Содержание к диссертации
Введение 7
Глава I. Синтез и свойства пятичленных гетероциклов, включающих фрагменты пространственно-затрудненных фенолов (обзор литературы) 12
1.1. Синтезы, основанные на введении фрагментов экранированного фенола в состав пятичленных гетероциклов 13
1.1.1. Методы с использование 2,6-диалкилфенолов и их эфиров 13
1.1.2. Алкилирование и ацилирование пятичленных гетероциклов 15
1.1.3. Алкилирование 4-меркапто-2,6-ди-трет-бутилфенола галогенпроизводными пятичленных гетероциклов 24
1.1.4. Конденсация альдегидов и кетонов ряда пространственно-затрудненного фенола с производными пятичленных гетероциклов 24
1.2. Синтез пятичленных гетероциклов реакциями циклоконденсации функциональных производных 2,6- диалкилфенолов 29
1.2.1. Реакции с участием карбонильных производных экранированных фенолов 29
1.2.2. Реакции с участием карбоновых кислот и их функциональных производных 36
1.2.3. Реакции циклизации с участием других функциональных производных пространственно-затрудненных фенолов 45
1.3. Химические превращения пятичленных гетероциклов, включающих фрагменты пространственно-затрудненных фенолов
1.3.1. Реакции с участием экранированного фенольного заместителя 49
1.3.2. Химические превращения функциональных группировок в гетероциклическом кольце и в боковой цепи заместителя 49
1.3.3. Химические превращения гетероциклических фрагментов 54
1.4. Биологическая активность и области практического применения 56
Глава И. Синтез и химические превращения функциональных производных карбоновых кислот, тиоцианатов и N-ацилгидразонов - синтонов при получении азотсодержащих гетероциклов. 63
2.1. Синтез исходных нитрилов, иминоэфиров и гидрохлоридов иминоэфиров карбоновых кислот 63
2.2. Синтез тиоцианатов и гидрохлоридов иминоэфиров S-замещенных тиоугольных кислот 74
2.3. Синтез амидоксимов и О-ациламидоксимов карбоновых кислот 78
2.4. Синтез амидинов, амидразонов и N-замещенных иминоэфиров 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензойной и (бензтиазолил-2-
тио)уксусной кислоты 82
2.5. Синтез и химические превращения гидразидов карбоновых кислот 86
2.5.1. Синтез гидразидов карбоновых кислот (N-ацилгидразинов) и
Ы^-диацилгидразинов 86
2.5.2. Синтез N-ацилгидразонов карбонильных соединений 90
2.5.3. Синтез 1-ацилсемикарбазидов, 1-ацилтиосемикарбазидов и
эфиров N-ацилдитиокарбазиновых кислот 95
2.6. Синтез S-алкиловых эфиров тиокарбоновых кислот 98
Глава III. Синтез и химические превращения азометинов и тиосемикарбазонов с фрагментами пространственно-затрудненного фенола 100
3.1. Синтез азометинов и тиосемикарбазонов - производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида и 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилацетофенона 100
3.2. Синтез вторичных аминов и М,М'-дизамещенных этилендиаминов, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола 108
Глава IV. Синтез и химические превращения пятичленных азотсодержащих гетероциклических соединений с одним, двумя или тремя гетероатомами 115
4.1. Синтез производных индола на основе 5-замещенных пентанонов-2 115
4.2. Синтез производных А2-пиразолина и пиразола на основе гидразидов карбоновых кислот 117
4.3. Синтез производных Д-имидазолина и имидазолидина 123
4.3.1. Синтез 1,2-дизамещенных Д-имидазолинов, содержащих гетерилметильные фрагменты 123
4.3.2. Синтез моно- и дизамещенных Д2-имидазолинов, содержащих бензтиазолил-2-тиометильные заместители 125
4.3.3. Синтез производных Д -имидазолин-5-она, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола 129
4.3.4. Синтез производных имидазолидина, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола 132
4.4. Синтез 2,3-дизамещенных оксазолидин-4,5-дионов, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенильные группировки 136
4.5. Синтез 2-замещенных бензимидазолов и бензоксазолов, содержащих 5-оксоал кильные группировки 138
4.6. Синтез производных тиазола, Д2-тиазолина и тиазолидина, содержащих гетерильные заместители и фрагменты экранированного фенола 142
4.6.1. Синтез тиазолов и Д -тиазолинов, содержащих бензотиазолил- 2-тиометильные группировки и фрагменты экранированного фенола 142
4.6.2. Синтез производных тиазолидин-4-она, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола и гетероциклические заместители 146
4.7. Синтез производных 1Н-1,2,4-триазола, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола и гетероциклические заместители 151
4.7.1. Синтез 3,5-дизамещенных и 1,3,5-тризамещенных 1Н-1,2,4- триазолов 152
