых продуктов.
Стерические затруднения препятствуют протеканию реакции в случае третбутиламина.
При введении в реакцию ароматических аминов образование каких-либо продуктов в реакционной смеси зафиксировано не было. Вероятно, это связано с более низкой нуклеофильностью атома азота в ароматических аминах в сравнении с алифатическими.
![Синтез и химические свойства R'F-содержащих 4Н-пирано[2,3-b]пиридин-4-онов и пирано[2,3-c]пиразол-4(1Н)-онов](/i/i/4443/200191.png "Синтез и химические свойства R'F-содержащих 4Н-пирано[2,3-b]пиридин-4-онов и пирано[2,3-c]пиразол-4(1Н)-онов Барабанов Михаил Александрович")
![Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и их свойства](/i/i/4344/444254.png "Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и их свойства Василин Владимир Константинович")
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
