Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Синтез и свойства тиазоло- и оксазоло[3,2-a]хинолиниевых систем и их гидрированных производных (литературный обзор) .7
1.1. Методы синтеза тиазоло[3,2-a]хинолиниевых систем и их гидрированных производных .7
1.1.1. Методы, основанные на достройке тиазольного цикла .7
1.1.2. Методы, основанные на достройке хинолинового цикла
1.2. Методы синтеза оксазоло[3,2-a]хинолиниевых систем и их гидрированных производных ..14
1.3. Свойства тиазоло[3,2-a]хинолиниевых систем и их гидрированных производных .20
1.4. Свойства оксазоло[3,2-a]хинолиниевых систем и их гидрированных производных 25
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 31
2.1. Синтез замещённых хинолин-2(1Н)-онов .31
2.2. Реакции электрофильного замещения 4-метилхинолин-2(1Н)-она 35
2.3. Синтез алкенильных и пропаргильных производных хинолин-2(1Н)-она
2.3.1. Взаимодействие замещённых хинолин-2(1Н)-она с аллилбромидом 37
2.3.2. Взаимодействие 4-метилхинол-2(1Н)-она с другими алкенилгалогенидами и пропаргилбромидом .39
2.3.3. Взаимодействие 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты с аллилбромидом 41
2.3.4. Окисление иодидов 1-аллилхинолиния 2.4. Синтез алкенильных и пропаргильных производных хинолин-2(1Н)-тиона 42
2.5. Исследование S-производных хинолин-2(1Н)-тионов методом хроматомасс-спектрометрии 46
2.6. Исследование N-производных хинолин-2(1Н)-онов методом хроматомасс-спектрометрии .51
2.7. Исследование S-производных хинолин-2(1Н)-тионов методом ЯМР 1Н .60
2.8. Исследование N- и О-производных хинолин-2(1Н)-онов методом ЯМР 1Н .65
2.9. Галогенциклизация S-алкенильных и пропаргильных производных хинолин-2(1Н)-тионов 69
2.9.1. Взаимодействие 2-аллилсульфанилхинолинов с иодом и бромом 69
2.9.2. Взаимодействие 2-(металлилсульфанил)хинолинов с иодом и бромом 72
2.9.3. Взаимодействие 2-(3-метилбут-2-енилсульфанил)хинолинов с иодом 75
2.9.4. Взаимодействие 2-(2-циклогексенилсульфанил)хинолина с иодом 77
2.9.5. Взаимодействие транс-2-(1-метилбут-2-енилсульфанил)хинолина с иодом 78
2.9.6. Взаимодействие 2-(2-бромаллилсульфанил)хинолинов с иодом и бромом .80
2.9.7. Взаимодействие 2-(3-хлораллилсульфанил)хинолинов с иодом и бромом 83 2.9.8. Взаимодействие 2-пропаргилсульфанилхинолина и (2-хинолилсульфанил)ацетонитрила с иодом и бромом 86
2.9.9. Взаимодействие 2-(3-бутенилсульфанил)хинолина с иодом и бромом .88
2.10. Галогенциклизация N- и О-алкенильных и пропаргильных производных хинолин-2(1Н)-онов .90
2.10.1. Галогенциклизация N- и О-аллильных производных хинолин-2(1Н)-онов 90
2.10.2. Взаимодействие 4-метил-1-металлилхинолин-2(1Н)-она с иодом и бромом 98
2.10.3. Взаимодействие 4-метил-1-(3-метилбут-2-енил)хинолин-2(1Н)-она с иодом и бромом 98
2.10.4. Взаимодействие 1-(2-бромаллил)-4-метилхинолин-2(1Н)-она и 4-метил-1-(3-хлораллил)хинолин-2(1Н)-она с иодоми бромом 100
2.10.5. Взаимодействие 4-метил-1-пропаргилхинолин-2(1Н)-она с иодом и бромом 102
2.10.6. Взаимодействие смеси 1-(3-бутенил)-4-метилхинолин-2(1Н)-она и 2-(3-бутенилокси)-4-метилхинолина с иодом и бромом 103
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 105
3.1. Синтез замещённых хинолин-2(1Н)-онов .105
3.2. Реакции электрофильного замещения 4-метилхинолин-2(1Н)-она 106
3.3. Синтез алкенильных и пропаргильных производных хинолин-2(1Н)-она
3.3.1. Взаимодействие замещённых хинолин-2(1Н)-она с аллилбромидом .108
3.3.2. Взаимодействие 4-метилхинолин-2(1Н)-она с другими алкенилгалогенидами и пропаргилбромидом 109
3.3.3. Взаимодействие 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновой кислоты с аллилбромидом 110
3.3.4. Окисление иодидов 1-аллилхинолиния .
