Содержание к диссертации
Введение
1. Синтез и свойства 3,4-дигидропиримидин-2(7//)-онов (-тионов) (литературный обзор) 8
1.1 .Методы синтеза 3,4-дигидропиримидин-2(7Я)-онов (-тионов) 8
1.1.1. Методы, включающие построение гетероцикла из ациклических соединений 8
1.1.1.1. Трехкомпонентная конденсация альдегидов, р-дикарбонильных соединений и производных мочевины (тиомочевины) (реакция Биджинелли) 8
1.1.2. Методы, основанные на введении и трансформации функциональных групп в производных пиримидинона 25
1.1.2.1. Взаимодействие производных 2-алкокси- и 2-алкилтио-1,6-дигидропиримидинов с электрофильными реагентами 25
1.1.2.2. Дегидратация 4-гидрокси-4-Ягтетрагидропиримидин-2(7Я)-онов (-тионов) 27
1.2. Свойства 3,4-дигидропиримидин- 2(7//)-онов 27
1.2.1. Физико-химические свойства 27
1.2.2. Химические свойства 27
1.2.2.1. Дегидрирование и окисление 27
1.2.2.3. Алкилирование и ацилирование 30
1.2.2.4. Прочие реакции 32
1.2.3. Биологическая активность 33
1.3. Заключение 35
2. Синтез производных 3,4-дигидропиримидин-2(7/7)-она (-тиона) в условиях высокого давления и под действием каталитических систем на основе ионных жидкостей, (обсуждение результатов) 37
2.1 Синтез 6-метил-5-метоксикарбонил-4-фенил-3,4-дигидропиримидин-2(7Д)- она из бензальдегида, метилацетоацетата и мочевины в условиях высокого давления 37
2.1.1. Определение кинетических и термодинамических параметров реакции... 37
2.1.2. Влияние фазовых переходов растворителя на протекание реакции Биджинелли в условиях высокого давления 41
2.2. Пергалогенобораты, -фосфаты и -алюминаты алкиламинов и алкилимидазолов как катализаторы реакции Биджинелли 47
2.2.1.Синтез пергалогеноборатов, -фосфатов и -алюминатов алкиламинов и алкилимидазолов 48
2.2.2. Сравнительное изучение каталитической активности солей алкиламинов и алкилимидазолов в реакции бензальдегида с ацетилацетоном и мочевиной 50
2.2.3. Область применения солей алкиламинов и алкилимидазолов с фтор- и хлорсодержащими анионами как катализаторов реакции Биджинелли 52
2.2.3.1. Синтез 3,4-дигидропиримидин-2(7Я)-онов (-тионов) из альдегидов, Р-дикарбонильных соединений и мочевины (тиомочевины) 52
2.2.3.2. Синтез 4-гидрокси-4-фторалкилтетрагидропиримидин-2(7//)-онов (-тионов) 54
2.2.4. Возможный механизм каталитического действия пергалогеноборатов, - фосфатов и -алюминатов алкиламинов и алкилимидазолов в реакции Биджинелли 58
2.3 Синтез 3-замещенных 3,4-дигидропиримидин-2(7//)-онов из альдегидов, Р- дикарбонильных соединений и производных изомочевины под действием ионных жидкостей 59
2.3.1. Реакция ароматических альдегидов с р-дикарбонильными соединениями в каталитической системе ацетат пиперидиния - ионная жидкость [Bmim][BF4] 60
2.3.2. Конденсация 2-арилиденовых производных метилацетоацетата и ацетилацетона с О-метилизомочевиной в ионной жидкости [Bmim][BF4].. 65
3. Экспериментальная часть 69
3.1. Аппаратура и методики исследования реакции Биджинелли в условиях высокого давления 69
3.1.1. Установка высокого давления 69
3.1.2. Калибровка установки высокого давления по температуре 70
3.1.3. Методика проведения опытов на установке высокого давления 71
3.1.4. Методика определения давления фазовых переходов растворителя при заданной температуре 71
3.2. Аналитическое оборудование, синтез исходных соединений, очистка растворителей 73
3.3. Методики синтеза 74
3.3.1. Катализируемая солями (5) - (10) синтез 3,4-дигидропиримидин-2(/#)-онов (-тионов) (общая методика) 74
3.3.2. Катализируемый солью (5) синтез 4-гидрокси-4-фторалкил-тетрагидропиримидин-2(7Я)-онов (-тионов) (общая методика) 78
3.3.3. Синтез 6-фторалкил 3,4-дигидропиримидин-2(Ш)-онов 81
3.3.4. Катализируемая системой [Bmim][BF4] - [Pip][OAc] реакция альдегидов с Р-дикарбонильными соединениями, (общая методика) 81
3.3.5. Синтез 2-метокси 1,4- и 3,4-дигидропиримидинов (общая методика) 84
3.3.6. Синтез производных 4-арил-6-метил-3-этоксикарбонил-3,4-дигидропиримидин-2(7Я)-она (общая методика) 85
Выводы: 87
Список использованной литературы 88
- Трехкомпонентная конденсация альдегидов, р-дикарбонильных соединений и производных мочевины (тиомочевины) (реакция Биджинелли)
- Взаимодействие производных 2-алкокси- и 2-алкилтио-1,6-дигидропиримидинов с электрофильными реагентами
- Сравнительное изучение каталитической активности солей алкиламинов и алкилимидазолов в реакции бензальдегида с ацетилацетоном и мочевиной
- Методика определения давления фазовых переходов растворителя при заданной температуре
Введение к работе
В последние годы заметно активизировались исследования, направленные на разработку эффективных методов синтеза производных 3,4-дигидропиримидин-2(/Я)-она (-тиона) и изучение их биологической активности. Среди соединений этого ряда были обнаружены вещества, обладающие различными видами фармакологической активности: гипотензивной, антивирусной, антибактериальной, седативнои, противоопухолевой, а также вещества, являющиеся селективными антагонистами аіа адренорепепторов. Некоторые соединения в настоящее время проходят клинические испытания как противораковые средства и средства для лечения СПИДа.
