Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Методы синтеза, строение, спектральные характеристики и основные направления химических превращений N-арилкарбаматов
1.1. Методы синтеза 10
1.2. Строение и спектральные характеристики 18
1.3. Основные направления химических превращений 30
1.3.1. Реакции карбаматов по ароматическому ядру 31
1.3.1.1. Сульфирование алкил-К-фенилкарбаматов 32
1.3.1.2. Нитрозирование и некоторые превращения С-нитрозо-алкил-1Ч-арилкарбаматов 33
1.3.1.3. Конденсации с формальдегидом 47
1.3.1.4. Конденсации с аренкарбальдегидами 49
1.3.1.5. Синтез хлорметильных производных и их превращения 52
1.3.1.6. Нитрование 5 9
1.3.1.7. Галогенирование 65
1.3.1.8. Литиирование 66
1.3.1.9. Окисление и реакции N-алкоксикарбонилпроизводных бензохинондиимина 68
1.3.2. Реакции по карбаматной группе 79
Глава 2. Ароматические N-замещенные карбаматы и их производные как полупродукты в синтезе азагетероциклов
2.1. Реакции замыкания цикла 88
2.1.1. Гетероциклизации за счет карбаматной функции 90
2. 1..2. Замыкание цикла при взаимодействии карбаматной группы и реакционнослособного о/дао-заместителя 96
2.1.2.1. Аддукты присоединения СН-кислотк N- алкоксикарбонилпроизводным «-бензохинондиимина как полупродукты в синтезе производных индолас карбаматной функцией при атоме С5 117
2.1.2.2. Алкил--аминофенил)карбаматы - полупродукты в синтезе индолов по методу Яппа-Клингемана 131
2.1.3. Гетероциклизации N-арилкарбаматов за счет других активных функций 133
2.2. Реакции циклоприсоединения 134
2.2.1.Реакции [2+4]-циклоприсоединения 134
2.2.1.1. Диметоксикарбонил-о-бензохинондиимин в реакции Дильса-Альдера с обращенным электронным механизмом 134
2.2.1.2. Алкил-1Ч-(и-нитрозофенил)карбаматы в реакциях [2+4]- циклоприсоединения 136
2.2.2. Реакции [3+2]-циклоприсоединения 140
2.2.2.1. Реакции оксимов карбальдегидов и фенилгидразонов аренкарбальдегидов с О-алкенильными и О-алкинильньши производными N-арилкарбаматов в присутствии хлорамина Б 141
2.2.2.2. Реакции аллил-М-фенилкарбамата с ациклическими и циклическими нитронами 156
2.2.2.3.№-диметоксикарбонилбензохинондиимины в реакциях с диазоалканами 159
2.2.2.4. Взаимодействие С-нитрозо-алкил-арилкарбаматов с N-оксидами аренкарбонитрилов 165
Глава 3. Реакции модификации ароматических и гетероциклических карбаматов 170
3.1. Реакции модификации карбаматных производных индола 171
3.2. Синтез О-алкил- и О-алкиламинопроизводных гидроксизамещенных метил-Ы-фенилкарбамата и их превращения 176
Глава 4. Возможные направления практического использования полифункциональных арил- и гетерилкарбаматов
4.1. Достижения и перспективы в использовании арил- и гетерилкарбаматов в сельском хозяйстве, медицине и в фармакологических исследованиях 1 SO
4.2. Изучение сердечно-сосудистого действия арил- и гетерилкарбаматов 196
4.3. Изучение противотуберкулезной активности некоторых гетерилкарбаматов 201
4.4. Изучение антимикробных свойств в рядах С-нитро-алкил-N- арилкарбаматов, карбаматных производных 3,5-дизамещенных 2- изоксазолина, 2-изоксазола и триазеновых производных N-арилкарбаматов 206
Глава 5, Экспериментальная часть 212
Выводы
- Реакции карбаматов по ароматическому ядру
- Замыкание цикла при взаимодействии карбаматной группы и реакционнослособного о/дао-заместителя
- Диметоксикарбонил-о-бензохинондиимин в реакции Дильса-Альдера с обращенным электронным механизмом
- Изучение сердечно-сосудистого действия арил- и гетерилкарбаматов
Введение к работе
Интерес к полифункциональным ароматическим и гетероциклическим N-замещенным карбаматам обусловлен широким спектром практически полезных свойств. Доступность арил- и гетери л карб аматов, их разностороннее биологическое действие наряду с широкими синтетическими возможностями как карбаматной функции, так и ароматического и гетероциклического ядра, создает реальную предпосылку для их использования в различных направлениях. Множество примеров использования этих соединений и их производных для нужд сельского хозяйства позволяют выделить карбаматные препараты в качестве ценных промежуточных продуктов для синтеза гербицидов, родентицидов, фунгицидов, природных и синтетических биологически активных веществ. Среди них выявлены высоко эффективные физиологически активные вещества: анестетики, спазмолитики, противоопухолевые, противопаразитные и проти вомикробные препараты. В связи с ростом сердечно-сосудистых заболеваний особое место занимает противоишемическая, гипер- и гипотензивная активность. В медицинской практике уже нашли применение этмозин, этациазин, бонне-кор, принадлежащие по химической структуре к классу гетерилкарбама-тов. В то же время ощущается острый недостаток в препаратах противо-ишемического действия, в препаратах, регулирующих артериальное давление пролонгированного действия и малой токсичности, сочетающих в себе другие полезные виды активности, особенно для лечения постинфарктных осложнений.