3.4. Синтез алкенильных и пропаргильных производных хинолин-2(1Н)-тиона .111
3.5. Галогенциклизация S-алкенильных и пропаргильных производных хинолин-2(1Н)-тиона 113
3.6. Галогенциклизация N- и О-алкенильных и пропаргильных производных хинолин-2(1Н)-онов 117
3.7. Биологические испытания солей хинолиния .124
Заключение .126
Список сокращений .127
Список литературы
- Методы синтеза оксазоло[3,2-a]хинолиниевых систем и их гидрированных производных
- Окисление иодидов 1-аллилхинолиния 2.4. Синтез алкенильных и пропаргильных производных хинолин-2(1Н)-тиона
- Взаимодействие 1-(2-бромаллил)-4-метилхинолин-2(1Н)-она и 4-метил-1-(3-хлораллил)хинолин-2(1Н)-она с иодоми бромом
- Галогенциклизация S-алкенильных и пропаргильных производных хинолин-2(1Н)-тиона
Введение к работе
Актуальность работы. Соединения, содержащие в структуре хинолиновый скелет, обладают широким спектром биологической активности и тем самым являются привлекательными объектами для исследования. Так, производные бензотиазоло[3,2-a]хинолин-6-карбоксилатов проявляют противогрибковую и противотуберкулезную активность. Особого внимания заслуживают фторсодержащие хинолины благодаря их уникальным биологическим свойствам. В частности, 5-оксо-7-фтортиазоло[3,2-a]хинолин-4-карбоновые кислоты и их эфиры являются предшественниками бактерицидных препаратов.
В литературе имеются отдельные примеры бром- и иодциклизации некоторых N-, О- и S-непредельных производных хинолинов, протекающие с образованием конденсированных тиазоло- и оксазолохинолинов с узловым (мостиковым) атомом азота, а хлорциклизация является ещё более редким примером. Следует отметить, что электрофильная гетероциклиза-ция непредельных производных хинолин-2(1Н)-онов и -тионов под действием галогенов является эффективным способом получения новых тиазоло- и оксазолохинолиниевых систем с галогенметильными, трифторметильными группами.
В связи с этим исследования в области синтеза новых конденсированных тиазоло- и оксазолохинолинов с узловым атомом азота являются актуальными.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является разработка синтеза новых тиа(окса)золо- и тиа(окса)зино[3,2-a]хинолиниевых систем с использованием реакции электрофильной гетероциклизации N-, O- и S-алкенильных и алкинильных производных хинолинов под действием галогенов.
В рамках данной работы были поставлены следующие задачи:
-
синтез хинолин-2(1Н)-онов по Кнорру;
-
алкилирование хинолин-2(1Н)-онов и –тионов различными алкенилгалогенидами и пропаргилбромидом с целью получения N-, O- и S-производных хинолинов;
-
гетероциклизация N-, O- и S-алкенильных и пропаргильных производных хинолинов под действием галогенов.
Научная новизна. Получен ряд новых 2-алкенилсульфанил- и 2-пропаргилсульфанил-хинолинов, N- и О-алкенильных и пропаргильных производных замещённых хинолин-2(1Н)-онов, в том числе содержащих CF3- и F-группу.
Разработаны методы синтеза новых тиа(окса)золо- и тиа(окса)зино[3,2-a]хинолиние-вых систем бром- и иодциклизацией N-, O- и S-алкенильных и пропаргильных производных хинолинов. Впервые осуществлена хлорциклизация 1-аллил-6(7)-метилхинолин-2(1Н)-онов под действием молекулярного хлора.
На примере 1-аллил-6(7)-метилхинолин-2(1Н)-онов разработаны методы окислительной бром- и иодциклизации, заключающейся во взаимодействии с системой HHal- Н2О2.
Практическая значимость. Разработаны удобные препаративные методы синтеза новых галогенсодержащих тиа(окса)золо- и тиа(окса)зино[3,2-a]хинолиниевых систем.
Для отдельных впервые синтезированных соединений получены положительные результаты испытаний на микробиологическую активность в отношении ростовых свойств
ряда штаммов микроорганизмов, что делает перспективными дальнейшие исследования в поиске лекарственных препаратов на их основе.
Личный вклад автора. Автором составлен литературный обзор по теме диссертации. Описанные в работе результаты исследований получены в ходе химических экспериментов лично автором, либо при его непосредственном участии. Автор принимал участие в расшифровке спектральных данных, анализе и систематизации полученных результатов, написании статей и тезисов докладов.
На защиту выносятся следующие положения:
1) синтез замещённых хинолин-2(1Н)-онов;
-
алкилирование хинолин-2(1Н)-онов и –тионов алкенилгалогенидами и про-паргилбромидом, и результаты исследования структуры полученных 2-алкенилсульфанил-и 2-пропаргилсульфанилхинолинов, а также N- и О-алкенильных и пропаргильных производных хинолин-2(1Н)-онов методами ГХ-МС и ЯМР 1Н спектроскопии;
-
синтез тиазоло[3,2-a]хинолиниевых, тиазино[3,2-a]хинолиниевых, оксазоло[3,2-a]хинолиниевых и оксазино[3,2-a]хинолиниевых систем гетероциклизацией N-, O- и S-алкенильных и алкинильных производных хинолинов под действием галогенов.