Простым и удобным методом синтеза 3,4-дигидропиримидин-2(///)-онов (-тионов) является конденсация альдегидов с (3-дикарбонильными соединениями и производными мочевины (тиомочевины) (реакция Биджинелли). Несмотря на большое число публикаций, посвященных этой реакции, разработка новых, более эффективных способов ее проведения остается актуальной задачей. Можно было предположить, что интенсифицировать реакцию Биджинелли и улучшить ее экологические характеристики позволит применение высокого давления и катализ ионными жидкостями. Высокое давление должно обеспечить повышение выхода продуктов и селективности реакции при низких температурах. Катализ ионными жидкостями позволяет исключить использование токсичных органических растворителей.
В условиях высокого давления реакция Биджинелли ранее не проводилась. Первые сообщения об использовании ионных жидкостей в качестве катализаторов в синтезе 3,4-дигидропиримидин-2(/Я)-онов (-тионов) появились совсем недавно, причем не проводилось сравнительного изучения каталитической активности различных типов солей. В реакцию не вовлекались фторсодержащие (3-дикарбонильные соединения и производные изомочевиньт.
Задачами диссертационной работы явились: I) изучение реакции Биджинелли под действием высокого давления (до 8.5 кбар) в гомогенных условиях и в условиях фазового перехода (кристаллизации) растворителя. 2) изучение катализируемых ионными жидкостями двух- и трехкомпонентных реакций альдегидов, р-дикарбонильных соединений и производных мочевины (тиомочевины) в огсутствие органического растворителя и синтез на их основе производных 3,4-дигидропиримидин-2(///)-она (-тиона) различного строения.
В ходе исследования было установлено, что проведение реакции бензальдегида с метилацетоацетатом и мочевиной при давлении 8.5 кбар позволяет повысить выход 6-метил-5-метоксикарбонил-4-фенил-3,4-дигидропиримидин-2(///)-опа на 40-60% по сравнению с соответствующей реакции при атмосферном давлении. Определены значения AV* и ДЕ* реакции. Показано, что скорость реакции кратковременно возрастает в точке кристаллизации растворителя.
Изучена каталитическая активность солей алкиламинов и алкилимидазолов, содержащих анионы BF4", PF6\ АІСЦ". А12С17\ в реакции Биджинелли в расплаве исходных соединений. На основе реакции синтезирован ряд производных 3,4-дигидропиримидин-2(/Я)-она (-тиона) и 4-гидрокси-4-фторалкилтетрагидрогшрими-дип-2(/#)-она (-тиона) - возможных биологически активных веществ.
Изучена катализируемая системой тетрафторборат 1-бутил-З-метилимидазолия - ацетат пиперидиния конденсация альдегидов с эфирами ацетоуксусной кислоты и ацетилацетоном в отсутствие органического растворителя. Установлено, что конденсация арилиденовых производных (5-дикарбонильных соединений с О-метилизомочевиной в ионной жидкости -тетрафторборате 1-бутил-З-метилимидазолия. приводит к образованию производных 2-метоксидигидрониримидина - полупродуктов в синтезе 3-замещенных 3,4-дигидропиримидин-2( /Я)-онов.
Диссертация состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3). выводов и списка цитируемой литературы. В литературном обзоре обобщены литературные данные о методах синтеза и свойствах 3.4-дигидропиримидин-2(/#)-онов (-тионов). Вторая глава содержит обсуждение результатов проведенных исследований. В третьей главе описаны методики выполненных экспериментов и характеристики впервые полученных соединений.
I. Синтез и свойства 3,4-дигидропиримидин-2(///)-онов (-тионов) (литературный обзор) В литературном обзоре обобщены опубликованные данные о методах синтеза и некоторых химических свойствах 3,4-дигидропиримидин-2(/Я)-онов и их структурных аналогов. Приведена информация о биологической активности данного типа соединений.