Рост заболеваемости туберкулезом имеет общемировую тенденцию, поэтому задачи разработки и внедрения в клинику новых противотуберкулезных препаратов, а также целенаправленная модификация известных ан-тимикобактериальных препаратов являются весьма актуальными. Для решения этих важных и сложных задач могут быть также привлечены синте- тические возможности полифунциональных производных N-арил карбаматов.
В промышленности N-арилкарбаматы и их производные применяются в качестве присадок к смазочным маслам, полупродуктов в синтезе кар-баматных олигомеров, адгезивов в резино-кордных смесях, модельных соединений при изучении структуры, процессов формирования и фотодеструкции полиуретанов.
Внимание к полифункциональным арил- и гетерилкарбаматам с позиций теоретической и экспериментальной органической химии определяется аналогией в химическом поведении с простыми эфирами фенолов и амидами, а также широкими возможностями применения этих соединений в синтезе природных гетероциклических биологически активных веществ.
Наличие нескольких реакционных центров, наряду с карбаматной функцией, самой являющейся амбидентным нуклеофилом, делает их ценными полупродуктами в синтезе разнообразных сложно построенных ароматических, ал и- и гетероциклических систем.
Удобными моделями для решения фундаментальных вопросов химии указанных соединений могли бы служить полифункциональные кар-баматы ароматического и алициклического рядов, содержащие ценные для гетероциклизации функции. Однако к началу наших исследований методы синтеза таких соединений не были разработаны достаточно полно. Оставались незатронутыми вопросы применения таких соединений в синтезе ранее неизвестных гетерилкарбаматов по реакциям циклоприсоединения, механизмов и закономерностей, структуры и биологических свойств получаемых соединений.
Представлялось важным: восполнить имеющиеся пробелы как в синтезе нитрозо-, амино-, хлорметилпроизводных арилкарбаматов, N,N'-диалкоксикарбонилбензохинондииминов, так и всесторонне исследовать их поведение в нуклеофильных, э л ектроф ильных, радикальных реакциях, в реакциях циклоприсоединения и замыкания цикла, изучить химические превращения полученных производных, установить корреляционные физико-химические и биологические зависимости в рядах родственных соединений. Это определяло актуальность и перспективность избранного направления.
Главная цель настоящей работы заключалась в создании нового научного направления исследований по химии полифункциональных производных N-арилкарбаматов как полупродуктов в синтезе новых биологически активных гетерилкарбаматов, включая вопросы выявления закономерностей, специфики, механизмов их превращений, свойств, стереостроения, путей возможного практического применения.
Научная новизна диссертационной работы состоит в следующем.
Впервые осуществлена программа исследований в области функциональных производных N-арилкарбаматов основу, которой составляет разработка методов синтеза новых азагетероциклов, выявление взаимосвязи между их строением, физико-химическими характеристиками и биологической активностью.
Разработаны общие вопросы теории синтеза рядов полифункциональных производных N-арилкарбаматов, их гетероциклизации в индолы, 1,2-, 1,3-оксазины, 3,5-дизамещенные 2-изоксазолины, изоксазолы, изокса-золидины, бензимидазолы и индазолы.