Апробация результатов. Основные результаты диссертации представлялись на Российской молодёжной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2004, 2006, 2009, 2011), IV Международном симпозиуме «Химия и химическое образование» (Владивосток, 2007), IV Международной конференции «Современные аспекты химии гетероциклов» (Санкт-Петербург, 2010), III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвящённой 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2010), Межвузовской студенческой конференции «Химия и химическое образование XXI века» (Санкт-Петербург, 2011).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 13 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, в том числе 8 статей, входящих в базу Web of Science, и 6 тезисов докладов на международных и всероссийских научных конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, трёх глав (литературный обзор, обсуждение результатов проведенных исследований и экспериментальная часть), заключения и списка литературы. В обзоре приведены сведения о методах синтеза и химических превращениях различных производных тиазоло- и оксазоло[3,2-а]хинолинов. Работа изложена на 140 страницах, содержит 30 таблиц и 25 рисунков. Список цитируемой литературы включает 142 наименования.
Методы синтеза оксазоло[3,2-a]хинолиниевых систем и их гидрированных производных
Авторы считают, что бромциклизация 4-гидрокси- и 4-метилзамещённых 1-N-аллил-2-хинолонов проходит по единому механизму: аллильное производное -комплекс вторичный карбкатион биполярная ароматическая форма бромид оксазоло[3,2-а]хинолиния. При избытке брома реакция заканчивается формированием трибромидов 4-алкилкарбамоил-2-бромметил-5-гидрокси-7,8-диметокси-1,2-дигидрооксазоло[3,2-а]хинолинонов, строение которых подтверждается данными РСА. Влияние заместителя в положении 4 исходного хинолина сказывается только лишь на заключительной стадии. Бромиды 5-гидроксиоксазолохинолиния таутомеризуются в, очевидно, более устойчивые 5-оксоформы, которые после разбавления реакционной смеси водой быстро гидролизуются до 5-оксо-1,2-дигидро-5Н-оксазоло[3,2-а]хинолинонов. 5-Метилзамещённые бромиды оксазолохинолиния к подобной трансформации не способны и после добавления воды остаются неизменными.
Взаимодействие незамещённого по атому С-3 N-аллилхинолона с эквимольным количеством молекулярного брома сопровождается бромированием по положению 4 образующегося оксазоло[3,2-а]хинолина [62], при этом половина исходного N-аллильного производного в реакцию не вступает. Первоначально образующиеся 4Н-2-бромметилоксазолы тотчас подвергаются повторному бромированию, причем скорость этого процесса существенно превышает скорость бромирования N-аллилгетероцикла.
Исследования [64, 65] показали, что при действии брома на N-аллилхинолиндион 1.49 в безводной уксусной кислоте первоначально образуется бромид оксазолохинолиния 1.50. Однако разбавление реакционной смеси водой при выделении продукта приводит к его гидролизу и образованию оксазоло[3,2-а]хинолина 1.51. Полученные соединения обладают диуретической активностью [66]. Схема 1.24
Реакция 2-винилокси-4-метилхинолина (1.52) с бромом в тетрахлорметане приводит к образованию трибромида 2-бром-5-метил-1,2-дигидрооксазоло[3,2-а]хинолиния (1.53), изомерного соединению 1.46а [39].
Галогенциклизация 2-аллилоксихинолинов 1.54 [39, 67] протекает с образованием гало-генидов 1-галогенметил-1,2-дигидрооксазоло[3,2-а]хинолиния 1.55.
Следует отметить, что эфиры 1.54b и 1.56 получены авторами [67] при взаимодействии 3-формилхинолин-2(1Н)-онов с пропаргилбромидом и аллилбромидом в 2-пропаноле в присутствии щёлочи с выходами 58% и 42% соответственно. Как правило, при алкилировании хино-лин-2(1Н)-онов образуется смесь N- и О-производных. В частности, при взаимодействии 4 метилхинолин-2(1Н)-она с аллилбромидом образуется смесь продуктов N- и O-алкилирования, но основным продуктом является N-производное с выходом 50%.
Некватернизированные оксазоло[3,2-а]хинолоны 1.59a,b получены в качестве побочных продуктов взаимодействия 4-гидроксихинолин-2(1Н)-она (1.58) с 3-галогеналкинами [68, 69]. Так, соединение 1.59a с выходом 0.5% выделено в результате реакции соединения 1.58 с пропаргилбромидом в двухфазной системе [68]. 1.59a R = H, R1 = CH2CCH Примером построения оксазолохинолинов, в основе которых лежит образование связи С(1)-С(2), может служить оксазоло[3,2-а]хинолин-5-он 1.59b, который был выделен в качестве побочного продукта синтеза алкалоида флиндерсина (2,2-диметил-6-гидро-2H-пирано[5,6-c]хинолин-5-она) взаимодействием соединения 1.58 с 3-метил-3-хлор-1-бутином [69]. 1.59b R = Me, R1 = H При исследовании реакций синтеза соединений, содержащих -дикетогруппу, как потенциально биологически активных веществ, был предложен синтез оксазоло[3,2-a]хинолинов 1.60a-e. В результате конденсации 2,4-гидроксихинолинов с оксалил хлоридом в бензоле получены c хорошими выходами триоксопроизводные 1.60a-e [70]. 1.60 a R = R1 = H; b R = Me, R1 = H; c R = Cl, R1 = H; d R = H, R1= Me; e R = H, R1 = Cl Обработкой хинолина этиленоксидом в уксусной кислоте был получен 2,3а-дигидро-1Н-оксазоло[3,2-а]хинолин (1.61) [71]. 2-Метилхинолин не вступает в подобную реакцию. Согласно данным ЯМР 1Н-спектроскопии, соединение 1.61 – неустойчиво: бесцветный раствор в CDCl3 в течение нескольких часов приобретает насыщенный красный цвет.
