Содержание к диссертации
Введение
1 Методы синтеза фурфуриларилкетонов (лит.обзор) 8
1.1 Конденсация Фейста-Бенари 8
1.2 Аддукты Михаэля в синтезе фуранов 11
1.3 Циклизация алкинов в условиях реакции кабонилирования 14
1.4 Реакции гомолитического замещения в ряду фурана 15
1.5 Другие методы синтеза фурфуриларилкетонов 20
1.6 Реакционная способность и применение -карбонильных производных фурана 24
2 Обсуждение результатов 36
2.1 Синтез арил(фурфурил)кетонов гомолитическим алкилированием производных фурана 36
2.1.1 Синтез исходных О-этил(фенацил)ксантогенатов 37
2.1.2 Исследование гомолитического фенацилирования фуранов 42
2.1.3 Синтез амидов и фениловых эфиров (5-метилфуран-2-ил)-уксусной кислоты
2.2 Изучение свободнорадикальных реакций, протекающих в радикал-генерирующих системах в присутствии функционализированных ксантогенатов, но в отсутствие фуранового субстрата 66
2.3 Рециклизация 2-(фенацил)фуранов в производные пиразола 78
3 Экспериментальная часть 88
3.1 Методы синтеза и очистки исходных соединений 88
3.2 Методы анализа
3.2.1 Спектральные методы 88
3.2.2 Хроматография 89
3.3 Методы синтеза 89 Выводы 99
Список сокращений 100
Список использованных источников
- Циклизация алкинов в условиях реакции кабонилирования
- Синтез исходных О-этил(фенацил)ксантогенатов
- Изучение свободнорадикальных реакций, протекающих в радикал-генерирующих системах в присутствии функционализированных ксантогенатов, но в отсутствие фуранового субстрата
- Спектральные методы
Циклизация алкинов в условиях реакции кабонилирования
Оригинальный подход в асимметрическом варианте реакции Фриделя-Крафтса продемонстрирован в работе китайских авторов [52]. Так, если стандартный подход заключается в понижении энергии НСМО электрофила, в предложенной работе предлагается подход, основанный на повышении ВЗМО за счёт образования триенаминовой системы. Использование хирального амина для образования енаминовой системы из исходного фенацилфурана XI приводит к образованию продукта, который вступает в реакцию Михаэля с акцепторным алкеном CXXX исключительно по пятому положению фуранового цикла с отличной стереоселективностью (схема 1.38). Интересно, что высокая селективность процесса наблюдается несмотря на то, что хиральный центр отделён семью атомами от места атаки.
Образование бензофурана CXXXIII было продемонстрировано при обработке фуранинолов CXXXII 2% катализатором Гадоша в дихлорметане [53]. Исходный спирт ацетиленового ряда получали из -карбонильного производных фурана XI обработкой реактивом Иоцича (схема 1.39). Ниже такой подход продемонстрирован на примере фурилацетона. Схема 1.39
В работе французских авторов фенацилфуран XI был использован для синтеза изокумарина CXXXVIII и изохинолона CXXXVII по IMDAF методологии [54]. Реакция фенацилфурана XI с диметилацетилендикарбоксилатом в бензоле гладко давала бициклический продукт Дильса-Альдера. Обработка эфиратом трифторида бора привела к раскрытию эфирного цикла и образованию соответствующего фенола CXXXVI (схема 1.40). Дальнейший гидролиз соединения CXXXVI метилатом натрия привёл к лактонизации с образованием производного изокумарина CXXXVIII. Альтернативная циклизация в изохинолон CXXXVII была реализована в присутствие ацетата аммония.
Синглетный кислород является сильным и специфическим реагентом при реакции с фурановым циклом и реакции с его участием в тандемном или каскадном варианте находят широкое применение в синтезе природных соединений [55, 56, 57, 58, 59] Так, использование в этом превращении -фурилэтанола CXXXIX ведёт к образованию 3-кетотетрагидрофурана CXLI структурного мотива присутствующего в ряде природных веществ, таких как нордитерпеноиды мягких морских губок, скабролиды или токсичные пектенотоксины моллюсков [60] (схема 1.41).