Впервые систематически изучена реакция нитрозирования незамещенных и замещенных в ядре N-арилкарбаматов нитрозилсернои кислотой в ледяной уксусной кислоте. Показано, что образование нитрозо- или нит-ропроизводного в этой реакции зависит от природы заместителя и его положения в ядре, определены границы применимости данного метода синтеза С-нитрозо-алкил-М-арилкарбаматов.
Впервые осуществлена реакция хлорметилирования замещенных в ядре ароматических карбаматов и установлено, что возможность протека- ни» реакции, характер образующихся продуктов, их выходы зависят от природы заместителя, концентрации хлороводорода в реакционной смеси и температуры.
Разработаны синтетические подходы к труднодоступным иными путями симметричным и асимметричным N-алкоксикарбонилпроизводным бензохинондииминам, полифункциональность которых может быть использована для построения новых пятичленных азагетероциклов.
Разработана стратегия синтеза производных индола, содержащих при атоме С5 карбаматную функцию, базирующаяся на реакции Михаэля |3-дикарбонильных соединений и р-сульфонилкетонов с N,Nr-диалкоксикарбонил-и-бензохинондиимином.
Впервые изучено взаимодействие N,Nr- диметоксикарбонилбензохинондииминов с диазоалканами, выявлены закономерности превращений, направление которых зависит от структуры хинондиимина и природы диазоалкана.
В результате систематического изучения взаимодействия аллил-, пропаргил-Ы-фенилкарбаматов, метил-М-(я-аллилоксифенил)карбамата с оксимами карбальдегидов в присутствии хлорамина Б установлено, что процесс 1,3-диполярного циклоприсоединения генерированных в процессе реакции N-оксидов карбонитрилов протекает практически региоспецифич-но с образованием 3,5-дизамещенных карбаматных производных изоксазо-лина и изоксазола.
Найдена принципиальная возможность получения карбаматных производных пиразолина по реакции аллил-Ы-фенилкарбамата с фенилгидра-зонами аренкарбальдегидов в присутствии хлорамина Б,
Найдены новые реакции:
1,4-присоединение (3-тозилзамещенных кетонов к N,N'-диметоксикарбонил-л-бензохинондиимину и гетероциклизация аддуктов в соответствующие индолы; контролируемое образование 6-метил-1-метоксикарбонил-1,2-дигидро-4Н-3,1-бензоксазина при хлорметилировании метил-N-(к-толил)карбамата; легкое восстановление алкил-М-(я-нитрозоарил)карбаматов в соответствующие аминопроизводные дитионитом натрия в диокса-не.
Практическая значимость работы заключается: в разработке оригинальных способов получения полифункциональных производных N-арил- и гетерилкарбаматов, некоторые из них вошли в изданое учебное пособие «Органический синтез», в монографию «N-Замещенные ар ил- и гетерил карбам аты: методы синтеза, строение, реакционная способность и применение», а также в обзор серии монографий INTERBIOSCREEN «Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов», предназначенных для широкого круга специалистов; ценность методологических решений конкретных задач исследования заключается в возможности их распространения на системы, имеющие близкие структурные элементы; в выявлении гипертензивнои, гипотензивной активности в рядах карбаматных производных изоксазола, О-алкиламинопроизводныхТЧ-арилкарбаматов; в выявлении противоишемической активности в ряду карбаматных производных бензимидазол-3-оксида; в обнаружении высокой противотуберкулезной активности в ряду карбаматных производных 1,2-оксазина и триазеновых производных N-арилкарбаматов и способности ингибировать рост ми-кобактерий в ряду карбаматных производных индола; в выявлении антимикробной активности С-нитро-алкил-N-арилкарбаматов, карбаматных производных изоксазолина и изо- ксазола; установлена их избирательная активность в отношении музейных штаммов стафилококков, а также культур этих микроорганизмов, выделенных из организма человека.
Автор защищает: методы синтеза разнообразных полифункциональных ароматических и алициклических карбаматов как полупродуктов гете-роциклизаций, способы гетероциклизаций в карбаматные производные индола, бензимидазола, оксазина, изоксазолина, изоксазола, изоксазолидина. Химические превращения полифункциональных арил- и гетерилкарбаматов, открывающие перспективу целенаправленного синтеза практически полезных веществ. Установленные закономерности зависимости физических, химических свойств и биологической активности соединений от их структуры. Новые азагетероциклы, обладающие гипертензивной, гипотензивной, противомикробной и антитуберкулезной активностью.