4.7.2. Синтез функционально-замещенных производных 1,2,4- триазолов 155
4.8. Синтез производных 1,2,4-оксадиазола, содержащих бензотиазолильные группировки и фрагменты пространственно-затрудненного фенола 162
4.9. Синтез производных 1,3,4-оксадиазола, содержащих бензотиазольные группировки и фрагменты пространственно- затрудненного фенола. 173
Глава V. Синтез и химические превращения шестичленных азотсодержащих гетероциклических соединений с одним, двумя и тремя гетероатомами 181
5.1. Синтез 1-замещенных 6-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)- 2-оксопиперидин-5-карбоновых кислот 181
5.2. Синтез 3,6-дизамещенных 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бу-тилфенил)-2,3-Дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов 182
5.3. Синтез 2-замещенных и 2,3-дизамещенных хиназолин-4-онов, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола 186
5.4. Синтез и превращения аминопроизводных сим-триазина 190
5.4.1. Синтез N-алкиламино-сим-триазинов, содержащих высшие алкильные радикалы, на основе хлор-сим-триазинов 192
5.4.2. Синтез амино- и тиопроизводных 1,2-бис(сим-триазинил-2-амино)этана, содержащих высшие алкильные радикалы 204
5.4.3. Синтез N-замещенных аминопроизводных сим-триазина, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензильные фрагменты 207
5.4.4. Синтез 2-амино-4-алкиламино-6-замещенных сим-триазинов реакциями циклоконденсации с участием функциональных производных карбоновых кислот 209
5.4.5. Синтез N-замещенных 2,4-диамино-сим-триазинов, содер жащих бензотиазолил-2-тиольные фрагменты 217
5.4.6. Синтез карбамидных производных сим-триазина, содержащих высшие алкильные радикалы 223
Глава VI. Исследование биологической активности синтезированных соединений 229
6.1. Антимикробная и противогрибковая активность 231
6.2. Хол еретическая активность 238
6.3. Антиоксидантная активность 239
6.4. Противосудорожная активность 241
6.5. Бронхолитическая активность 244
6.6. Противовоспалительная активность 245
6.7. Противоопухолевая и антилейкимическая активность 247
6.8. Радиозащитная активность 248
6.9. Антимутагенная активность 250
Глава VII. Исследование возможности применения 252 синтезированных соединений в качестве присадок к углеводородным топливам и смазочным маслам
7.1. Стабилизация автомобильных бензинов производными пространственно-затрудненного фенола и сим-триазина
7.2. Стабилизация дизельного топлива азотсодержащими производными пространственно-затрудненного фенола и аминопроизводными сим-триазина
7.3. Исследование ингибирующего действия производных симтриазина при окислении гидрогенизационных реактивных топлив
7.4. Влияние композиционных присадок, содержащих аминопроизводные сим-триазина, на термоокислительную стабильность минеральных смазочных масел
7.5. Влияние производных азотсодержащих гетероциклических соединений на термоокислительную стабильность синтетических масел
7.6. Исследование действия производных А2-имидазолина и симтриазина в качестве полифункциональных присадок к смазочным маслам
7.7. Ингибирующее действие производных 2-меркаптобензотиазола и 2,6-ди-трет-бутилфенола при высокотемпературном окислении минерального масла
7.8. Исследование действия аминопроизводных сим-триазина, одержащих высшие алкильные радикалы, в качестве маслорастворимых ингибиторов коррозии
7.9. Аминопроизводные сим-триазина, содержащие высшие алкильные радикалы, как защитные присадки к маслам для систем перекачивания сероводородсодержащих газов
Исследование синтезированных соединений в качестве антимикробных присадок к углеводородным топливам и смазочным маслам
7.11. Ингибирование термической полимеризации винил-ароматических мономеров производными 1,3,4-оксадиазола
7.12. Исследование возможности использования в качестве комплексообразователя производных амино-сим-триазинов в гелеобразных жидкостях для гидроразрыва пласта (ГРП) на углеводородной основе.
7.13. Результаты промышленного внедрения технологий ГРП с применением разработанных рецептур углеводородных гелей с включением в качестве коплексообразователя производных амино-сим-триазина
Глава VIII. Экспериментальная часть.
Основные выводы
Список литературы
Приложение
Введение к работе
Актуальность темы. Исследования в области химии пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов являются одними из наиболее интенсивно развивающихся направлений современной химии гетероциклических соединений, что связано со своеобразием их свойств и большой практической ценностью.
