Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Синтез и реакционная способность r-бисдиме-донилметанов и сгшродимедонилдигидрофуранов 8
1.1 Циклогексан-1,3-дионы в синтезе димедонилсодержащих три-, тетракетонов 8
1.2 Реакционная способность R-бисдимедоі-шлметанов 15
1.2.1 Функционализация R-бисдимедонилметанов 15
1.2.2 Замещенные гидроксантены на основе R-бисдимедонилметанов
1.2.3 Синтез декагидроакридин-1,8-дионов 17
1.2.4 Бисдимедонилметаны в синтезе спиродимедонилдигидрофуранов ..25
1.3 Особенности пространственного строения R-бисдимедонилметанов 30
Глава 2 Электрофильные реакции оксо-1,5-дикетонов, включающих димедонильный фрагмент 51
2.1 Реакции (ди)оксо-1,5-дикетонов с бромом и кислотами 51
2.2 Новые представители класса антиоксидантов и криопротекторов 97
Глава 3 Нуклеофильные реакции R-бисдимедонил метанов 100
3.1 Взаимодействие R-бисдимедонилметанов и спиродимедонил-дигидрофуранов с сероводородом в кислой среде 100
3.2 Взаимодействие оксо-1,5-дикетонов и спиродимедонилдигидро-фуранов с азотистыми реагентами 114
Глава 4 Экспериментальная часть 124
4.1 Основные физико-химические методы, используемые в работе 124
4.2 Реакции R-бисдимедонилметанов с бромом в уксусной кислоте 124
4.3 Реакции R-бисдимедонилметанов с бромом в хлороформе 126
4.4 Реакции 9-(2~бром-2,6-диоксо-4,4-диметил-1-циклогексан-1-ил)-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-ксантен-1-она с бромом 129
4.5 Реакции R-бисдимедонилметанов и 9-(2,6~диоксо-4,4-диметил~1-циклогексан-1 -ил)-3,3 -диметил-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-ксантен-1 -она с кислотами 130
4.6 Реакции R-бисдимедонилметанов и спиродимедонилдигидро-фуранов с сероводородом 131
4.7 Реакции 9-(2,6-диоксо-4,4-диметил-1-циклогексан-1-ил)-3,3-диметил"1,2,3,4-тетра-гидро~9Н-ксантен-1-она и спиродимедонил-дигидрофуранов с азотистыми реагентами 134
Выводы 136
Литература 138
- Функционализация R-бисдимедонилметанов
- Бисдимедонилметаны в синтезе спиродимедонилдигидрофуранов
- Новые представители класса антиоксидантов и криопротекторов
- Взаимодействие оксо-1,5-дикетонов и спиродимедонилдигидро-фуранов с азотистыми реагентами
Введение к работе
Актуальность работы. Постоянный интерес к химии дикетонов обусловлен набором уникальных свойств, присущих им, благодаря наличию оксогрупп различного расположения и типа (сопряженная, несопряженная), метиленового звена, способнбсти к О-, S-, N-гетероциклизации, что делает их ценными субстратами для исследований и придает большую практическую ценность.
Особое место среди соединений этого ряда занимают оксосоединения с 1,3-, 1,5-расположением карбонильных функций. Семициклические оксо-1,5-дикетоны наиболее известны, чего нельзя сказать о бициклических диоксо-1,5-дикетонах (тетракетонах) ряда R-бисдимедонилметана, для которых к настоящему моменту подробно изучена азациклизация в 1,8-диоксооктагидроакридины и продукты их восстановления.
Наличие в орто-положении ароматического кольца заместителя, в частности гидроксигруппы, оказывает существенное влияние на физико-химические свойства R-бисдимедонилметанов и реакционную способность, проявляющуюся в образовании тетрагидроксантеновой системы при участии одной из карбонильных групп при С]. При этом в 9-(2,6-диоксо-4,4-диметил-1 -циклогексан-1 -ил)-3,3 -диметил-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-ксантен-1 -оне сохраняется 1,3-, 1,5-расположение оксофункций и возможность образования внутримолекулярной водородной связи - мало изученного вопроса раздела теоретической химии оксо-1,5-дикетонов. Отсутствуют данные об электрофильных реакциях, в том числе бромировании, нуклеофильных - с сероводородом, требующие выяснения направления при конкурентных многоцентровых возможностях субстратов.