В главе 1 диссертации рассматриваются методы синтеза, строение, спектральные характеристики и основные направления химических превращений N-арил карбаматов.
В главе 2 описано применение полифункциональных N-арилкарбаматов в синтезе азагетероциклов.
Реакции карбаматов по ароматическому ядру
Ароматические монозамещенные карбаматы обладают черезвычайно многообразной и уникальной реакционной способностью.
Для них возможны реакции по карбаматной группе, по ароматическому ядру, а также смешанные реакции. К реакциям, протекающим по карбаматной группе, следует отнести реакции, обусловленные кислотностью N-арилкарбаматов (алкилирование, ацилирование), реакции замещения алкоксильной группы, например, пере-этерификация, а также реакции элиминирования.
Реакции N-арилкарбаматов, обусловленные наличием ароматического ядра, изучены в меньшей степени, чем реакции по карбаматной группе.
И, наконец, для N-арилкарбаматов характерны смешанные реакции, представленные реакциями циклизации. Последние характерны для N-арилкарбаматов, имеющих как в алкоксильной группе, так и в бензольном ядре реакционноспособные заместители. Такие реакции могут протекать посредством реакций замыкания цикла или реакций циклоприсоединения.
Реакции карбаматов по ароматическому ядру
Из реакций N-арилкарбаматов по ароматическому ядру к началу наших исследований в литературе были описаны только реакции сульфирования, конденсации с формальдегидом и литиирования. В то же время методы синтеза производных N-арилкарбаматов, представляющих интерес в качестве полупродуктов при получении гетерилкарбаматов, практически не были разработаны. К таким производным относятся, в частности, N-алкоксикарбонилпроизводные пара- и о теобензохинондиимина, а также N-арилкарбаматы, содержащие интересные с точки зрения гетероциклиза-ции функциональные группы.
Кроме того, представлялось важным изучение реакций N-арилкарбаматов и их производных, с помощью которых можно было бы осуществить модификацию синтезированных соединений посредством введения фармакофорных группировок.
Сказанное определило основные направления наших исследований реакций по ароматическому ядру. Во-первых, необходимо было изучить синтетические подходы к получению N-алкоксикарбони л производных пара- и о/таобензохинондииминов, выявить закономерности этих реакций и основные направления их превращений. Кроме того для получения асимметричных N-алкоксикарбонилпроизводных я-бензохинондиимина необходимо было разработать доступный метод синтеза алкил-1Ч-(и-аминофенил)карбаматов. Это, в свою очередь, определило необходимость изучения закономерностей реакций нитрозирования и нитрования N-арилкарбаматов, а также разработку метода восстановления нитроз о- и нитрогрупп до аминогруппы.
Во-вторых, учитывая электрофильность N алкоксикарбонилпроизводных бензохинондииминов, наличие сопряженной системы —N=C-C=C и общую с хинонами и хиноидными соединениями тенденцию к ароматизации, важным было всесторонне изучить их реакции с различными нуклеофилами, и особенно С-нуклеофилами, приводящим к ценным аддуктам последующих гетероциклизаций.
В-третьих, представлялось целесообразным изучение реакции хлор-метилирования N-арилкарбаматов не только с точки зрения возможности гетероциклизаций с участием карбаматной и орто-хпормстяльной групп, но и в плане синтетической ценности этой группировки, возможности ее трансформации в другие функции, в частности, в алкиламинную, присутствующую во многих лекарственных препаратах [85]. Сульфирование алкил- -фенилкарбаматов
Исследовано действие олеума на этил-М-фенилкарбамат [86], При этом установлено, что 15 %-ный олеум при 60 С вызывает сульфирование этого карбамата в пара-положепие, причем карбаматная группа остается неизменной. «ара-Сульфирование подтверждено посредством гидролиза N-карбэтоксисульфаниловой кислоты и превращением последней в п-хлорбензолсульфонамид.