В дальнейшем этой же группой был разработан «зелёный метод» генерирования синглетного кислорода в присутствии пищевой, водорастворимой добавки спирулины [61], представляющей собой смесь цианобактерий Arthrospira platensis и Arthrospira maxima [62]. Окисление различных спиртов ряда фурана с высокими выходами дает производные различных типов. Так, окисление фурилэтанола CXLII, полученного восстановлением фурилуксусного эфира CXLIII, привело к образованию 3-кетотетрагидрофурану CXLIV (схема 1.42).
Метод мягкого окисления фуранов синглетным кислородом, разработанный группой Василикогианакиса, позволяет проводить реакцию в воде и с более сложными субстратами [63]. Например, окисление в присутствие бенгальского розового метилового эфира 2 гексадецилфурилуксусной кислоты CXLV приводит к окислению фуранового цикла (схема 1.43). Последующая обработка диметилсульфидом и каталитическим количеством триэтиламина привела к альдольной конденсации и образованию природного циклопентенона унтенона А CXLVIII, ранее выделенного из губок рода Plakortis у берегов Тайваня. іб зз"
Продукт окисления гексадецилфурилуксусной кислоты бромом в метаноле был также выделен и использован в синтезе других производных семейства оксилипинов выделенных из губок Plakortis [64]. Эти вещества, представляющие собой окисленные димеры липидов, имеют высокий интерес из-за выдающейся биологической активности. Так плакоридин А проявляет цитотоксичную активность для клеток лимфомы мышей L1210. Синтез этого соединения был осуществлён выдерживанием смеси иминов тирамина CLI полученного из соответствующего алифатического альдегида, с продуктом окисления CL плакорсина А (схема 1.44). Реакция протекает подобно аминоалкилированию по Манниху с последующей "5-экзо" циклизацией по Манниху. Промежуточный дикетон претерпевает внутреннюю редокс-реакцию за счёт прототропных превращений при которой кето-группа восстанавливается, а одинарная связь окисляется до двойной.
Являясь скрытыми 1,3-дикетонами, фенацилфураны CLII претерпевают гидролитическое раскрытие фуранового цикла под действием смеси соляной и уксусной кислот и, в зависимости от природы заместителей, дают полифункционализированные циклопентеноны CLIII и CLIV с хорошими выходами [65].
Антибиотик нонактин обладающий ионофорными свойствами, был выделен из различных видов плесени Stepromyces. Из-за специфичного связывания с катионами аммония и калия нонактин нашёл широкое применение в ион-селективных сенсорах. Синтезу нонактина построенного из четырёх единиц нонактиновой кислоты, были посвящены значительные усилия химиков синтетиков. В одном из подходов к синтезу нонактиновой кислоты было применено радикальное алкилирование замещённого фурана CLV метилмалоновым эфиром CLVI с последующим декарбоксилированием [66] (схема 1.46). Полученный продукт CLVIII далее гидрировали до производного тетрагидрофурана.
Первый пример анионной перегруппировки окси-Коупа в ряду простых фуранов был продемонстрирован на примере фурилметилвинилкарбинола CLIX, который был получен обработкой фурилацетона реагентом Нормана [67]. Кипячение этого спирта в присутствие двух эквивалентов гидрида калия и 18-краун-6 в тетрагидрофуране за полтора часа дало продукт перегруппировки CLX с высоким выходом (схема 1.47). Однако, в отсутствии краун-эфира исходный спирт остаётся неизменным при кипячения в течение 24 часов.
Синтез исходных О-этил(фенацил)ксантогенатов
Наиболее подробно реакции гомолитического алкилирования фуранов была исследована нами на примере п-бромфенацилирования 2-метилфурана (4) (схема 2.4). Было найдено, что в среде ДМСО сильван в оптимизированных условиях достаточно удовлетворительно, с выходом 47%, подвергается свободнорадикальному замещению по свободному -положению, образуя 5-(п-бромфенацил)сильван 2в, структура которого была подтверждена методом ЯМР 1Н, 13С.