1.1.Методы синтеза 3,4-дигидропиримидин-2(///)-онов (-тионов)
Описанные в литературе методы получения производных 3,4-дигидропиримидин-2(/#)-она можно разделить на две основные группы:
Методы, включающие построение гетероцикла из ациклических соединений.
Методы, основанные на трансформации функциональных групп в производных пиримидина.
1.1.1. Методы, включающие построение гетероцикла из ациклических соединений
1.1.1.1. Трехкомпонентная конденсация альдегидов, (З-дикарбонильных соединений и производных мочевины (тиомочевины) (реакция Биджинелли)
Одним из наиболее простых и удобных методов синтеза 3,4-дигидропиримидин-2(/#)-ононов (тионов) является открытая итальянским химиком П. Биджинелли в 1983 г трехкомпонентная конденсация (5-дикарбонильных соединений (I), альдегидов (II) и производных мочевины (тиомочевины) (III), известная в настоящее время как конденсация Биджинелли [1J. Реакция позволяет получать в одну экспериментальную стадию из доступных и недорогих предшественников широкий круг 3,4-дигидропиримидин-2(/Я)-онов (IV) с различными заместителями в гетероароматическом ядре (Схема I). + RJ
Схема I
О R3 (111)
1.1.1.1.1. Область применения реакции Биджинелли и экспериментальные способы ее проведении
В последнее время опубликовано большое число работ, посвященных изучению области применения реакции Биджинелли. поиску катализаторов и экспериментальных условий, обеспечивающих эффективное протекание этой реакции, и синтезу не ее основе биологически активных производных пиримидина.
Влияние строения исходных соединений.
В качестве альдегидной компоненты использовались алифатические, ароматические и гетероароматические альдегиды. В реакцию вводились р-дикарбонильные соединения различного строения, мочевина, тиомочевина и их N-замещенные производные.
Влияние строения альдегидной компоненты в различных условиях было изучено на примере конденсации альдегидов (Па-т) с этилацетоацетатом (1а) и мочевиной (Ша) (Схема II. Таблица I) [1-5].
Схема II H2N NH2
Таблица I. Влияние строения альдегидной компоненты па выход 3,4-дигидропиримидин-2( /Я)-онов (IV). [11- НС1 (кат.), ЕЮН. 78С, 18ч. [2] - СеЫОз (0.2 мол%). цу. МеОН, 50-6()С. [3] -/?-TsOH (кат.), ЕЮН, 78С. [4|-НС1(кат.), ЕЮН, 78С. [51 - цеолит (HY-H56(Si02),36(A102)56, HZSM-5 (H6(Si02)9o(A102)6) (0.5г), толуол. 110С.
Как видно, наибольший выход продукта конденсации, как правило, достигается в реакциях бензальдегида (Па). Введение в ароматическое ядро альдегидной компоненты как шектронодонорных, так и электроноакцепторных заместителей обычно приводит к некоторому уменьшению выходов продуктов конденсации. Это уменьшение носит более выраженный характер при проведении реакции в классических условиях (НС1. EtOH) [1J и менее заметно при использовании других каталитических систем. Пространственно не затрудненные гетероароматические альдегиды и альдегиды алифатического ряда гладко взаимодействуют с тгалацетоацетатом (1а) и мочевиной (На) с образованием соответствующих 3,4-дигидропиримидин-2(/Я)-онов (IVk-c) с препаративными выходами |3. 4]. В условиях цеолитного катализа в реакцию способны вступать формальдегид и ацетальдегид. Выходы продуктов конденсации (IVt, у) составляют соответственно 64% и 42% [5].
Реакция салицилового альдегида (Иф) с метилацетоацетатом (16) и мочевиной (ІІІа) (тиомочевиной (III6)) протекает с образованием вместо ожидаемых 3,4-дигидрониримидин-2(/Я)-онов (-тионов) (Va,6), соответствующих продуктов внутримолекулярного присоединения гидроксильной группы по активированной двойной связи гетероцикла (VIa,6) (Схема III) [6].
Схема НІ -NH2
О H2N„ "ОМе X (VIa,G)
II ф
III а: Х=() НІ б: X-S (V а,б)
Наряду с эфирами ацетоуксусной кислоты в реакцию Биджинелли вступают г)фиры 3-оксопентановой и бензоилуксусной кислоты, а также В-дикетоны При этом строение В-дикарбонильного соединения мало влияет на протекание реакции и выход гетероцикла. (Схема IV, Таблица II).
Схема IV + Ph-
Н H2N (I а-ж) (Ilia) (IV а, VII а-ж)
Таблица II. Влияние строения р-дикарбонильного соединения на выход 3,4-дигидропиримидин-2(/Я)-онов (IVa, VIIa-e). [7]- InCl3 (10мол%), ТГФ. 66С. [8] - H2S04 (кат.). EtOH. 78С.