При нагревании смеси этил-ТчГ-фенилкарбамата и 15 %-ного олеума до 80-90 С выделяется диоксид углерода и образуется сульфаниловая кислота. Очевидно, что в данном случае имеет место распад эфира N-карбэтоксисульфаниловоЙ кислоты. Возможно, что превращение карбама-та происходит в некоторой степени посредством N-сульфирования и, как результат, получение некоторого количества N-сульфосульфаниловой кислоты, легко гидролизующейся до сульфаниловой и серной кислот при добавлении воды.
Замыкание цикла при взаимодействии карбаматной группы и реакционнослособного о/дао-заместителя
Изопропил-, етор-бутил-, mpem-бутил-, изобутил- и циклогексил-3,4-дихлорфенилкарбаматы в отличие от соответствующих метил- и этил-производных при обработке оксалилхлоридом превращаются в 3(3,4-дихлорфенил)оксазолидинотрион (88) с отщеплением соответствующего алкена [169]:
Реакция этил-Ы-фенилкарбамата с избытком тионилхлорида при комнатной температуре является в некоторой степени уникальной, как и многие другие реакции данных соединений.
Реакция происходит с выделением диоксида серы, хлороводорода и этилхлорида. При этом основным продуктом реакции является 1,3-дифенилуретдион (89), прежде известный как
Следует отметить, что из всех N-арилкарбаматов только N-фенилкарбаматы реагируют подобным образом [91].
Согласно литературным данным [198] глицидилфенилуретан (90) способен циклизоваться за счет взаимодействия внутренних эпоксидной и карбаматной групп:
Для выяснения условий протекания внутримолекулярной циклизации и строения циклизованного глицидилфенилуретана [200] использовался ДТА, химический метод анализа, ЯМР и ИК спектроскопия. Результаты проведенных исследований объяснили образование 2-оксазолидона 92 с первичной ОН группой.
Имеется ряд работ, в которых рассматривалась рециклизация N-фенилглицидилуретанов, в том числе с использованием метода ЯМР Н спектроскопии [199, 201-204], однако единого мнения о механизме и структуре продуктов реакции до сих пор нет.
Синтезирован и изучен методом спектроскопии ЯМР 1Н ряд глици дил-М-фенилкарбаматов с заместителями в бензольном кольце общей формулы [205]:
Для выбора условий внутримолекулярной циклизации каждого из соединений был проведен их ДТА [206]. Показано, что чем более электро-ноакцепторный заместитель находится в фенильном кольце, тем выше температура плавления вещества, а температура максимума экзоэффекта реакции внутримолекулярной циклизации ниже. Продуктом реакции во всех случаях является Я-фенил-4-гидроксиметил-2-оксазолидон 93:
Замыкание цикла при взаимодействии карбаматнои группы и реакционноспособного ор/ио-заместителя
Благодаря наличию в ароматическом ядре, либо в карбаматнои группировке определенных заместителей, N-арилкарбаматы могут вступать в реакции, которые не рассматривались в предыдущих разделах. Рассмотрим некоторые из них.
Описан [174] метод N-алкилирования 2-бензимидазолонов 95а,б, которые были получены, в свою очередь, при внутримолекулярной циклизации и декарбоксилировании о-ди(метоксикарбоксамидо)бензолов 94а,б. Оба этапа, как получение соединений 95а,б, так и их N-алкилирование с получением соединений 96 были осуществлены путем Т-Ж межфазного катализа в одну стадию, с использованием толуола в качестве растворителя, смеси порошкообразного гидроксида калия и карбоната калия в качестве основания и алкилирующего агента в присутствии соли четвертичного аммониевого основания, например, ТЭБАХ, выступающего в качестве катализатора межфазного переноса [207]:
Исследованы синтез и циклизации некоторых этиловых эфиров замещенных азобензол-2-карбаминовых кислот [210,211]. Последние соединения получены восстановлением этил-(л -нитрофенил)карбамата (105) железом в концентрированной соляной кислоте до соответствующего этил-(-м-аминофенил)карбамата (106), который затем вводили в реакцию азосо-четания с солью диазония 4-R-C6H4N2Cl (107, R=H, Me, ОМе, СІ) в ледяной уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия. Кипячением этиловых эфиров замещенных азобензол-2-карбаминовых кислот 108 в разбавленной соляной кислоте или термолизом при 265-285 С получены 2-(4-Я-фенил)-6-амино-2,3-ДИгидро-1,2,4-бензотриазин-З-оны (109).