Среди разнообразных гетероциклов такого типа особый интерес представляют гетероциклы с несколькими гетероатомами, в частности, производные имидазола, тиазола, бензазолов, 1,2,4-триазола, 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазола, 1,3-оксазина, хиназолина и сим-триазина. На протяжении последних десятилетий производные этих гетероциклов продолжают оставаться объектом пристального внимания как химиков синтетиков, так и исследователей, занятых поиском новых биологически активных веществ широкого спектра действия, синтезом оптических материалов, фотосенсибилизаторов, красителей, антиоксидантов, присадок различного назначения к углеводородным топливам и смазочным маслам, ингибиторов коррозии и т.д.
В то же время из анализа литературного материала можно сделать вывод, что практическая ценность таких гетероциклов, в первую очередь определяется природой заместителя в гетероциклическом кольце. В связи с этим значительный интерес представляет введение в кольцо указанных выше гетероциклов в качестве заместителей фрагментов известных антиоксидантов (например, фрагментов простраственно-затрудненного фенола или 2-меркаптобензотиазола), высших алкильных радикалов, функционально-замещенных алкильных или арильных радикалов, а также фрагментов другой гетероциклической системы (например, 5-нитрофурана, индола или пиридина). Такое сочетание позволяет надеяться на возможность синтеза потенциальных биологически активных веществ, а также перспективных соединений с различными областями практического применения.
Однако, несмотря на неоспоримые успехи и все возрастающий объем работ по получению азотсодержащих гетероциклов с несколькими гетероатомами, синтез этих соединений, включающих перечисленные выше фрагменты, часто встречает определенные затруднения. В основном это обусловлено трудной доступностью некоторых исходных веществ, низким выходом и сложностью выделения и очистки целевых продуктов.
Таким образом, исследование новых универсальных путей синтеза пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов с несколькими гетероатомами, изучение их реакционной способности и возможностей практического применения являются весьма перспективными и актуальными. Поиск новых реакций (а это и есть основа онтогенеза химии) и реакционных синтонов, позволяющих получать высокоэффективные и малотоксичные биологически, активные вещества, расширить ассортимент продуктов и полупродуктов тонкого органического синтеза, химических реактивов и других веществ с ценными свойствами, предопределили необходимость и целесообразность систематического исследования в выбранном нами направлении. Актуальность исследования определяется также задачами химической науки по созданию новых высокоэффективных антиоксидантов и стабилизаторов и разработки способов их синтеза на основе максимально доступных исходных соединений.
Цель работы. Основная цель настоящего исследования заключалась в разработке синтетических подходов к получению широкого круга пяти- и шестичленных азотсодержащих гетероциклов (пиразолов, А -имидазолинов, имидазолидинов, бензимидазолов, оксазолидинов, тиазолов, тиазолидинов, 1,2,4-триазолов, 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолов, 1,3-оксазинов, хиназинов, хиназолин-4-онов, сим-триазинов) на основе реакционноспособных синтонов с С=Ы-группами -азометинов, гидразонов, тиосемикарбазонов, амидинов, иминоэфиров, амидразонов и др. Кроме того целью работы являлось изучение некоторых химических превращений синтезированных гетероциклических соединений, а также выявление среди них веществ с полезными для практического использования свойствами. В соответствии с этим в работе решались следующие конкретные задачи:
1. Разработка общих препаративных методов получения функциональных производных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензойной и (бензотиазолил-2-тио)уксусной кислоты - амидинов, амидразонов, N-замещенных иминоэфиров, а также азометинов, N-ацилгидразонов и тиосемикарбазонов с фрагментами пространственно-затрудненного фенола; изучение их физико-химических свойств и реакционной способности.
2. Систематическое изучение реакций конденсации С=К-содержащих синтонов (иминоэфиров и их солей, амидинов, N-ацил- и N-цианоимиэфиров, азометинов тиосемикарбазонов, N-ацилгидразонов) с бифункциональными нуклеофильными реагентами (1,2-диаминами, о-аминофенолами, эфиром антраниловой кислоты, гидразином, гидроксиламином, N-ацилгидразинами и др.), а также с N-оксидами нитрилов и хлорангидридами кислот, приводящих к азотистым пяти- и шестичленним гетероциклам с двумя и тремя гетероатомами.
3. Разработка методов синтеза аминопроизводных сим-триазина и производных 1,2-бис(сим-триазинил-2-амино)этана, включающих высшие алкильные радикалы, на основе реакций нуклеофильного замещения атомов хлора в доступных хлор-сим-триазинах.
4. Изучение некоторых химических превращений полученных соединений гетероциклического ряда и синтез на их основе серии производных, перспективных для практического использования.
5. Комплексное исследование биологической активности синтезированных соединений для установления корреляций типа "структура-активность".
6. Определение областей возможного практического применения синтезированных соединений.
Научная новизна. Впервые на примере нитрила (бензотиазолил-2-тио)уксусной кислоты систематически изучена реакция Пиннера в ряду S-замещенных тиоацетонитрилов и синтезированы соответствующие иминоэфиры и их гидрохлориды.