Данные о синтезе оксазоло[3,2-а]хинолинов путём замыкания хинолинового цикла немногочисленны. Так, сообщалось о получении оксaзоло[3,2-а]хинолиниевой системы 1.63 циклизацией производного антраниловой кислоты 1.62 под действием уксусного ангидрида [72].
Авторы работы [72] опровергают ранее появившееся сообщение [73] о синтезе оксазо-ло[3,2-а]хинолиниевой системы циклизацией 2-(карбоксиметиламино)бензойной кислоты с уксусным ангидридом в присутствии 3-метилпиридина.
При взаимодействии с пропиналем оксазолопиридин 1.64 циклизуется в оксазоло[3,2-а]хинолин 1.65 [74]. Авторы считают, что вначале происходит элиминирование HCN, а затем присоединение по Михаэлю и циклодегидратация.
Окисление иодидов 1-аллилхинолиния 2.4. Синтез алкенильных и пропаргильных производных хинолин-2(1Н)-тиона
Нами на примере 4-метилхинолин-2(1Н)-она изучены реакции нитрования, бромирова-ния, хлорирования и иодирования [87, 90]. В литературе имеются данные о том, что нитрование хинолин-2(1Н)-она концентрированной азотной кислотой протекает с образованием 6-нитрохинолин-2(1Н)-она [2, 6], а в присутствии серной кислоты преимущественно по положению 8 и только после этого по положению 6 [2, 91]. Авторы работы [92] сообщают о получении единственного продукта при заимодействии4-метилхинолин-2(1Н)-она с азотной кислотой –4-метил-6-нитрохинолин-2(1Н)-она, при этом отсутствуют данные спектров ЯМР.
Нами найдено, что обработка соединения 2.2а нитрующей смесью приводит к образованию смеси 4-метил-3-нитрохинолин-2(1Н)-она (2.3a) и 4-метил-6-нитрохинолин-2(1Н)-она (2.4a) с преобладанием соединения 2.4a (схема 2.4). Дальнейшее нитрование смеси 2.3a и 2.4a ведёт к получению 4-метил-3,6-динитрохинолин-2(1Н)-она (2.5a).
Доказательством замещения по положению 6 является наличие синглета протона Н-5 при 8.50 м.д. в спектре ЯМР 1Н соединения 2.4a, а протоны хинолинового цикла из-за электро 36 ноакцепторных свойств нитро-группы смещены в более слабое поле по сравнению с сигналами 4-метилхинолин-2(1Н)-она (2.2а). В литературе имеются данные о том, что взаимодействие незамещённого хинолин-2(1Н)-она с молекулярным бромом протекает в положение 6 [93], а бромирование 4-метилхинолин-2(1Н)-она N-бромсукцинимидом идёт в положение 3 [94].
Нами найдено, что бромирование 4-метилхинолин-2(1Н)-она в растворе ледяной уксусной кислоты в зависимости от соотношения исходных реагентов протекает с разной степенью замещения. По данным хроматомасс-спектрометрии, при соотношении 1:1 образуется смесь 6-бром-4-метилхинолин-2(1Н)-она (2.4b) и 3-бром-4-метилхинолин-2(1Н)-она (2.3b), а при соотношении 1:3 – 3,6-дибром-4-метилхинолин-2(1Н)-он (2.5b) с примесью 3,6,8-трибром-4-метилхинолин-2(1Н)-она (2.6b).
Хлорирование 4-метилхинолин-2(1Н)-она в растворе ледяной уксусной кислоты избытком хлора протекает с образованием 4-метил-3,6-дихлорхинолин-2(1Н)-она (2.5c) и 4-метил-3,6,8-трихлорхинолин-2(1Н)-она (2.6c).
Взаимодействие соединения 2.2a с иодом в растворе ледяной уксусной кислоты приводит к смеси 3- и 6-иод-4-метилхинолин-2(1Н)-она (2.3d и 2.4d). Дальнейшее иодирование с образованием 3,6-дииод-4-метилхинолин-2(1Н)-она не протекает, что обусловлено более слабой электрофильностью иода по сравнению с бромом и хлором. 2.3 b,d 2.4 b,d 2.5 b,c 2.6 b,c X = Br, I X = Br, I X = Br, Cl X = Br, Cl Рис. 2.1. Продукты галогенирования 4-метилхинолин-2(1Н)-она (2.2а) Масс-спектры изомерных 3- и 6-замещённых продуктов практически не отличаются. Имеются пики молекулярных ионов, а также пики с m/z, соответствующие элиминированию NO2-, Br-, Cl-, I-группы. 2.3. Синтез алкенильных и пропаргильных производных хинолин-2(1//)-она
Хинолин-2(1Н)-он существует практически полностью в лактамной таутомерной форме. Гидрокситаутомер вносит существенный вклад в поляризацию структуры [1].