Диметоксикарбонил-о-бензохинондиимин в реакции Дильса-Альдера с обращенным электронным механизмом
Реакции [2+4]-циклоприсоединения с участием алифатических кар-баматов и их производных хорошо известны. Эти реакции имеют большое значение в синтезе производных пиридина. В то же время сведения о реакциях циклоприсоединения с участием N-замещенных ароматических кар-баматов и их производных, завершающиеся образованием азагетероцик-лов, весьма скудны. Вовлечение указанных соединений как в реакции [2+4]- так и [3+2]-циклоприсоединения позволит выйти к ранее недоступным рядам перспективных соединений, которые могут иметь самостоятельное значение или служить полупродуктами в синтезе новых производных.
В ряду функциональных производных N-арилкарбаматов эти реак ции практически не изучены. Из синтезированных нами функциональных производных N-арилкарбаматов в этом отношении несомненный интерес представляют С-нитрозо-алкил-Ы-арилкарбаматы и N,N диалкоксикарбонилпроизводные пара- и орто-бензохинондиимина. Ранее нами показано, что N,N -flHMeTOKCHKap6oHM-«-бензохинондиимин в реакциях с диенами ведет себя как С=С-диенофил.
В то же время opmo-бензохинондиимиды могут реагировать в качестве С С-диенофилов [127], гомо- и гетеродиенов [129,251]. Большой интерес в синтезе азагетероциклов представляет способность 1,4-диазабутадиен-1,3-ового фрагмента в о-бензохинондиимидах выступать в роли 471 электронного компонента в реакциях [4+2]-, [4+6]-циклоприсоединения [129,130]. Так, Ы,Н-диароил- и N,N-диарилсульфонилпроизводные о-бензохинондиимина реагируют с нормальными, напряженными и электроноизбыточными соединениями с получением гетеродиеновых аддуктов [127,145].
Реакции N,M -диметоксикарбонил-обензохинондиимина А в хлороформе in situ с циклопентадиеном-1,3, циклогексеном, стиролом при 20 С протекает как реакция Дильса-Альдера с обращенным электронным механизмом и приводят к получению соответствующих тетрагидрохиноксали-новых производных 176-178 [252].
Методы синтеза карбаматных производных 1,2-оксазина разработаны в недостаточной степени. В то же время такие соединения могут иметь самостоятельное значение или служить в качестве ценных полупродуктов для синтеза новых гетероциклических систем, таких как производные пиррола, пиридина, пирана [253-255].
Изучены реакции С-нитрозо-алкил-їчГ-арилкарбаматов 10,17,18 с 2,3-диметилбутадиеном-1,3, этил-2,4-гексадиеноатом и бициклогексенилом, причем наиболее подходящим растворителем во всех случаях является ди-хлорметан, в котором диены реагируют гладко при 25 С, а при 0 С скорость реакции понижается [256].
Эти реакции, как и ожидалось, приводят к образованию соответствующих карбаматных производных 1,2-оксазина 179а-к с достаточно высокими выходами. Структура оксазинов 179а-к подтверждена ИК и ЯМР Н спектрами. Спектры ЯМР ]Н соединений 179а,б приведены соответственно на рис. 9,10 приложения 1. Карбаматные производные 1,2-оксазина 179а-к представляют собой бесцветные кристаллические вещества, хорошо растворимые в полярных растворителях. В случае этилсорбата в принципе возможно образование структурных изомеров А, Б:
Регионаправленность присоединения этого диена к гетеродиено филу 10 установлена посредством превращения аддукта 1796 под действием метанольного раствора гидроксида калия при 0 С. Это превращение для структурных изомеров А, Б будет приводить к различным продуктам. Известно [255], что в этих условиях происходит расщепление 1,2-оксазинового кольца и образующееся промежуточное соединение подвергается рецикл из ации. Поскольку направление первоначальной реакции определяется отщеплением основанием наиболее подвижного протона, находящегося в а-положении к сложноэфирной группе, то последующая циклизация соединений В и Г будет приводить к образованию соответственно карбаматного производного 2-пиридона 180а и 2-пирона 1806. ,
Изучение сердечно-сосудистого действия арил- и гетерилкарбаматов
Соотношение сигналов в спектрах соединений (197б-г) согласуется с литературными данными близких по строению соединений [276] и по-тверждает указанную регионаправленность циклоприсоединения образующихся in situ нитрилиминов.