Катализируемая CF3CO2H реакция 2-оксобутап-1,4-дикарбоновой кислоты (VIII) с альдегидами и мочевиной сопровождается отщеплением карбоксильной группы в положении 4 и приводит к образованию 6-карбокси-3.4-дигидроииримидин-2(///)-онов (IX) с выходами 72-99% (Схема V) [9].
Схема V RCHO.NHjCONH; "ОН СІЬСК.
ПЧС()2Н (кат.)
О но2С (VIII) R-- Лг. 2-тиени.ч. иик.іогекси.і (IX) 72-4';%
Трехкомпонентная конденсация альдегидов, р-дикарбонильных соединений и производных мочевины (тиомочевины) (реакция Биджинелли)
В последние годы заметно активизировались исследования, направленные на разработку эффективных методов синтеза производных 3,4-дигидропиримидин-2(/Я)-она (-тиона) и изучение их биологической активности. Среди соединений этого ряда были обнаружены вещества, обладающие различными видами фармакологической активности: гипотензивной, антивирусной, антибактериальной, седативнои, противоопухолевой, а также вещества, являющиеся селективными антагонистами аіа адренорепепторов. Некоторые соединения в настоящее время проходят клинические испытания как противораковые средства и средства для лечения СПИДа.
Простым и удобным методом синтеза 3,4-дигидропиримидин-2(///)-онов (-тионов) является конденсация альдегидов с (3-дикарбонильными соединениями и производными мочевины (тиомочевины) (реакция Биджинелли). Несмотря на большое число публикаций, посвященных этой реакции, разработка новых, более эффективных способов ее проведения остается актуальной задачей. Можно было предположить, что интенсифицировать реакцию Биджинелли и улучшить ее экологические характеристики позволит применение высокого давления и катализ ионными жидкостями. Высокое давление должно обеспечить повышение выхода продуктов и селективности реакции при низких температурах. Катализ ионными жидкостями позволяет исключить использование токсичных органических растворителей.
В условиях высокого давления реакция Биджинелли ранее не проводилась. Первые сообщения об использовании ионных жидкостей в качестве катализаторов в синтезе 3,4-дигидропиримидин-2(/Я)-онов (-тионов) появились совсем недавно, причем не проводилось сравнительного изучения каталитической активности различных типов солей. В реакцию не вовлекались фторсодержащие (3-дикарбонильные соединения и производные изомочевиньт.
Задачами диссертационной работы явились: I) изучение реакции Биджинелли под действием высокого давления (до 8.5 кбар) в гомогенных условиях и в условиях фазового перехода (кристаллизации) растворителя. 2) изучение катализируемых ионными жидкостями двух- и трехкомпонентных реакций альдегидов, р-дикарбонильных соединений и производных мочевины (тиомочевины) в огсутствие органического растворителя и синтез на их основе производных 3,4-дигидропиримидин-2(///)-она (-тиона) различного строения.
В ходе исследования было установлено, что проведение реакции бензальдегида с метилацетоацетатом и мочевиной при давлении 8.5 кбар позволяет повысить выход 6-метил-5-метоксикарбонил-4-фенил-3,4-дигидропиримидин-2(///)-опа на 40-60% по сравнению с соответствующей реакции при атмосферном давлении. Определены значения AV и ДЕ реакции. Показано, что скорость реакции кратковременно возрастает в точке кристаллизации растворителя.
Изучена каталитическая активность солей алкиламинов и алкилимидазолов, содержащих анионы BF4", PF6\ АІСЦ". А12С17\ в реакции Биджинелли в расплаве исходных соединений. На основе реакции синтезирован ряд производных 3,4-дигидропиримидин-2(/Я)-она (-тиона) и 4-гидрокси-4-фторалкилтетрагидрогшрими-дип-2(/#)-она (-тиона) - возможных биологически активных веществ.
Изучена катализируемая системой тетрафторборат 1-бутил-З-метилимидазолия - ацетат пиперидиния конденсация альдегидов с эфирами ацетоуксусной кислоты и ацетилацетоном в отсутствие органического растворителя. Установлено, что конденсация арилиденовых производных (5-дикарбонильных соединений с О-метилизомочевиной в ионной жидкости -тетрафторборате 1-бутил-З-метилимидазолия. приводит к образованию производных 2-метоксидигидрониримидина - полупродуктов в синтезе 3-замещенных 3,4-дигидропиримидин-2( /Я)-онов.
Диссертация состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3). выводов и списка цитируемой литературы. В литературном обзоре обобщены литературные данные о методах синтеза и свойствах 3.4-дигидропиримидин-2(/#)-онов (-тионов). Вторая глава содержит обсуждение результатов проведенных исследований. В третьей главе описаны методики выполненных экспериментов и характеристики впервые полученных соединений. (литературный обзор) В литературном обзоре обобщены опубликованные данные о методах синтеза и некоторых химических свойствах 3,4-дигидропиримидин-2(/Я)-онов и их структурных аналогов. Приведена информация о биологической активности данного типа соединений.