При синтезе R-бисдимедонилметанов и их превращениях сопутствующими соединениями являются спиродимедонилдигидрофураны, включающие спиродимедонильный алицикл. В связи с чем возникает перспектива сравнительного анализа химического поведения димедонильных фрагментов в R-бисдимедонилметанах и продуктах внутримолекулярной
5 циклодегидратации бромзамещенных тетракетонов - спиранах; получения на их основе новых соединений, в том числе и практически значимых. В русле указанных выше актуальных проблем выполнено диссертационное исследование.
Настоящая работа является частью плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по теме: «Теоретическое и экспериментальное исследование новых материалов и систем с заданными физико-химическими свойствами (per. № 3.4.03)», а также выполняемых при финансовой поддержке гранта РФФИ «Новые ряды гетероспиранов и гетеромостиковых соединений» (per. №03-03-33026а).
Цель работы заключалась в проведении комплексного исследования свойств R-бисдимедонилметанов и родственных им оксосоединеий с 1,3-, 1,5-расположением оксофункций, в том числе спирогетероциклических, в электрофильных (с кислотами, бромом), нуклеофильных (с сероводородом и азотистыми реагентами) реакциях; выявление закономерностей, путей образования продуктов превращений с привлечением квантовохимических расчетов и учетом существования три-, тетракетонов в хелатной форме, стабилизированной водородными связями.
На защиту автор выносит результаты исследований по: изучению структуры три-, тетракетонов, спиродигидрофуранов, включающих 1,3-циклогександионовые (димедонильные) фрагменты . и соединений, возникающих на их основе; бромированию R-бисдимедонилметанов, содержащих электронодонорные и электроиоакцепторные заместители, в различных условиях; выявленным общим закономерностям и особенностям путей образования (бром)октагидроксантен-1,8-дионов, бромидов октагидроксантилия, спиродимедонилдигидрофуранов; квантовохимическим расчетам и экспериментальному исследованию нуклеофильных (с сероводородом и азотистыми реагентами) реакций три-, тетракетонов и спиродигидрофуранов, включающих 1,3-циклоксаитеновый фрагмент.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное изучение структуры R-бисдимедонилметанов и родственных оксосоединений с 1,3-, 1,5-расположением карбонильных групп. Методами ИК, ЯМР Н, С спектроскопии, квантовохимическими расчетами с учетом геометрии и термодинамических параметров молекул подтверждено существовавние три-, тетракетонов указанных рядов в хелатной форме, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью, спиродимедонилдигидрофуранов — в дикетонной.
Установлено, что бромирование R-бисдимедонилметанов имеет общий характер и протекает по двум конкурирующим направлениям, ведущим к спиродигидрофуранам и (бром)октагидроксантен-1,8-дионам. Арильный заместитель в последних склонен к элиминированию; предложены вероятные схемы превращений.
Впервые изучены реакции R-бисдимедонилметанов и спиродимедонилдигидрофуранов с сероводородом и кислотами в условиях in situ. Показана принципиальная возможность образования нового типа О-, S-гетеромостиковых соединений. В реакциях трикетонов с кислотами и азотистыми реагентами получены новые гетероциклические системы -хроменоксантены и хроменоакридины.
Практическая значимость заключается: в разработке способов получения бромзамещенных 9^-октагидроксантен-1,8-дионов, О-, N-, S-содержащих пяти-, шестичленных гетероциклических соединений, в том числе бигетероатомных, трудно доступных иными путями, полифункционализация которых может быть использована для построения нового типа конденсированных гетероциклических систем; в выявлении высокой антиоксидантной активности для вновь синтезированных веществ, превышающей таковую для стандарта.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на X Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2003» (Москва, 2003); XLI Международной научной
7 студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2003); IV, V Всероссийских конференциях молодых ученых (Саратов, 2003, 2005); X Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2004); И Региональной конференции молодых ученых «Стратегия взаимодействия микроорганизмов с окружающей средой» (Саратов, 2004); VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005); I Международном форуме (6-й Международной конференции молодых ученых и студентов) «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ: 2 статьи в центральной печати, 4 статьи в сборниках статей и научных трудов, 6 тезисов докладов, 1 раздел в монографии.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список цитируемой литературы из 124 наименований, 18 таблиц, 29 рисунков.