Спектр .ЯМР Нпиразолина 1976 приведен на рис.31 приложения 1.
Нерастворимые в диэтиловом эфире высокоплавкие кристаллические продукты очищали переосаждением диэтиловым эфиром из ДМФА. В случае реакции с фенилгидразоном бензальдегида (196а) наряду с непрореа-гировавшим карбаматом 183 из реакционной смеси был выделен только высокоплавкий продукт с достаточно высоким выходом (62%). На основании данных ИКспектроскопии и элементного анализа этому продукту приписана структура -бензилиден-К -дифенилбензогидразина (198), который образуется, вероятно, по реакции димеризации промежуточного ди-фенилнитрилимина [277]. Дополнительным свидетельством этого является наличие в масс спектрах неочищенных продуктов реакции 197б,г, наряду с пиками молекулярных ионов, соответствующих 1,3,5-тризамещенным пи-разолизолинам пиков молекулярных ионов, обусловленных присутствием продуктов димеризации (рис. 32,33 приложения 1). Выходы высоко плавких продуктов в других реакциях были существенно ниже. Понижение выходов пиразолинов 1976-г, а также образование продуктов димеризации нитрилиминов, вероятно, можно объяснить неустойчивостью нитрилиминов по сравнению с N-оксидами аренкарбонитри-лов в условиях проведения реакции и недостаточно высокой активностью аллил-К-фенилкарбамата как диполярофила.
Несмотря на указанные недостатки, данный метод является удобным од-нореакторным методом синтеза 1,3,5-тризамещенных пиразолинов.
В 1985-1990 годах японскими авторами предложена методика окисления вторичных аминов в нитроны, используя в качестве окислителей надкислоты переходных металлов VI группы (W, Mo, Se и др.), которые получаются in situ при смешении соответствующих солей металлов с пе-роксидом водорода [278].
Доступность исходных аминов, легкость проведения эксперимента, мягкие условия реакции, высокий выход и большие синтетические воз 157 можности образующихся при этом нитронов обеспечили быстрое распространение этого метода в химии гетероциклических соединений [279, 280].
Нами изучено взаимодействие аллил-ІЧ-фенилкарбамата (183) с N-оксидами 1чГ-бензилиден-3-(2,4-диметилпентил)амина и N-бензилиден-З-аллил-3-(л-метоксифенил)амина (199а,б) [281], которые были получены, в свою очередь, окислением соответствующих гомоаллиламинов перокси-дом водорода в водно-ацетоновой среде в присутствии вольфрамата натрия (0,05 мол. %) при комнатной температуре.
Установлено, что реакция циклоприсоединения протекает практически региоспецифично с образованием соответствующих 3,5-дизамещенных карбаматных производных 2-изоксазолидина 200а,б с достаточно высокими выходами. Наблюдаемая регионаправленность в реакции нитронов 199а,б с аллил-М-фенилкарбаматом (183) согласуется с направлением поляризации 1,3-диполя и диполярофила.
Циклоприсоединение аллил-ЬҐ-фенилкарбамата (183) к N оксиду 4,5-дигидро-5-метил-ЗН-спиро[бенз-2-азеп и н-3,1 -циклогексана] (201) протекает региоселективно и стереоспецифично с образованием двух стереоизомеров 2-(М-фениламинокарбоксиметил)-7-метил-4,6,7,11 а тетрагидро-5Н-спиро[изоксазолидино[3,2-а]бенз-2-азепин-5,Г-циклогексна] (202а,б) [282,283]. Соединения 202а.б образуются из экзо-переходного состояния в результате подхода молекулы аллил-ТЫ-фенилкарбамата (183) в транс- или z/wc-положени е к метильной группе при атоме С5 нитрона 201.
Региоселективность присоединения контролируется низшей вакантной орбиталью (НСМО) нитрона, которая имеет больший коэффициент на атоме углерода [284,285].
Стереоспецифичность определяется, по-видимому, значительным объемом фенильного радикала аллил-г -фенилкарбамата (183), дестабилизирующим эндо-переходное состояние при циклоприсоединении.