Наилучшими условиями реакции являются проведение ее в течение 1 ч при мольном соотношении 1біНгОгсильван 1:8:4. Использование меньшего избытка 2-метилфурана (1:2) приводит к снижению выхода конечного продукта. Напротив, увеличение избытка 2-метилфурана до соотношения 1:10 и выше не приводит к заметному увеличению выхода 2-(фенацил)фурана 2в.
При дальнейшем варьировании количества пероксида водорода, мы выявили, что использование меньшего количества перекиси не позволяет осуществить конверсию ксантогената 1б в полном объеме, тогда как увеличение количества перекиси приводит к снижению выхода продукта 2в до 42%, что вероятно, связано с окислением продукта избытком пероксида водорода. Далее было замечено, что реакционная смесь после проведения реакции содержит значительные количества неразложившейся перекиси водорода. По-видимому, концентрации ионов двухвалентного железа, регенерирующихся на стадиях окисления радикального сигма-комплекса, не хватает для эффективного генерирования гидроксильных радикалов. Действительно, проведение опыта с эквимольным количеством сульфата железа значительно повысило выход до 61% 2-(фенацил)фурана 2в. Дальнейшее увеличение количества до полутора эквивалентов сульфата железа привело к падению выхода до 45%.
Таким образом, оптимальным количеством железа сульфата оказалось эквивалентное его количество; использование половины эквивалента приводит к недостаточной конверсии, а применение полуторакратного избытка железа ведёт к окислению продукта реакции реагентом Фентона.
Далее, с использованием найденных оптимизированных условий, нами был синтезирован широкий ряд 2-(фенацил)фуранов с различными заместителями с хорошими выходами (таблица 2.5).
Как видно из таблицы 2.5 хорошие выходы 2-(фенацил)фуранов 2 были получены в случае фуранов 4а-д, когда при фуране в -положении расположена электронодонорная группа. Напротив, в тех случаях, когда при фурановом цикле в -положении расположена электроноакцепторная группа образование 2-фенацилфурана не происходит. Присутствие электроноакцепторного заместителя при фурановом цикле резко снижает общую нуклеофильность, вероятно, поэтому гомолитическое алкилирование в этом случае не протекает. Это указывает на существенный электрофильный характер фенацильных свободных радикалов, вероятно за счет вклада «кетильной» резонансной формы Аг СНІ2 А" "СНІ2 Соединения 2 а, и представляют собой маслообразные вещества, соединения 2 б-д, к-о представляют собой легкоплавкие кристаллические вещества от белого до желтого цвета, хорошо растворимые в большинстве органических растворителей.
В спектрах ЯМР 1Н соединений 2 а-д, и-о наблюдаются все сигналы протонов (таблица 2.7). Характеристичными являются сигналы протонов фуранового цикла в положении 4 резонируют в области 5.85-6.32 м.д. в положении 3 – 6.03-6.56 м.д. (КССВ 2.3 Гц). Сигналы протонов СH2-группы регистрируются в области от 4.05 до 4.33 м.д., резонирующие в виде синглета с интенсивностью 2Н. В ЯМР 13С спектрах соединений 2-(фенацил)фуранов 2 а-к наблюдаются все сигналы атомов углерода, в том числе сигналы в области 13.5–42.7 м.д. соответствуют алифатическим атомам углерода, в области 106.5–110.9 м.д. и 146.3–163.8 м.д. соответствуют сигналам атомов углерода фуранового ядра, сигналы в области 193.7–198.7 м.д.соответствуют атому углерода карбонильной группы.
Изучение свободнорадикальных реакций, протекающих в радикал-генерирующих системах в присутствии функционализированных ксантогенатов, но в отсутствие фуранового субстрата
В спектрах ЯМР 1Н -кетосульфонов 5 а, б, г, ж-и, л-п присутствуют все сигналы протонов (таблица 2.30). Характеристичными являются сигналы протонов метиленового звена в виде синглета интенсивностью 2Н в области от 3.99 до 5.14 м.д., сигналы протонов метильной группы при SO2 группе регистрируется в области от 3.06 до 3.17 м.д. В спектрах ЯМР 13С присутствуют все сигналы атомов углерода. Характеристичными являются сигналы алифатических атомов углерода в области 13.8–42.6 м.д., сигналы карбонильного атома углерода в области 163.1–193.9 м.д.