Наличие таутомеров (схема 2.5) приводит к образованию амбидентных анионов, способных вступать в реакцию с участием как атома азота, так и атома кислорода. В литературе имеются противоречивые данные об алкилировании хинолин-2(1Н)-онов. Описано взаимодействие 4-метилхинолин-2(1Н)-она с 3-бромпропеном (бромистым аллилом), при этом одни авторы считают, что образуется только N-аллильное производное [95], а другие - смесь N- и O-производных [96]. Имеются сведения [67] о взаимодействии 3-формилхинолин-2(1Н)-она с бромистым аллилом, в результате которого, по мнению авторов, с выходом 42% получен единственный продукт О-алкилирования - 2-аллилокси-З-формилхинолин, строение которого подтверждено только данными ЯМР 1Н.
С целью подробного исследования реакции алкилирования и синтеза новых соединений нами изучено [87, 90, 97] взаимодействие замещённых хинолин-2(1Н)-онов 2.2a-j и некоторых нитро-, СF3-, бром-, фтор- и хлорпроизводных 4-метилхинолин-2(1Н)-она 2.3а, 2.4а,Ь, 2.5Ь,с с аллилбромидом в следующих условиях: а) КОН–/-РЮН; б) ДМФА-КОН-Н2О; в) І-PrONa–z-PrOH (схема 2.6).
Найдено, что реакция протекает с образованием смеси N- и O-аллильных производных, при этом, за исключением соединений 2d и 2j, основными продуктами являются N-изомеры (схема 2.6). В случае соединений 2d и 2j, преобладающими продуктами реакции являются О-изомеры. N-Производные могут быть отделены обработкой смеси гексаном, при этом 2-аллилоксихинолины (2.8а-о), в отличие от №аллилхинолин-2(1Н)-онов (2.7а-о), легко растворяются в гексане. Соединения 2.8а-о представляют собой жидкости, соединения 2.7а-о - твёрдые вещества. Схема 2.6
Нами установлено, что, как правило, при хроматографировании время удерживания N-производного больше, чем О-производного. Следует отметить, что на предпочтительное O- или N-алкилирование оказывает влияние наличие заместителей в положениях 3 и 8 ароматического кольца. Так, например, наличие этильной группы в случае соединений 2.2с, 2.2е, 2.2f приводит к значительному преобладанию N-производных. Наличие заместителя в положении 8 соединений 2.2d и 2.2g затрудняет алкилирование по атому азота. В случае, если имеющиеся заместители не оказывают стерического влияния, реакция алкилирования преимущественно протекает по атому азота, нежели по атому кислорода.
Взаимодействие 1-(2-бромаллил)-4-метилхинолин-2(1Н)-она и 4-метил-1-(3-хлораллил)хинолин-2(1Н)-она с иодоми бромом
Широкий спектр действия и высокий терапевтический эффект иодсодержащих лекарственных препаратов, а также применение препаратов на основе молекулярного иода в качестве дезинфектантов и антисептиков определяют актуальность исследования соединений, содержащий иод. В последнее время значительное внимание уделено синтезу, рассмотрению структурных характеристик и устойчивости иодгалогенидов азотсодержащих органических катионов. Поэтому синтез и исследование полииодидов, обладающих уникальными свойствами электронной проводимости, является интересной задачей [117].
Электрофильная гетероциклизация ненасыщенных полифункциональных соединений, в том числе меркаптанов и сульфидов, как общий метод синтеза различных гетероциклов обобщена в работах [118, 119]. Алкенилтиохинолины, в частности, имеют несколько электронно-донорных центров: атом азота, атом серы, -системы ароматического кольца и этиленовой группы, что может привести к образованию комплексов с галогенами. Не ковалентные взаимодействия, которые возникают в комплексе алкенилтиохинолин-I2, рассмотрены в работе [120].
Различные механизмы электрофильного присоединения по кратным связям приведены в работах [121, 122]. В целом, галогенциклизация остается привлекательным путем для синтеза новых соединений и не теряет актуальности в настоящее время [123, 124].
Ранее моим руководителем, Д.Г. Кимом, [41] исследовалось взаимодействие 2 аллилсульфанилхинолина (2.31a) с иодом, но структура продуктов иодциклизации была уста новлена лишь предположительно. Нами впервые установлено [125], что продукты иодциклиза ции 2-аллилсульфанилхинолина (2.31a) могут быть получены в виде трииодида 1-иодметил-1,2 дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]хинолиния С12H11INS+I3 (2.41a) и комплексного иодида 1-иодметил 1,2-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]хинолиния 2(С12H11INS+I3 )I2(2.41b), структуры которых под тверждены данными РСА (схема 2.29). Результаты РСА в виде cif-файлов зарегистрированы в Кембриджской базе структурных данных под номером CCDC 815955 и 815956. Эти данные находятся в свободном доступе и могут быть запрошены по адресу
Оба соединения кристаллизуются в центросимметричной пространственной группе триклинной сингонии. Кристаллические структуры иодидов различаются составом, особенностями упаковки и организации иодных мотивов (рисунок 2.14).