Описанные в литературе методы получения производных 3,4-дигидропиримидин-2(/#)-она можно разделить на две основные группы: Методы, включающие построение гетероцикла из ациклических соединений. Методы, основанные на трансформации функциональных групп в производных пиримидина.
Одним из наиболее простых и удобных методов синтеза 3,4-дигидропиримидин-2(/#)-ононов (тионов) является открытая итальянским химиком П. Биджинелли в 1983 г трехкомпонентная конденсация (5-дикарбонильных соединений (I), альдегидов (II) и производных мочевины (тиомочевины) (III), известная в настоящее время как конденсация Биджинелли [1J. Реакция позволяет получать в одну экспериментальную стадию из доступных и недорогих предшественников широкий круг 3,4-дигидропиримидин-2(/Я)-онов (IV) с различными заместителями в гетероароматическом ядре (Схема I).
Взаимодействие производных 2-алкокси- и 2-алкилтио-1,6-дигидропиримидинов с электрофильными реагентами
Как видно из литературного обзора, производные 3.4-дигидропиримидин-2(/#)-она (-тиона) представляют несомненный интерес как биологически активные вещества, обладающие широким спектром терапевтического действия. Наиболее простым и удобным методом синтеза 3,4-дигидропиримидин-2(///)-онов (-тионов) является трехкомнонентная конденсация Р-дикарбонильных соединений с альдегидами и производными мочевины (тиомочевины) (реакция Биджинелли). Несмотря на большое число публикаций, в которых описаны результаты изучения синтетических возможностей и механизма этой реакции, разработка новых эффективных способов ее проведения по-прежнему остается актуальной задачей. Широкие возможности открывает, на наш взгляд, проведение реакции Биджинелли под действием высокого давления и в условиях катализа «ионными жидкостями». Применение высокого (до 8.5 кбар) давления может позволить получать продукты конденсации с высоким выходом и селективностью при более низких температурах, используя отрицательное значение обьема активации этой реакции и процессы, протекающие в точке фазового перехода растворителя. Применение в качестве катализаторов солей азотистых оснований с фторсодержащими анионами, принадлежащих к «ионным жидкостям», открывает путь к разработке экологически безопасных способов проведения конденсации Биджинелли, не требующих использования органического растворителя.
Следует отметить, что реакция Биджинелли в условиях высокого давления ранее не изучалась. После публикации полученных нами результатов [74], были опубликованы данные исследователей из университета им. Луиса Пастера (Франция), подтверждающие интенсифицирующее влияние высокого давления напроцесс конденсации [76].
Сведения об использовании «ионных жидкостей» в реакции Биджинелли носят фрагментарный характер [20. 221. Не проводилось сравнительного изучения каталитического действия различных типов ионных жидкостей. Между тем, катализ реакции Биджинелли ионными жидкостями представляется весьма перспективным, поскольку позволяет не только отказаться от использования органического растворителя, но и свести к минимуму количество вводимого в процесс катализатора. Кроме того, «ионные жидкости» могут оказаться полезными при разработке альтернативных методов синтеза 3,4-дигидропиримидин-2(/Я)-онов (-тионов), в том числе на основе реакции Этвала [87].
Таким образом, целями настоящей работы явились: Изучение реакции Биджинелли под действием высокого давления (до 8.5 кбар) в гомогенных условиях и в условиях фазового перехода (кристаллизации) растворителя.