Функционализация R-бисдимедонилметанов
Реакция бисдигидрорезорцинилметана 12, бисдимедонилметана (3) с диазометаном в эфире, а также хлористым бензоилом, хлористым ацетилом и уксусным ангидридом в пиридине проходит легко с образованием соответствующих моно- и диэфиров 13,14 /25/:
Однако выделить моноэфиры 14 удается, только в случае кратковременного взаимодействия субстратов 3 с диазометаном. Наличие в ИК спектре этих соединений частоты сопряженной карбонильной группы (1660 см"1) и отсутствие частот, характерных для р-дикетонной группировки, свидетельствует об их полной енолизаци, что, как и в случае самих метилен-бис-дикетонов, должно быть связано с образованием хелатных структур. 1.2.2 Замещенные гидроксантеиы на основе R-бисдимедонилметанов
Замещенные гидроксантеиы различной степени насыщенности могут быть получены из R-бисдимедонилметанов при их внутримолекулярной гетероциклизации в условиях кислотного катализа.
Так, при разбавлении растворов тетракетонов 3 концентрированной соляной кислотой выделены! соответствующие октагидроксантен-1,8-дионы 15/13,26/. НС1, конц. СН3 Н3С СН, ЩС О R О О R О R=C6Hs, м-,п-(СН3)2С6Н3-, п-СН3ОС6Н4-, о-СН3ОС6Н4-, n-(ClCH2CH2)2NC6H4-, п-НО-С6Н4 Последние могут быть синтезированы при непосредственном кипячении димедона (дигидрорезорцина) в толуоле в присутствии п-толуолсульфокислоты, с альдегидами, в том числе с W-[N,N-6HC(3-хлорэтил)амино]-бензальдегидом /7, 20/.
В условиях реакции ионного гидрирования (трифторуксусная кислота, триэтилсилан, 70 С), дикетон 3 с количественным выходом превращается в декагидроксантен-1-он (16), причем сохраняется одна карбонильная группа, сопряженная с двойной связью дигидропиранового кольца /27, 28/. о с6н5 о о сйн5 CF3COOH СН3 Н3С н,с снч нчс нчс СН, Et3SiH
Основой для построения декагидроакридин-1,8-дионов служат циклогексан-1,3-дионы (однореакторные синтезы) и соединения полученные на их основе - Я-метилен-бисциклогексан- З-дионы, сим-октагидроксантен-1,8-дионы, З-амино-2-циклогексен-1 -оны. Наиболее распространенным способом синтеза декагидроакридин-1,8-дионов является азациклизация a-R-метилен-бисциюгогексан-1,3 дионов под действием аммиака, алифатических и ароматических аминов. В ряде случаев этот процесс сопровождается конкурирующей реакцией О-гетероциклизации с образованием 1,8-диоксо-сим-октагидроксантенов.
Незамещенные по атому азота декагидроакридин-1,8-дионы (17) с высокими выходами (70-90%) получают при взаимодействии тетракетонов 3 с ацетатом аммония в уксусной кислоте /29-31/:
В случае использования н-рЧ,К-ди(р-хлорэтил)амино]фенил-бис-димедона при действии ацетата аммония азациклизация сопровождается нуклеофильным замещением атома хлора в фенильном радикале ацетильной группой/31/:
Декагидроакридины 176, содержащие в положении Сд имидазольный или тиазольный заместитель, образуются при кипячении соответствующих тетракетонов с ацетатом аммония в спирте в течение 24 ч с выходом 30-69% /33/.
При аминировании 2-оксопропилиденбисдимедона (18) имеет место «двойная азациклизация» с образованием 1,4,4,8,8-пентаметил-2,3,4,5,7,8,9,10-октагидропирроло[4.3.2-т,п]акридин-10-она (19) (выход 68%), сопряженная часть которого представляет собой пирроло[4,3-с]пиридин с фиксированной в s-транс-положении карбонильной группой /27/. Отмечается первоначальное образование пиррольного кольца с последующей циклизацией в дигидропиридиновое. .1 R= СН3 С6Н5 R =C4H9 СН2СЫ2ОН, СН2СООН 20 При взаимодействии бензилиден-бисдимедона 3 с этаноламином в уксусной кислоте происходит О-ацетилирование последнего, в результате чего был выделен 3,3,6,6-тетраметил-9 фенил-10-(3-ацетоксиэтил)декагид-роакридин-1,8-дион (21), щелочная обработка которого приводит к N-(3-оксиэтильному производному 22 /30/.