Иодирование 2-аллисульфанил-4-метилхинолина (2.31b) протекает с образованием трииодида 1-иодметил-5-метил-1,2-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]хинолиния (2.41c). Полииодиды 2.41a-c под действием иодида натрия в ацетоне превращаются в моноиодиды 1-иодметил-1,2-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]хинолиния (2.42a,b).
Ранее [41, 126] сообщается, что бромирование 2-аллилсульфанилхинолина (2.31a) про текает с образованием смеси бромидов и трибромидов 1-бромметил-1,2 дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]хинолиния (2.43a) и 2-бромметил-1,2-дигидро[1,3]тиазоло[3,2 а]хинолиния (2.44a). Бромид 2.43a, по-видимому, образуется из бромониевого иона А, а бромид 2.44a – из тиираниевого иона В (схема 2.30). R
Авторами работы [95] сообщается, что в результате алкилирования 4-метилхинолин-2(1Н)-тиона бромистым аллилом образуется 1-аллил-4-метилхинолин-2(1Н)-тион, бромирова-нием которого получен бромид 2-бромметил-5-метил-1,2-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]хинолиния (2.44b). Нами установлено, что продуктом взаимодействия 4-метилхинолин-2(1Н)-тиона с бромистым аллилом в аналогичных условиях является сульфид 2.31b (2-аллисульфанил-4-метилхинолин).
В отличие от 2-аллилсульфанилхинолина, бромирование аллилсульфида 2.31b протекает через бромониевый ион и приводит к образованию трибромида 1-бромметил-5-метил-1,2-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-а]хинолиния (2.43b) с выходом 97%. Трибромиды под действием ацетона переходят в монобромиды. Данные спектров ЯМР 1Н и ЯМР 13С соединений 2.43b, 2.41c представлены в таблице 2.13. При рассмотрении спектральных данных легко отнести мульти-плет при 6.58 м.д. к протону при С-1 вследствие взаимодействия с 4 протонами при С-2 и СН2Br-группы. Протоны при С-2 диастереотопны и образуют дублет дублетов, так как принадлежат углероду замещённого циклического фрагмента и образуют с протонами при С-1 АВХ-спиновую систему. Тогда для протона С2На: химический сдвиг 4.28 м.д. (2J = 12.3Гц, 3J = 9.2 Гц), для С2Нb: химический сдвиг 4.10 м.д. (2J = 11.7 Гц, 3J = 6.3 Гц). Метиленовые протоны СН2Br-фрагмента оказались неэквивалентные за счёт геминального и вицинального взаимодействия и образуют дублеты дублетов при 4.02 м.д. (2J = 11.6 Гц, 3J = 2.9 Гц) и 3.95 м.д. (2J = 12.3 Гц, 3J = 1.1 Гц). Ароматические протоны дают сигналы в области 7.90–8.38 м.д. Таблица 2.13 – Спектральные данные соединений 2.41c, 2.43b
В отличие от 2-аллилсульфанил-4-метилхинолина, 2-аллилсульфонил-4-метилхинолин не вступает в реакцию галогенциклизации под действием брома и иода, что, по-видимому, связано с электронноакцепторными свойствами сульфонильной группы. Нами впервые изучены реакции иод- и бромциклизации следующих S-производных хинолин-2(1Н)-тионов: транс-2-(1-метилбут-2-енилсульфанил)хинолина (2.22), 2 (металлилсульфанил)хинолинов (2.23a,b), 2-(3-метилбут-2-енилсульфанил)хинолинов (2.24a,b), 2-(2-бромаллилсульфанил)хинолинов (2.25a,b), (Е{Z})-2-(3-хлораллилсульфанил)хинолинов (2.26a-d), 2-(2-циклогексенилсульфанил)хинолина (2.27), 2-(3-бутенилсульфанил)хинолина (2.28), 2-пропаргилсульфанилхинолина (2.29) и (2-хинолилсульфанил)ацетонитрила (2.30). Интерес к реакции обусловлен возможностью образования альтернативных тиазоло- или тиазино-хинолиновых структур.
Галогенциклизация S-алкенильных и пропаргильных производных хинолин-2(1Н)-тиона
В результате повторного нитрования смеси соединений 2.3а и 2.4а получен 4-метил-3,6-динитрохинолин-2(1Н)-он (2.5а). Выход 72%, т. пл. 200 С. Масс-спектр, m/z, Iотн. (%): 249 [M]+ (100); 233 [M-16]+ (3); 219 (15); 202 (5), 189 (3), 173 (14), 157 (25), 145 (14), 128 (28), 117 (8), 102 (18), 89 (8), 75 (8), 63 (8), 51 (5).