Впервые установлено, что азометины ряда пространственно-затрудненного фенола под действием дииодида самария подвергаются димеризации в вицинальные диамины, содержащие 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенильные группировки.
Впервые с помощью спектроскопии ПМР показано, что Ы-(гетерил-карбонил)- Цгетерилацетил)гидразоны альдегидов и метилкетонов в растворах существуют в виде равновесной смеси двух конформационных форм более стабильного геометрического У-изомера - EZ - и ЕЕ -изомеров за счет заторможенного вращения вокруг связи -N-C(O).
Впервые производные пространственно-затрудненного фенола с C=N-группировками (иминоэфиры, амидины, амидразоны, амидоксимы, азометины, N-ацилгидразоны, тиосемикарбазоны) использованы в качестве универсальных синтонов при получении различных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола - производными имидазола, тиазолин-4-онов, оксазолидин-4,5-дионов, 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолов, 1,2,4-триазолов, 2-оксопиперидин-5-карбоновых кислот, 1,3-оксазин-4-онов, хиназолин-4-онов, 2,4-диамино-сим-триазинов.
В работе подробно изучены условия реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения N-оксидов ароматических нитрилов с иминоэфирами кислот ряда пространственно-затрудненного фенола и (бензотиазолил-2-тио)уксусной кислоты, а также с Ы-К-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденаминами, приводящих к 1,2,4-оксадиазолам и 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолам.
Установлено, что при внутримолекулярной циклизации 1-ацилтиосемикарбазидов характер образующихся веществ зависит от условий проведения процесса - в щелочной среде продуктами реакций являются 1,2,4-триазолин-5-тионы, а при обработке иодом в щелочной среде - 2-амино-1,3,4-оксадиазолы.
Впервые всесторонне изучена реакция гидразидов гетерилкарбоновых и гетерилуксусных кислот с ацетилацетоном и показано, что в зависимости от характера гетероцикла и условий процесса образуются либо 1-ацил-5-гидрокси-А2-пиразолины, либо их смесь с 1-ацилпиразолами, либо только 1-ацилпиразолы.
Впервые иминоэфиры S-замещенных тиоугольных кислот использованы в качестве удобных синтонов при получении 2-арилтио-4-арилиден-А2-имидазолин-5-онов, 2-(4-оксопентилтио)бензазолов, 5-арилтиол-1,2,4-оксадиазолов, 3-арилтио-1,3,4-оксадиазолов и 2-арилтиохиназолин-4-онов.
Найдена новая реакция образования 1,3,5-тризамещенных 1Н-1,2,4-триазолов, 1,2,4-оксадиазолов, 5-амино-1,2,4-триазолов, 3-амино-1,2,4-оксадиазолов и 1,2,4-триазолин-5-онов на основе N-ацил- и N-цианоиминоэфиров.
Практическая ценность. Разработаны новые препаративные методы получения различных 5-ти и 6-тичленных азотсодержащих гетероциклов на основе реакционноспособных соединений с С=Ы-группировками, которые обеспечивают высокий выход и чистоту целевых продуктов. К очевидным достоинствам этих методов следует отнести универсальность, заключающуюся в возможности использования большого числа С=Н-содержащих синтонов для получения
гетероциклов; простую схему синтеза (2-3 стадии) из доступных исходных веществ; возможность широкой модификации заместителей с целью изменения в желаемом направлении свойств синтезируемых гетероциклов, а также исключительно высокую региоспецифичность. Таким образом, разработка данных методов открывает новые возможности для направленного синтеза гетероциклических соединений с заранее заданной структурой, труднодоступных другими методами.
Среди синтезированных в данной работе соединений в результате направленного биоскрининга выявлены вещества, проявляющие высокую антимикробную, противогрибковую, холеретическую, антиоксидантную, противосудорожную, бронхолитическую, противовоспалительную, противоопухолевую, антилейкемическую, радиозащитную и антимутагенную активность при умеренной или низкой токсичности.
В результате проведенных испытаний среди синтезированных гетероциклов выявлены соединения, являющиеся эффективными антиокислительными присадками для реактивных топлив и синтетических смазочных масел, компонентами в составе композиционных присадок для стабилизации компаундированного дизельного топлива и минеральных смазочных масел, полифункциональными присадками к смазочными маслам, маслорастворимыми ингибиторами коррозии, ингибиторами термической полимеризации винилароматических мономеров, антимикробными присадками к реактивным топливам и смазочным маслам, а также высокоэффективными защитными присадками к турбинным маслам для систем перекачивания сероводородсодержащих природных газов.
Ряд синтезированных гетероциклов использован в качестве компонента углеводородной гелеобразной композиции для гидравлического разрыва нефтеносных пластов. Авторская разработка этой композиции и ее практическое применение отмечено премией Правительства РФ.
