Введение к работе
Актуальность темы. Вирусные заболевания, в особенности, грипп, представляют серьезную угрозу для человечества из-за возможностей пандемий и летальных исходов. Особую опасность для здоровья людей представляют распространенные в последнее время штаммы вируса гриппа H1N1 (свиной грипп) и H1N5 (птичий грипп). В настоящее время среди препаратов против гриппа безусловными лидерами являются используемые на практике озельтамивир (известный под торговым названием Тамифлю), а также производные циклопентанкарбоновой кислоты Перамивир и пирролидина A-315675, являющиеся ингибиторами нейраминидазы.
Из-за высокой частоты мутации вируса гриппа необходимо создание новых эффективных препаратов для лечения этой болезни. Поэтому разработка практичных синтезов известных антивирусных соединений на основе доступных ахиральных и оптически активных исходных, а также поиск новых перспективных изостерных аналогов является актуальной задачей.
Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по теме: «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (номер государственной регистрации 0120.0801447), программой Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе», а также при финансовой поддержке РФФИ-Поволжье (проект №11-03-97013 р_а) и ФЦП Министерства образования и науки «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009–2013 годы» (госконтракт №14.740.11.0367), грант правительства РБ «Синтез и дизайн карбоциклических ингибиторов нейраминидазы – потенциальных антивирусных средств».
Цель работы. Синтез новых соединений, сочетающих в структуре фармакофорные элементы известных ингибиторов нейраминидазы, на основе R-карвона, L-винной кислоты и хлорциклопентенонов.
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
синтез предшественников Тамифлю на основе R-карвона;
разработка синтезов нового ациклического аналога Тамифлю и функционализированных пирролидонов из L-винной кислоты;
получение азотсодержащих кросс-сопряженных циклопентенонов на основе трихлорциклопентенов.
Научная новизна и практическая значимость.
На основе R-карвона разработан оригинальный и практичный путь получения хирального циклогексенового блока - метил (4R,6R)-6-гидрокси-4-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-1-ен-карбоксилата.
Внутримолекулярной циклизацией ключевого (4S,5S)-4-метокси-карбонил-5-бромметил-2,2-диметил-1,3-диоксолана действием ГМДС-Na в ТГФ синтезировано новое хиральное производное дигидроксициклопропана – метил-(1S,5R)-3,3-диметил-2,4-диоксабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоксилат.
Разработан практичный стереоселективный one pot синтез ключевого – метил (4S,5S)-3-(2,2-диэтил-5-(гидроксиметил)-1,3-диоксолан-4-ил)-2E-метилакрилата окислением (4S,5S)-2,2-диэтил-4,5-бис-гидроксиметил-1,3-диоксолана пиридинийхлорхроматом и последующим взаимодействием образующегося ацеталя с 1-метоксикарбонилметилидентрифенилфосфораном.
Изучены реакции восстановительного раскрытия кетальной функции метил (4S,5S)-3-(2,2-диэтил-5-гидроксиметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2E-метил-акрилата и его гидроксизащищенных производных системой Et3SiH–TiCl4; обнаружена исключительная региоселективность в случае 5-метан-сульфонилпроизводного.
На стадии введения в структуру (2S,3S)-5-метоксикарбонил-2-гидрокси-3-(пент-3-илокси)гекс-4E-енилметансульфоната аминной функции реакцией замещения Ms-группы азид-анионом обнаружено протекание тандемной реакции образования производного пирролидина - метил 2-[(3S,4S)-4-гидрокси-3-(пент-3-илокси)пирролидин-2E-илиден]пропаноата.
Синтезирован секо-аналог Тамифлю – этил (4S)-5-амино-6-ацетамидо-2-метил-4-(пент-3-илокси)гекс-2Е-еноат.
Структурно-ориентированным дизайном базисных 2,3-дихлор- и 2,3,5-трихлор-4,4-этилендиоксициклопент-2-ен-1-онов получены представляющие фармакологический интерес новые азотсодержащие кросс-сопряженные циклопентеноны.
Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы химии. Теория и практика» (Уфа, 2010), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов, посвященной 300-летию со дня рождения М.В. Ломоносова «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011), VIII Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2011), Международной конференции «Возобновляемые лесные и растительные ресурсы: химия, технология, фармакология, медицина» (Санкт-Петербург, 2011), I Республиканской конференции молодых ученых «Химия в интересах человека» (Уфа, 2011), Международном конгрессе по органической химии, посвященном 150-летию теории Бутлерова (Казань, 2011), Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2011), VI Всероссийской конференции по химии "Менделеев-2012" (Санкт-Петербург, 2012), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (Екатеринбург, 2012), Международном симпозиуме по органическому синтезу “13th Belgian Organic Synthesis Symposium BOSS XIII” (Бельгия, 2012).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых журналах и тезисы 12 докладов.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста, содержит 17 рисунков и 2 таблицы, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 118 наименований.
Соискатель выражает признательность д.х.н., проф. Мустафину Ахату Газизьяновичу за неоценимую поддержку, оказанную при выполнении работы, и д.х.н., проф. Мифтахову Мансуру Сагарьяровичу за постоянное внимание и помощь при выполнении и оформлении работы.
![Молекулярный дизайн, синтез и комплексообразующие свойства макроциклических рецепторов на основе функционализированных каликс[4]аренов](/i/i/4364/201437.png "Молекулярный дизайн, синтез и комплексообразующие свойства макроциклических рецепторов на основе функционализированных каликс[4]аренов Гафиуллина Лилия Ильдаровна")