Аналогичные превращения имеют место при взаимодействии димедона в муравьиной кислоте с ариламинами и диарилмочевинами, которые в условиях реакции подвергаются термическому распаду до арилизоцианатов и ариламинов /42/. Выходы конечных 10-арилдекагидроакридинов колеблются от 27 до 95%.
Бисдимедонилметаны в синтезе спиродимедонилдигидрофуранов
В 1925-1927 годах румынские ученые Радулеску и Георгеску /34/ приписали продукту с температурой плавления 211-212С, возникающему при обработке иодом динатриевой соли бис(5,5-диметилциклогексан-1,3 дион-2-ил)метана (26), структуру 3,3,10,10-тетраметилдиспиро-[5.0.5] тридекан-1,5,8,12-тетраона (27). В 1962 году советские ученые Кондратьева Г.В., Коган Г.А. и Завьялов СИ. подвергли сомнению возможность образования циклопропановой структуры и предложили, как более вероятную, дигидрофурановую структуру - 2-спиро(б,6"Диметил-4-оксо-2,3)4,5,6,7-гексагидробензофуран)-2 -(5 ,5 -диметилцикл:огексан-Г,3 -диона) (28) для продукта 27 /25/.
В 1965 году Гринберг Ф., пользуясь методикой румынских авторов, также получил описанное соединение, спектральные свойства которого не совпали с циклопропановой структурой 27, а подтвердили образование изомерной ей формы - спиродимедонилдигидрофурана 28 /43/.
Метсон О. и Вештмейстер К. в 1967 году изучали окисление енолстабильных (3-дикарбонильных соединений, в частности, оксо-1,5-дикетонов 3. Было установлено, что при действии на насыщенный раствор субстрата 3 в 50%-ной уксусной кислоте водного раствора солей FeCl3 и K[Fe(CN)6] при 20С в течение 6 часов, образуется смесь 2-спиро(6,6-диметил-4-оксо-2,3,4,5,6,7-гексагидробензофуран)-2 (5 ,5 "Диметилгексан-Г,3 -диона) (28) и 3,10,10-тетраметилдиспиро[5.0.5.1]-тридекан-1,5,8,12-тетраона (27) /44/. R=4-CII3OC6H4; 4-СН3С6Н4; С6Н ; 4-ClC6II4; 4-CNC6H4; 4-N02C6H4; 4 CGH5CH2CH2, С6Н3СН=СН В работе /26/ показано, что в присутствии ацетата натрия при температуре 100С в уксусной кислоте бромирование замещенных бис-(5,5 диметилцикло гексан-1,3 -дион-2-ил)метанов (3) с последующим дегидрогалогенированием (ацетат натрия) монобромпроизводных оксо-1,5-дикетонов 29 таюке приводит к образованию 2-спиро(3-К-6,6-диметил-4-оксо-2,3,4,5,6,7-гексагидробензофуран)-2 -(5 ,5 -диметилциіслогексан-Г,3 -дионов) (28). Этот метод, являясь более экономичным вследствие доступности реагентов, позволяет получать широкую гамму спиродимедонилдигидрофуранов 28 с высокими выходами (от 50 до 93 %).
Свойства спиродимедонилдигидрофуранов 28 мало изучены. В статье Гринберга Ф. /43/ упоминается, что 2-спиро(6,6-диметил-4-оксо-2,3,4,5,6,7-гексагидробензофуран)-2,-(5,,5 -диметилциклогексан-Г,3,-дион) (28) обладает способностью к раскрытию димедонильного фрагмента в условиях щелочного катализа в диоксане с образованием 5-кетокислоты 30.
Кроме того, обнаружено, что в условиях реакции Чичибабина (CH3COONH4, СНзСООН) карбонилсодержащие конденсированные спиродимедонилдигидрофураны 28 претерпевают превращение в труднодоступные в иных условиях 6-(3 -К-6,6-диметил-4-оксо-2,3,4,7-гексагидробензофуран-2-ил)-4,4 диметил-3,4-дигидропиридин 2-оны (32) с выходами 40-78%, вероятно, через стадию образования амидов 5-оксокислот 31с последующей их N-гетероциклизацией /46/: R ЯО\ NH2.