Бромирование 4-метилхинолин-2(1Н)-она (2.2а). К раствору 0.159 г (1 ммоль) соединения 2.2а в 5 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании прибавляют 0.05 мл брома в 1 мл ледяной уксусной кислоты (в случае бромирования 1 : 1) либо 0.15 мл брома в 1 мл ледяной уксусной кислоты (в случае бромирования 1 : 3). Выпавший осадок отфильтровывают, сушат. Затем к осадку прибавляют 3 мл ацетона, перемешивают несколько минут и снова отфильтровывают. При бромировании 1:1 получают смесь 3-бром-4-метилхинолин-2(1Н)-она(2.3b) и 6-бром-4-метилхинолин-2(1Н)-она(2.4b), общий выход 92%. При бромировании 1:3 получают смесь 3,6-дибром-4-метилхинолин-2(1Н)-он(2.5b) и 3,6,8-трибром-4-метилхинолин-2(1Н)-она (2.6b). 3,6-Дибром-4-метилхинолин-2(1Н)-он (2.5b). Масс-спектр, m/z, Iотн. (%): 238 [M]+ (70), 210 (8), 158 (8), 130 (100), 115 (5), 103 (27), 88 (5), 77 (49), 65 (59), 51 (51). 3,6,8-Трибром-4-метилхинолин-2(1Н)-он (2.6b). Масс-спектр, m/z, Iотн. (%): 396 [M]+ (64), 382 (80), 341 (20), 316 (82), 300 (20), 276 (50), 236 (26), 208 (20), 180 (20), 167 (100), 153 (20), 140 (46), 127 (74), 114 (30), 103 (20), 77 (20), 63 (20), 51 (15).
Хлорирование 4-метилхинолин-2(1Н)-она (2.2а). Через раствор соединения 2.2а в ледяной уксусной кислоте пропускают ток газообразного хлора до прекращения выпадения осадка. Разбавляют реакционную смесь водой. Выпавший осадок смеси 4-метил-3,6-дихлорхинолин-2(1Н)-она (2.5с) и 4-метил-3,6,8-трихлорхинолин-2(1Н)-она (2.6с) отфильтровывают, промывают водой и сушат.
Иодирование 4-метилхинолин-2(1Н)-она (2.2а). К раствору 0.159 г (1 ммоль) соединения 2.2а в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 0.8 мл концентрированной серной кислоты (=1.83 г/мл) и 0.254 г (1 ммоль) иода. Смесь растворяют при нагревании, и затем к охлаждённому до комнатной температуры раствору добавляют по каплям 0.2 мл концентрированной азотной кислоты (=1.35 г/мл) и оставляют на ночь. Реакционную смесь выливают в воду, обрабатывают выпавший осадок смеси 3-иод-4-метилхинолин-2(1Н)-она (2.3d) и 6-иод-4-метилхинолин-2(1Н)-она (2.4d) раствором тиосульфата, отфильтровывают, промывают водой и сушат. Общий выход 88%. 3-Иод-4-метилхинолин-2(1Н)-он (2.3d). Масс-спектр, m/z, Iотн. (%):285 [M]+ (100), 256 (21), 159 (5), 142 (3), 130 (23), 103 (6), 77 (6), 63 (3). 6-Иод-4-метилхинолин-2(1Н)-он (2.4d). Масс-спектр, m/z, Iотн. (%): 285 [M]+ (100), 256 (3), 158 [M-I]+(6), 142 (2), 130 (33), 115 (2), 103 (12), 89 (2), 77 (10), 65 (3), 51 (12).
Метод А. К 1 ммоль замещённого хинолин-2(1Н)-она (2.2a-j) прибавляют 1.5 ммоль NaOH, растворенного в 0.5 мл воды, и 10 мл 2-пропанола и нагревают до растворения вещества. Затем добавляют 1.5 ммоль аллилбромида в 2 мл 2-пропанола и кипятят в течение 3 ч. Выпавший осадок NaBr отфильтровывают, 2-пропанол отгоняют и выделяют смесь N- и O-аллильных производных 2-хинолин-2(1Н)-онов. Смесь обрабатывают гексаном (3 х 5 мл). Не растворившийся в холодном гексане остаток перекристаллизовывают из горячего гексана и выделяют 1-аллилхинолин-2(1Н)-оны (2.7a-j) в виде твёрдых соединений (за исключением соединения 2.7f). С гексанового экстракта растворитель отгоняют и получают 2-аллилоксихинолины (2.8a-j) в виде бесцветных жидкостей. Данные элементного анализа, масс-спектров и ЯМР 1Н спектров соединений 2.7а-j,l-o и 2.8а,d,g приведены в таблицах 2.4, 2.7,2.11, 2.12.