Данные ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии -кетосульфонов 5 а, б, г, ж-и, л-о представлены в таблице 2.31. В ИК-спектрах соединений 5 а, б, г, ж-и, л-о имеются интенсивные полосы поглощения валентных колебаний карбонильной группы в области 1645 – 1735см-1, а также полосы поглощения валентных колебаний сульфонилметильной группы в области 1310-1321см-1 Масс-спектры высокого разрешения соединений 5а,б,г,ж-и,л-о были зарегистрированы методом электрораспылительной ионизации (ESI).
С целью упрощения процедуры синтеза -кетосульфонов мы поставили задачу совместить стадии получения ксантогената и его взаимодействия с радикал-образующей системой в одном «one-pot» процессе. Для этого на стадии получения ксантогената, которая проводилась в среде ацетона, этот растворитель был заменен на ДМСО. При таком проведении реакции на начальном этапе был получен раствор фенацилксантогената 1a в ДМСО, в котором далее суспендировали сульфат железа, а затем прибавляли пероксид водорода (схема 2.18).
В таком варианте «one-pot» трансформации соединения 5а и 6а были получены с выходами 52% и 3% соответственно. Следовательно, «one-pot» вариант реакционной последовательности при его дальнейшей оптимизации является альтернативой разработанному методу и может быть использован для упрощения синтеза -кетосульфонов.
Таким образом, нами предложен новый метод синтеза -кетосульфонов основанный на взаимодействии замещенных фенацилксантогенатов с диметилсульфоксидом в условиях воздействия генератора свободных радикалов, реакционной системы Фентона и определены границы его применимости. Показано, что данный метод имеет удобную «one-pot» модификацию, реакция протекает с высокими выходами. Достоинствами этого метода являются его простота исполнения, доступность исходных соединений и возможность адаптации для технологических процессов.
Замещенные фурана являются перспективными синтонами в синтезе различных гетероцикличесих систем, в частности наличие скрытой 1,3-дикарбонильной функции в фенацилфуранах, делает их предшественниками пятичленных гетероциклов с использованием реакции рециклизации. Мы предположили, что взаимодействием фенилгидразина с этим фрагментом, можно получить соответствующие гидразоны, являющиеся билдинг-блоками для синтеза замещенных пиразола.
Предварительной демонстрацией синтетического потенциала 2-(фенацил)фуранов стали результаты исследований получения их арилгидразонов, которые оказались чрезвычайно склонны к последующей рециклизации. В начале неожиданно было найдено, что незамещённый фенацилфуран 1а в отсутствие катализаторов оказался не способен к образованию гидразона с фенилгидразином при кипячении в различных растворителях в течение 2 часов (схема 2.19). Так, медленное нагревание и последующее кипячение фенацилфурана 1а с фенилгидразином 14 в таких растворителях как этанол, уксусная кислота, бензол и толуол не привели к образованию желаемого фенилфурфурилгидразона 15.
Дальнейшим этапом нашего исследования стала замена фенилгидразина 14 на его солянокислую соль, и как оказалось в этом случае реакция легко протекает в этаноле при кипячении в течение 2 часов в присутствии ацетата натрия. В этих условиях исходный фенацилфуран 1а расходуется полностью с образованием нового соединения. Однако при попытке выделить предполагаемый фенилгидразон 15 мы натолкнулись на существенные трудности.
При очистке фенилгидразона 15 хроматографированием на силикагеле нами неожиданно был выделен замещенный пиразол 17а. Этот же пиразол мы выделили и при хроматографировании на нейтральном А12Оз.
Заинтересованные обнаруженным результатом мы предположили, что длительное кипячение фенацилфурана с гидрохлоридом фенилгидразина будет способствовать образованию замещенного пиразола без выделения нестабильного гидразона 15. И действительно, при кипячении фенацилфурана с гидрохлоридом фенилгидразина в этаноле в течение 24 часов образуется замещенный пиразол 17а с выходом 37%.