Из анализа литературных данных следует, что накопленный к настоящему моменту экспериментальный материал по синтезу и изучению реакционной способности R-бисдимедонилметанов не был обобщен до наших работ и исследования не носили систематического характера. Это представлялось, вряд ли оправданным, поскольку 1,5-дикетоны занимают одно из ключевых мест в органической химии. Доступность, благодаря препаративным методам получения, многоцентровость молекул делают их ценными субстратами в синтезе 0-,S- -содержащих практически важных гетероциклических соединений. Это в большей степени касается бисдимедонилметанов, содержащих наряду с 1,5-, 1,3-дикарбонильные фрагменты. Благодаря наличию димедонильного алицикла, вносящего особенности в поведение бициклических 1,5-дикетонов, уже на стадии их синтеза имеет место, например, внутримолекулярная циклизация при проведении дикетонной конденсации с использованием в качестве компонента салицилового альдегида/13/.
Тесно связаны с R-бисдимедонилметанами карбонилсодержащие спиродимедонилдигидрофураны. Последние сопутствуют R бисдимедонилметанам при синтезе и легко возникают на их основе при целом ряде превращений, как это было показано в литературном обзоре /25,26,34,43,44/. Они имеют, в свою очередь, реакционноспособную С-О-С связь, включая спирановый атом углерода, и димедонильный фрагмент, склонный к дециклизации и определяющий необычные превращения спиродигидрофуранов при действии нуклеофилов /46/.
Учитывая перспективность в научном и прикладном аспектах соединений ряда бисдимедонилметана, мы попытались установить особенности их превращений в реакциях с электрофильными (кислоты, бром) и нуклеофильными (сероводород, амины) реагентами с учетом особенностей строения и сочетания нескольких реакционных центров (карбонильная группа, метиленовые, метиновые атомы углерода) в молекуле.
Объектом исследований были выбраны известные ранее R-6HC-(5,5-диметилциклогексан-1,3-дион-2-ил)метаны (За-ж) и 9-(2,6-диоксо-4,4-диметил-1 -циклогексан-1 -ил)-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-ксантен-1 -он (5), полученные реакцией дикетонной конденсации 5,5-диметилциклогексан-1,3-диона (димедона) и соответствующих альдегидов ароматического ряда, а также формальдегида в спиртовой среде в присутствии пиперидина /6-10/.
Показано, что в ИК спектрах R-бисдимедонилметанов За-ж присутствует полоса поглощения карбонильных групп в области 1600-1580 см"1, что характерно для циклических карбонильных соединений, имеющих сопряженную с двойной связью карбонильную группу. Кроме того, в спектре присутствует широкая слабовыраженная полоса в области 2600-2500 см"1, что соответствует гидроксильной группе, связанной сильной водородной связью (о чем свидетельствует сильное смещение полосы поглощения валентных колебаний связи О-Н от 3500 см"1 (несвязанная группа) до 2500 см" /47/). Других полос поглощения, какие можно было отнести к валентным колебаниям гидроксильных групп, обнаружено не было.
Новые представители класса антиоксидантов и криопротекторов
Наряду с изучением реакции бромирования нами была предпринята попытка по изысканию возможных путей практического применения соединений, полученных на основе 9-(2,-гидрокси-41,4 -диметил-6 оксоциклогекс-1 -ен-1 -ил)-3,3 -диметил-3 }4-дигидро-2Н-ксантен-1 (9Н)-она (5). Поиск новых синтетических биологически активных препаратов является одним из важнейших направлений в развитии современного органического синтеза. При этом он ведется, главным образом, методом скрининга среди вновь синтезированных соединений, особенно, среди тех из них, которые относятся к перспективным. Таковыми являются 9-2 -гидрокси-4 ,4 -диметил-6 -оксоциклогекс-Г-ен-Г-ил)"3,3-диметил-3,4-дигидро-2Н-ксантен-1(9Н)-он (5) и поликоидеисированные системы, в том числе продукт его гетероциклизации на кислород - 3,3,7,7,-тетраметил-1-оксо-1,2,3,4,6,7,8,13Ь-октагидро-5аЯ-хромено[2,3,4- /]ксантен-5а-ил ацетат (61). Оба эти соединения близки по своей стуктуре к а-токоферолу (витамин Е), содержащему тетрагидрохроменовый фрагмент. В связи с этим нами была изучена первоначально их антифаговая активноть с целью выявления токсического действия, а затем, оценен антиоксидантный эффект.