Разработка удобных методов синтеза 3,4-дигидропиримидин-2(///)-она (-тиона) на основе катализируемых ионными жидкостями реакций альдегидов, Р-дккарбонильных соединений и производных мочевины (тиомочевины) в отсутствие органического растворителя. Синтез производных 3,4-дигидропиримидин-2(///)-она (-тиона) в условиях высокого давления и под действием каталитических систем на основе ионных жидкостей, (обсуждение результатов) Влияние высокого давления на конденсацию Биджинелли исследовалось на примере реакции бензальдегида (la) с метилацетоацетатом (2а) и мочевиной (За), приводящей к образованию 6-метил-5-метоксикарбонил-4-фенил-3,4 дигидропиримидин-2(/#)-она (4а) (Схема 1). Эксперименты проводились на установке типа «поршень-цилиндр», которая позволяла проводить реакции при давлениях 0.001-8.5 кбар и температурах до 200С (подробная схема установки описана в экспериментальной части). Установка калибровалась по температуре и давлению. В диссертации приводятся скорректированные значения этих величин. Мы попытались определить кинетические и термодинамические параметры реакции в ряде систем, различающихся типом растворителя и катализатора. В качестве реакционных сред были использованы растворители, способные кристаллизоваться в диапазоне температур 20-50С в условиях эксперимента, такие как диоксан (ТП 50С при 10 кбар). толуол (ТП1 20С, 10 кбар), уксусная кислота (Т11Л 16С. 0.001 кбар; ТП1 20С. 0.4 кбар). а также растворители, температуры плавления которых заметно ниже комнатной даже при давлении 10 кбар (СН2СЬ, СН3ОН) (см. таблицу V111 литературного обзора). Катализаторами служили трифторуксусная кислота (рКа = 0.23). уксусная кислота (рКа = 4.75) и нитрат мочевины (рКа = 0.1) [116]. Следует отметить, что нитрат мочевины ранее не использовался в качестве катализатора реакции Биджинелли. Применение этого катализатора позволяло более точно контролировать величину рН при проведении эксперимента. Концентрация катализатора выбиралась таким образом, чтобы обеспечить оптимальную скорость процесса для кинетических измерений. При изучении реакции в системе СН3ОЫ - CF3CO2H нам не удалось получить воспроизводимые результаты, пригодные для определения кинетических и термодинамических параметров процесса. Более надежные результаты, допускающие возможность их количественной интерпретации, были получены в системе метанол - нитрат мочевины. Мольное соотношение компонентов: бензальдегид (1а)/метилацетоацетат (2а) /мочевина (За)/ метанол составляло 1/1/1/10, содержание нитрата мочевины - 2 мол%. Нами были экспериментально определены выходы продукта конденсации (4а) при температурах 20С и 50С к диапазоне давлений 0.001 - 8.5 кбар. Реакции проводились в сопоставимых условиях при температуре 20С в течение 24 ч, при температуре 50С - в течение 2 ч. Выход продукта (4а) определяли гравиметрически.
Как мы и предполагали, выход продукта конденсации заметно возрастает с ростом давления. Так, при 20С повышение давления от 1 бар до 8.5 кбар приводит к увеличению выхода гетероцикла (4а) с 5% до 49%. а при 50С - с 10% до 70% (Таблица 1).
Сравнительное изучение каталитической активности солей алкиламинов и алкилимидазолов в реакции бензальдегида с ацетилацетоном и мочевиной
Анализ литературных данных (см. литературный обзор), а также полученные нами результаты свидетельствуют о том. что на протекание реакции Биджинелли и выход 3.4-дигидропиримидин-2(/Я)-онов значительное влияние оказывает тип используемого катализатора и растворителя. Несмотря на то, что в последние годы был разработан ряд весьма эффективных катализаторов реакции Биджинелли, простота и элегантность этой трехкомпонентной реакции, позволяющей в одну экспериментальную стадию получать из простых и доступных исходных соединений фармакологически ценные производные пиримидина, побуждает исследователей продолжать поиск новых, еще более эффективных каталитических систем. При этом предпочтение отдается системам, позволяющим проводить реакцию с высоким выходом и селективностью в отсутствие органического растворителя, т.е. в условиях, которые могут быть положены в основу новых ресурсосберегающих и экологически безопасных технологий получения указанных веществ.
Перспективной альтернативой использованию органических растворителей является проведение химических реакций в среде «ионных жидкостей». Под термином «ионные жидкости» понимают жидкие при нормальных условиях или низкоплавкие (Т„, Ю0С) соли неорганических (НС1. HNO3, H2S04, AIC13, HFSO3, HBF4. HPFf ) и органических, часто фторированных, кислот (CF3C()2H, CF3SO3H, (CF3S02)2NH. (NC)2NH и т.д.). содержащие объемные органические катионы (например, катионы гетраалкиламмония. гетр аал кил фосфония, триалкилсульфония. N-алкилпиридиния, 1.3-диалкилимидазолия) Г121]. Эти соли, как правило, стабильны, практически не летучи, не горючи, хорошо растворяют многие неорганические и органические соединения. Они были успешно применены в качестве реакционных сред и катализаторов в реакциях Фриделя-Крафтса [122], Виттига [123], кросс-сочетания [124], циклоприсоединения [125], альдольных реакциях [126J, некоторых многокомпонентных реакциях [127]. ряде других превращений [128. 129]. Применение ионных жидкостей во многих случаях позволило повысить селективность реакций и химические выходы продуктов. При этом, ионные жидкости способны выполнять одновременно функции растворителя и катализатора [20. 22].
К началу нашей работы был опубликован единственный пример применения ионных жидкостей в качестве катализаторов реакции Биджинелли. Китайскими исследователями был описан способ получения 3.4-дигидропиримидин-2(///)-онов из альдегидов, р-дикарбонильных соединений и мочевины (тиомочевины) в среде реагентов под действием тетрафторбората (5) или гексафторфосфата (6) \-{п-бутил)-3-метилимидазолия [22]. Достоинством предложенного метода является то. что реакция проводится в отсутствие органического растворителя. Использование вместо солей (5), (6) с фіорсодержащими анионами хлорида 1-(/7-бутил)-3-метилимидазолия привело к уменьшению выхода продукта конденсации, хлорид тетрабутил аммония не проявил каталитических свойств в реакции Биджинелли.