Эту необычную реакцию мы решили провести на других фенацилфуранах, с электронодонорными и электроноакцепторными заместителями при ароматическом кольце.
Как оказалось, природа заместителя при ароматическом цикле имеет решающее влияние на направление процесса. Так в случае электронодонорной метокси-группы образование пиразолов 17г и 17е не протекает даже при длительном кипячении (48 часов). Реакция с этими фенацилфуранами приводила лишь к сильному осмолению реакционной смеси. Мы полагаем, что наличие донорного заместителя снижает электрофильность карбонильного атома углерода за счёт сопряжения и препятствует образованию пиразола 17 (таблица 2.32).
Спектральные методы
К раствору 112 г 2-фуранкарбоновой кислоты в 1 л хлористого метилена добавляли порциями 267 г хлористого алюминия, добавляли так, чтобы температура не повышалась выше 10 С. Затем добавили 92,5 г трет-бутилхлорида в течение 40 минут. Реакционную массу перемешивали при 20 С в течение 60 минут. Затем реакционную массу вылили на лед, экстрагировали хлористым метиленом, объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным Na2SC 4 и упаривают при пониженном давлении досуха.
В колбу к полученной 2-трет-бутилфуранкарбоной кислоте приливали 336 г хинолина и добавляли 34 г оксида меди (II). Реакционую массу нагревали до 220 С и начинали перегонять. Собирали фракцию, кипящую при 140 - 210 С. Полученную фракцию перегоняли повторно при температуре 117 - 119 С, выход 2-третбутилфурана 62% [86]
К раствору соли диазония 289г 2,3-дихлоранилина в смеси 400 мл воды и 900 мл соляной кислоты при 0С добавляли раствор 184 г 2-фуранкарбоновой кислоты в 660 мл ацетона, затем добавили раствор 40г хлорида меди в 80 лм воды. Перемешивали при охлаждении, так чтобы температура не достигала 35С. Реакционную массу перемешивали 8 часов, затем реакционную массу вылили в 6 литров воды и перемешивали 2 часа, выпавший осадок отфильтровали, промыли водой и сушили на воздухе. Б) Декарбоксилирование 4-хлорфенилфуранкарбоновой кислоты Декарбоксилирование проводили аналогично, как и в случае декарбоксилирования 2-третбутилфуранкарбоновой кислоты.
Общий метод бромирования кетонов За-н R3 .- Jl Вг За-н К раствору кетона За-н (10 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли бром (11 ммоль) по каплям при 10-15 С. После добавления всего количества брома реакционную смесь перемешивали при 25 С в течение 1 ч (контроль ТСХ). Реакционную массу вылили в холодную воду (200 мл), выпавший осадок отфильтровали, промыли водой и сушили на воздухе. Полученный продукт очищали перекристаллизацией, используя смесь этилацетат/петролейный эфир или этанол. Метод синтеза 3,4-диметокси-2-нитрофенацилбромида Зж
К раствору 3,4-диметоксифенацилбромида (10 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) при охлаждении (0 С) и перемешивании прикапывали концентрированную азотную кислоту (3 мл). Реакционную смесь выдерживали при охлаждении 10 минут, затем перемешивали 30 минут при 0 С. Реакционную массу вылили в ледяную крошку, выпавший осадок отфильтровали, промыли водой, сушат на воздухе. Полученный продукт очищали перекристаллизацией из этанола.