Антифаговую активность определяли, используя систему биологического тестирования на основе бактериофага Е. coli - Т4 на индикаторной культуре Escheriechia соІІ 13, и выражали в процентах индикации по формуле: А = - 100% Исследование биологической активности синтезированных соединений проводилось в Российском научно-исследовательском противочумном институте «МИКРОБ», г.Саратов (д.м.н. Плотников О.П.). где С0 - количество фаговых корпускул, Ск - количество фаговых корпускул в контроле. Согласно литературным данным /79/ обычно тестируемые препараты делят на четыре группы: обладающие токсичным действием — выживаемость фага Т4 0,001-0,1%; инактивирующим действием - выживаемость фага Т4 0,1-10%; ингибирующим действием - выживаемость фага Т4 10-90%; индифферентным действием - выживаемость фага Т4 90-100%. Данные тестирования, полученные нами, представлены в таблице 10 Таблица 10 Результаты исследования биологической активности соединений 5 и Соединение Выживаемость фага Т4, % Антиоксидантная активность аАо н3с QJJ о ин35 88 2,5 0ПзС С61 оJP-cn3 о ; 92 2,3 ДМСО - стандартантиоксидантнойактивнисти — 1,8 Основываясь на данных биологического тестирования по антифаговой активности, можно рассматривать изученные вещества как перспективные среды для хранения биологических препаратов в различных коллекционных центрах. Для наиболее эффективного поиска антиоксидантов среди вновь синтезированных соединений был использован метод хемолюминесценции в системе свободнорадикального окисления, инициированного перекисью водорода. Данный метод основан на генерации перекисных радикалов, полученных добавлением к сыворотке крови перекиси водорода. Образующийся при разложении перекиси водорода кислород вступает в реакцию со свободными радикалами биологических молекул с выходом пероксидрадикалов, в результате рекомбинации которых «высвечиваются» кванты света. Добавление антиоксиданта снижает концентрацию свободных радикалов, вследствии чего наблюдается резкое снижение уровня люминесценции.
Реакции S-дикетонов с сероводородом в зависимости от их строения протекают с образованием серусодержащих гетероциклических соединений с 4И-тиопирановой структурой, либо возникает смесь солей тиапирилия и тиациклогексанов /70,88/. В ряде случаев наблюдаются все названные серусодержащие соединения:
Полагают /70,88/, что первоначально происходит циклизация 1,5-дикетонов с образованием 4Н-тиопиранов, которые затем преобразуются в соответствующие соли тиопирилия и тиациклогексаны. Превращение тиопиранов в присутствии кислот происходит по двум конкурирующим направлениям: диспропорционированию /70,88/ или окислительному солеобразованию с участием кислорода воздуха, которое приводит только к солям тиопирилия.
Диспропорционирование тиопиранов по катионному механизму включает протонирование двойных связей тиопиранового кольца и межмолекулярный перенос гидрид-иона. Акцепторами гидрид-иона являются возникающие при протонировании карбокатионы, которые превращаются при этом в различной степени насыщенности сульфиды, а тиопиран, потерявший гидрид-ион, переходит в соответствующую соль тиопирилия /88/.
Направление реакций тиопиранов с кислотами определяется их структурой, а также характером кислотного реагента и растворителя. Особенно широкий диапазон превращений с сероводородом наблюдается для семициклических 1,5-дикетонов - 2-(1,3-диарил-З-оксопропил)-циклогексан-1-онов /89-96/. Последние, в зависимости от условий реакции (температура, растворитель, концентрация сероводорода), способны давать в 2,4 диарил-5,6-(три)-тетраметилен-4Н-тиопираны или продукты их диспропорционирования с участием одной или обеих двойных связей гетероцикла — соли (три-)тетраметилентиопирилия и 3,5-диарил-2 тиабициклоалканы, 3,5 диарил-2-тиабицикло-[4.4.0]-дец-3-ены, либо циклические ацетали и тиоацетали, а также продукты внутримолекулярной карбоциклизации исходных дикетонов /89-97/.
При использовании вместо хлористого водорода хлорной либо трифторуксусной кислоты направление реакций не изменяется, однако время сокращается с 56-58 часов (НС1) до 26-30 часов (НСЮ4 либо CF3COOH).
Оксо-1,5-дикетоны 62б-г, 63б-г, содержащие метоксильные группы в фенильных заместителях, реагируя с сероводородом в среде ледяной уксусной кислоты в присутствии хлорной кислоты либо эфирата трехфтористого бора, способны превращаться в соответствующие соли -перхлораты 66в,г; 67б,г, либо тетрафторбораты 69г; 70б,г 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидротиохромилия /60,100-104/.