Для выяснения природы каталитического действия солей азотистых оснований и его зависимости от строения катиона и аниона, а также изучения области их применения как катализаторов реакции Биджинелли, эффективных в отсутствие растворителя, нами была изучена конденсация бензальдегида с ацетилацетоном и мочевиной под действием ряда солей имидазолия и триал килам мои ия с галогенсодержащими кислотами. Объектами исследования наряду с тетрафторборатом (5) и гексафгорфосфатом 1-(/?-бутил)-3-метилимидазолия (6) явились следующие соли: теїрафгорбораї триэтиламмония (7), гексафторфосфаты триэтиламмония (8). тетрабугиламмония (9) и 1 -(«-бутил)-2,3-диметилимидазолия (10). тетрахлоралюминаты бензилтриэтиламмония (11)и 1-(и-бутил)-З-метилимидазолия (13), а также геитахлордиалюминаты бензилтриэтиламмония (12) и 1-(/7-бутил)-3-метилимидазолия (14). Выбор, в качестве объектов исследования солей (5-14) с объемными органическими катионами, обусловлен простотой их синтеза, низкими гемнерагурами плавления и хорошей растворимостью в расплаве исходных соединений. Как видно, по каталитической активности соли триэтиламина с тетрафторборной (7) и гексафторфосфорной (8) кислотами не только не уступают, но даже несколько превосходят соли 1,3-диалкилимидазолия с соответствующими перфторированными анионами (5, 6). Высокий выход соединения (46) (86%) отмечен при катализе гексафторфосфатом 1-бутил-2,3-диметилимидазолия (10). Хорошими катализаторами реакции Биджинелли оказались хлоралюминаты бензилтриэтиламмония (11, 12) и 1-бутил-З-метилимидазолия (13, 14). Их использование позволило получить гетероцикл (46), не содержащий окрашенных примесей, характерных для продуктов конденсации под действием фторсодержащих солей. При этом, выход соединения (46) был несколько выше в случае хлоралюминатов имидазолия (13, 14) и практически не зависел от состава аниона (AlCl/ или АЬСІу")- Наименьший выход соединения (46) (50%) отмечен при катализе гексафторфосфатом тетрабутиламмония (9).
Обращают на себя внимание различные выходы гетероцикла (46) в сопоставимых условиях под действием соли (5) (по нашим данным - 70% и, по данным работы [20] - 99%). Такое различие, возможно, обусловлено тем, что в статье [20] приведен выход продукта-сырца, в то время как мы приводим выход аналитически чистого образца, перекристаллизованного из изопропилового спирта.
Преимуществами ионных каталитических систем, содержащих катионы три-и тетраалкиламмония и (или) хлоралюминатные анионы, по сравнению с солями (5) и (6), является простота их синтеза и меньшая стоимость используемых для их получения исходных соединений.
Методика определения давления фазовых переходов растворителя при заданной температуре
Можно предположить, что каталитическое действие солей (5)-(14) с фтор-и хлорсодержащими анионами в реакции Биджинелли обусловлено их способностью генерировать соответствующие галоидводороды в условиях реакции. Известно, что хлоралюминаты (11) - (14) являются гидролитически неустойчивыми соединениями, разлагающимися влагой воздуха с образованием НС1 [6, 18, 29, 30, 121, 132]. Тетрафторбораты и гексафторфосфаты алкилимидазолов более устойчивы к гидролизу, однако при нагревании в присутствии следов влаги они постепенно выделяют HF [121]. Вероятно, способностью к гидролизу при повышенных температурах обладает и гексафторфосфат тетрабутиламмония (9). Соли триэтиламмония (7) и (8) по устойчивости к гидролизу сопоставимы с хлоралюминатами (11) - (14): на воздухе они отщепляют HF уже при комнатной температуре (покраснение лакмусового индикатора, помещенного над поверхностью соли).
Вероятно, генерируемые в реакционной массе следовые количества галогеноводородов инициируют реакцию Биджинелли [138, 139]. В дальнейшем, реакция протекает с выделением воды, ускоряющей гидролиз катализатора, и носит аутокаталитический характер. Постепенное нарастание концентрации протонов повышает селективность конденсации и выход продуктов реакции. Проведение реакции без растворителя в присутствии каталитического количества концентрированного раствора НС1, т.е. в условиях относительно высокой кислотности среды на начальной стадии процесса, сопровождается осмолением реакционной массы.
Таким образом, соли алкиламинов и алкилимидазолов, содержащие анионы BF4", PF6", А1С14" и А12С17", можно рассматривать как общий тип катализаторов реакции Биджинелли, характеризующийся единым механизмом каталитического действия. Применение катализаторов этого типа обеспечивает получение широкого ряда 3,4-дигидропиримидин-2-(/Я)-онов (-тионов) и 4-гидрокси-6-алкилгексагидропиримидин-2(7Я)-онов (-тионов) с высокими выходами в простых экспериментальных условиях, не требующих использования органического растворителя.