К раствору галогенпроизводного За-о (10 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли этилксантогенат калия (12 ммоль) небольшими порциями при 10-15 С в течение 5 минут. После добавления всего количества этилксантогената калия, реакционную смесь перемешивали при 25 С в течение 15 минут, и после перемешивали при 60 С в течение 1 часа (контроль ТСХ). Реакционную массу вылили в холодную воду (200 мл), выпавший осадок отфильтровали, промыли водой и сушили на воздухе. В тех случаях, когда осадок не выпадает, водно-органическую массу экстрагировали этилацетатом (3 50 мл). Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2S04 и упаривали при пониженном давлении досуха. Полученный продукт очищали методом колоночной хроматографии, используя смесь этилацетат/петролейный эфир в качестве элюента. Общий метод синтеза производных 2-хлор-М-ацетамидов 8а-з
К раствору амина 7а-з (20 ммоль) и триэтиламина (24 ммоль) в безводном хлористом метилене (20 мл) по каплям добавляли 2-хлорацетилхлорид (24 ммоль) при 0-5 С. После добавления всего количества 2-хлорацетилхлорида реакционную массу перемешивали при 25 С в течение 20 часов (контроль ТСХ). Реакционную массу выливали в холодную воду (200 мл) и экстрагировали хлористым метиленом (3 50 мл). Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2S04 и упаривали при пониженном давлении досуха. Полученный продукт очищали перекристаллизацией, используя смесь этилацетат/петролейный эфир.
К раствору производного хлоруксусной кислоты 1а-л (10 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли этилксантогенат калия (12 ммоль) при 10-15 С небольшими порциями в течение 5 минут. После добавления всего количества этилксантогената калия реакционную смесь перемешивали при 25 С в течение 15 минут и после перемешивали при 60 С в течение 1 часа (контроль ТСХ). Реакционную массу вылили в холодную воду (200 мл), выпавший осадок отфильтровали, промыли водой и сушили на воздухе. Полученный продукт очищали перекристаллизацией, используя смесь этилацетат/петролейный эфир. Общий метод синтеза 2-(фенацил)фуранов 2a, к-о
К охлажденному (5-10 С) раствору ксантогената 2a, к-о (10 ммоль) в ДМСО (30 мл) добавляли 80 ммоль 2-метилфурана, 2.78 г (10 ммоль) FeS047H2O, а затем прикапывали Н2С 2 (34% в воде) 2 мл. После добавления Н2О2 реакционную смесь перемешивали при температуре 5-10 C в течение 30 минут, а затем в течение 2 часов при комнатной температуре (контроль ТСХ). После завершения реакции смесь выливали в 300 мл воды, экстрагировали этилацетатом (4 50 мл), объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным Na2SC 4 и упарили досуха. Полученный продукт очищали методом колоночной хроматографии, используя смесь этилацетат/петролейный эфир в качестве элюента.
К охлажденному (5-10 С) раствору ксантогената 2б (10 ммоль) в ДМСО (30 мл) добавляли фурана (200 ммоль), FeSO47H2O 2.78 г (10 ммоль), а затем прикапывали H2O2 (34% в воде) 2 мл. После добавления H2O2 реакционную смесь перемешивали при температуре 5–10 C в течение 30 мин, а затем в течение 2 ч при комнатной температуре (контроль ТСХ). Дальнейшая обработка проводилась по общему методу получения 2-(фенацил)фуранов. Mетод синтеза 2-(фенацил)фурана 2г O
К охлажденному (5-10 С) раствору ксантогената 2б (10 ммоль) в ДМСО (30 мл) добавляют 2-третбутилфуран (20 ммоль), FeS047H20 2.78 г (10 ммоль), а затем прикапывали Н2О2 (34% в воде) 2 мл. После добавления H2О2 реакционную смесь перемешивали при температуре 5-10 C в течение 30 мин, а затем в течение 2 ч при комнатной температуре (контроль ТСХ). Дальнейшая обработка проводилась по общему методу получения 2-(фенацил)фуранов.
К охлажденному (5-10 С) раствору ксантогената 2а (10 ммоль) в ДМСО (30 мл) добавляют 2-(4-хлорфенил)фуран (1.2 ммоль), FeS047H20 2.78 г (10 ммоль), а затем прикапывали Н2С 2 (34% в воде) 2 мл. После добавления H2О2 реакционную смесь перемешивали при температуре 5-10 C в течение 30 мин, а затем в течение 2 ч при комнатной температуре (контроль ТСХ). Дальнейшая обработка проводилась по общему методу получения 2-(фенацил)фуранов.