Метод Б. Смесь 1 ммоль замещённого 4-метилхинолин-2(1Н)-она (2.2a-j) и 1.5 ммоль NaOH в 0.5 мл воды растворяют в 10 мл ДМСО, затем добавляют 1.5 ммоль аллилбромида и нагревают на водяной бане в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду, проводят экстракцию хлороформом (3 х 10 мл). Хлороформные вытяжки объединяют, сушат хлористым кальцием, растворитель отгоняют. Полученную смесь перекристаллизовывают из гексана. 1-Аллил-4-метилхинолин-2(1Н)-он (2.7а). Выход 50%, т. пл. 67 С. Спектр ЯМР 13С, , м.д.: 18.5 (СН3); 43.2 (NСН2); 115.2 (=СН2); 116.1 (C-8); 120.7 (C-4a); 120.8 (C-3); 121.7 (C-6); 125. (C-5); 130. (C-7); 132.7 (C=); 138.6 (C-8a); 146.9 (C-4); 160.4 (C-2). 1-Аллил-4,6-диметилхинолин-2(1Н)-он (2.7b). Выход 68% (А), т. пл. 59 С. 1-Аллил-4-метил-3-этилхинолин-2(1Н)-он (2.7с). Выход 73% (А), т. пл. 48 С. 1-Аллил-4,8-диметилхинолин-2(1Н)-он (2.7d). Выход 2 1% (А), т. пл. 63 С. 1-Аллил-4,6-диметил-3-этилхинолин-2(1Н)-он (2.7e). Выход 27% (А), т. пл. 58 С. 1-Аллил-4,7-диметил-3-этилхинолин-2(1Н)-он (2.7f). Выход 31% (А). 1-Аллил-4-фенилхинолин-2(1Н)-он (2.7h). Выход 10% (А), т. пл. 62 С. 1-Аллил-4-метил-6-фторхинолин-2(1Н)-он (2.7i). Выход 65% (А), т. пл. 38 С. 1-Аллил-4-трифторметилхинолин-2(1Н)-он (2.7j). Выход 61% (А), т. пл. 36 С.
Синтез 4-метил-1-(1-пропенил)хинолин-2(1Н)-она (2.9). К раствору 2 ммоль натрия в 10 мл 2-пропанола добавляют 1 ммоль (0.200 г) 1-аллил-4-метилхинолин-2(1Н)-она (2.7а) и кипятят в течение 12 ч. Затем растворитель отгоняют, остаток обрабатывают небольшим количеством хлороформа, отфильтровывают, с фильтрата растворитель отгоняют. Выход 87%, бесцветная вязкая жидкость. Данные масс-спектра и спектра ЯМР 1Н приведены в таблицах 2.7 и 2.11. Найдено, %: С 78.21; Н 6.43; N 7.15. С13Н13NO. Вычислено, %: С 78.36; Н 6.57; N 7.03.
Метод А. К раствору 1 ммоль (0.159 г) 4-метилхинолин-2(1Н)-она (2.2а) и 1.5 ммоль (0.084 г) KOH в 0.5 мл воды и 10 мл 2-пропанола добавляют 1.5 ммоль соответствующего алки-лирующего реагента в 2 мл 2-пропанола и кипятят в течение 3 ч. Выпавший осадок KHal отфильтровывают, 2-пропанол отгоняют. Смесь обрабатывают гексаном (3 х 5 мл). Из гексаново-го экстракта растворитель отгоняют и получают соединения 2.12b-e. Остаток кипятят с гексаном и горячим фильтруют. Выпавший при охлаждении осадок соединений 2.11b-e, 2.15 фильтруют. Данные масс-спектров и спектров ЯМР 1Н соединений 2.11a-e, 2.13, 2.15 приведены в таблицах 2.7, 2.10.
Метод B. Смесь 1 ммоль (0.159 г) 4-метилхинолин-2(1Н)-она (2.2a) и 1.5 ммоль NaOH/KOH в 0.5 мл воды растворяют в 10 мл ДМСО (ДМФА), добавляют 1.5 ммоль соответствующего алкилирующего реагента и нагревают на водяной бане в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду, проводят экстракцию хлороформом (3 х 10 мл). Хлороформные вытяжки объединяют, сушат хлористым кальцием, растворитель отгоняют. Полученную смесь перекристаллизовывают из гексана и выделяют соединения 2.11b-e, смесь 2.13 и 2.14; 2.15. 4-Метил-1-металлилхинолин-2(1Н)-он (2.11a) и 4-метил-2-(металлилокси)хинолин (2.12a). Получали алкилированием 2-метил-3-хлор-1-пропеном (2.10a). Общий выход 86% (B). 4-Метил-1-(3-метил-2-бутенил)хинолин-2(1Н)-он (2.11b). Получали алкилированием 4-бром-2-метилбутеном-2 (2.10b). Выход 78% (B), т. пл. 53 С. Найдено, %: С 79.20; Н 7.56; N 6.14. С15Н17NO. Вычислено, %: С 79.26; Н 7.54; N 6.16. 1-(2-Бромаллил)-4-метилхинолин-2(1Н)-он (2.11c). Получали алкилированием 2,3-дибромпропеном-1 (2.10c). Выход 63% (А), т. пл. 57 С. ИК спектр, , см-1: 1655 (СО). Найдено, %: С 56.18; Н 4.31; N 5.02. С13Н12BrNO. Вычислено, %: С 56.14; Н 4.35; N 5.04.