Как отмечалось в литературном обзоре (см. раздел 1.1.2.1. схема XII), полезной альтернативой одностадийному трехкомпонентному синтезу производных 3,4-дигидропиримидин-2(7//)-она (реакция Биджинелли) является предложенная К. Этвалом в 1989 году последовательность превращений, ключевой стадией которой является взаимодействие арилиденовых производных р-дикарбонильных соединений с производными изомочевины (изотиомочевины) [86].
Образующиеся при этом производные 1,4-дигидропиримидина легко могут быть преобразованы в 3-замещенные 3,4-дигидропиримидин-2(7Я)-оны (-тионы) с помощью реакций ацилирования и 0(8)-деалкилирования [87]. Серьезным недостатком указанного метода является наличие дополнительной стадии получения арилиденовых производных р-дикарбонильных соединений из соответствующих Р-дикарбонильных соединений и альдегидов. Провести реакцию Кневенагеля и конденсацию образующихся арилиденовых производных с солями 0(8)-алкилизомочевины в одном реакционном сосуде не представляется возможным, поскольку первая из этих реакций проводится обычно в таких растворителях как EtOH, ТГФ или бензол [89], вторая в ДМФА [87].
Недавно были опубликованы примеры проведения конденсации Кневенагеля в растворах солей имидазолия с фторсодержащими анионами [140-143], относящихся к влагоустойчивым ионным жидкостям (ИЖ) второго поколения [121, 128, 129, 144]. Применение этого типа растворителей позволило сократить время реакции и повысить выходы продуктов [145-149]. В некоторых случаях реакция протекала без добавления основного катализатора, роль которого играла сама ИЖ [145-149].
В то же время появились сообщения об активирующем влиянии ионных жидкостей на протекание реакций присоединения нуклеофилов и активированным кратным связям (реакция Михаэля), в том числе реакций, приводящих к образованию гетероциклических соединений [150-152]. Поскольку взаимодействие арилиденовых производных р-дикарбонильных соединений с производными изомочевины (изотиомочевины) включает нуклеофильное присоединение азотсодержащего нуклеофила по электронодефицитной ОС-связи, логично было предположить, что указанная реакция может быть проведена в среде ионной жидкости. Реализация этой возможности могла открыть путь к осуществлению в одном реакционном сосуде многостадийных синтезов гетероциклов пиримидинового ряда, первой стадией которых является образование продуктов конденсации Кневенагеля из альдегидов и р-дикарбонильных соединений.
Для проверки этого предположения мы изучили влияние каталитических добавок тетрафторбората 1-бутил-З-метилмидазолия [Bmim][BF4] (5), использовавшегося ранее в качестве растворителя в реакции Кневенагеля [141], на протекание реакции ароматических альдегидов с Р-дикарбонильными соединениями. Реакции проводились без растворителя и катализатора, либо в присутствии ацетата пиперидиния [Pip] [О Ас] - основного катализатора конденсации Кневенагеля [144, 154-160]. Влияние ИЖ на реакцию Кневенагеля, проводимую в отсутствие растворителя, ранее не исследовалось.
В качестве модельной реакции была выбрана конденсация бензальдегида (1а) с метилацетоацетатом (2а) (Таблица 7). Оказалось, что соединения (1а) и (2а), не реагирующие между собой в отсутствие катализатора, образуют продукт конденсации (18а) при добавлении в систему 20 мол% (5) и/или [Pip][ОАс]. Соль имидазолия [Bmim][BF4] (5), как оказалось, обладает невысокой каталитической активностью: реакция протекает при 120С, выход (18а) не превышает 18%. Ацетат пиперидиния [Pip] [О Ас] оказался более активным катализатором, в его присутствии продукт (18а) образуется с выходом 70% уже при 20С. Наилучшие результаты были получены в комбинированной солевой системе [Bmim][BF4] -[Pip][OAc] (20 мол% : 20 мол%), в которой выход (18а) составил 85% при значительном сокращении времени реакции. Вероятно, соли [Bmim][BF4] и [Pip] [ОАс] дополняют друг друга в условиях реакции: [Pip] [ОАс] играет роль основания, a [Bmim][BF4] стабилизирует карбанион СН-кислоты (возможно, путем образования водородной связи с участием протона в положении 2 имидазольного цикла [161, 162]).
![Синтез новых пирроло[4,3,2-de]хинолин-2(1H)-онов и их производных](/i/i/4273/466106.png "Синтез новых пирроло[4,3,2-de]хинолин-2(1H)-онов и их производных Слезкин, Максим Сергеевич")
![Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-a]-b-карболин-4(1H)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-тионов(онов)](/i/i/4356/49204.png "Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-a]-b-карболин-4(1H)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-тионов(онов) Муканов Алексей Юрьевич")