Взаимодействие оксо-1,5-дикетонов и спиродимедонилдигидро-фуранов с азотистыми реагентами
Азагетероциклы относятся к числу наиболее важных классов гетероорганических соединений, среди которых ведется направленный поиск лекарственных препаратов. В медицинской практике нашли применение антимикробные препараты на основе хинолина; беизо(п)хинолины являются основой алкалоидов группы сангунарина /И2,113/.
Бензогидрохинолины оказались весьма ценными в синтезе разнообразных красителей, катализаторов полимеризации, рекомендованы для использования в сельском хозяйстве в качестве гербицидов, стимуляторов роста растений /114/. Полагают, что введение конденсированного бензольного кольца в молекулу хинолина значительно сказывается на увеличении его антибактериальной активности. Поэтому пути использования этих веществ зависят от успеха в области их синтеза, исследования строения.
В литературном обзоре дана полная характеристика способов получения (ТЧ-К)-декагвдроакридин-1,8-дионов /27,29-41/. Следует отметить, что при аминировании R-бисдимедонилметанов За,б,д (R=H, СбН5, СЙН4-ОСНз) в спиртовых растворах при 100С в атмосфере водорода основным фактором, определяющим направление превращений, является основность амина. Азациклизация имеет место только при использовании анилина. Под действием сильных нуклеофилов (метиламин, бензиламин) тетракетоны подвергаются ретрораспаду до соответствующих альдегидов и циклогексан-1,3-дионов. В присутствии Р205 (20% от массы растворителя), выполняющего функции кислого катализатора и водотнимающего средства, взаимодействие тетракетонов с аминами в спиртовых средах дифференцировано структурой субстрата.
Оказалось, что реакция протекает по двум конкурирующим направлениям. Вместе с ожидаемым 3,3,7,7,-тетраметил-1-оксо-1,2,3,436,7-гексагидрохромено[2,3,4-/]акридином (81) /60,62,100,104,115-119/ выделен продукт иуклеофильного замещения по карбонилы-юй группе димедонильного заместителя - енамин 9-(2-амино-4,4 диметил-6-оксоциклогекс-1 -ен-1 -ил)-3,3 -диметил-2,3,4,9-тетрагидро- Ш-ксантен-1 -он (82) /78/. В ИК спектре (рис.26) соединения 81 присутствует карбонильная группа (1650-1640 см"1) и сопряженная система двойных связей (1600-1580 см"1). В области 3600-3400 см"1 проявляется сигнал гидроксильной группы. В ЯМР Н спектре (рис.27) наблюдаются два синглета: винильного протона при 4.93 м.д. и второго винильного протона енольной формы при 4.86 м.д. Выход 9-(2 -гидроксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,6,7-тетрагидро-акридин-1,8(2Н,5Н)-диона (83) составил 5 8%. Строение соединения 83 подтверждают данные ИК спектроскопии (рис.29). Так, в области 3400-3100 см"1 проявляется полоса поглощения, соответствующая ОН-группе фенольного заместителя. В области 1668-1635 см"1 наблюдаются колебания сопряженной карбонильной группы. Колебания С-Н связей ароматичекого кольца, проявляются при 3065 см"1.
Разрыв тетрагидроксантенового кольца имеет место, в отличие от рассмотренных выше условий реакции, вследствие присутствия в реаісционной смеси сильной минеральной кислоты (НО), благодаря которой происходит протонированиё атома кислорода в тетрагидроксантеновом кольце.
К такому же выводу можно прийти анализируя данные полученные Пырко А.Н. /13/. В отличие от октагидроксантенов /36,37,40,120-122/, способных к рециклизации в декагидроакридин-1,8-дионы, бензаннелированная система гидроксантена 5, если и дециклизуется, не претерпевает дальнейшей N-гетероциклизации вследствие возникновения фенольного гидроксила.
Рассмотренные выше реакции три(тетра)кетонов, включающих димедонильный фрагмент, демонстрируют участие как 1,5-, так и 1,3-диоксосистем в аминировании. Спиродимедонильный алицикл вносит свои особенности в превращения димедонилсодержащих спирогетероциклов; уже под действием сероводорода нами наблюдалется полуацетализация с участием карбонила спирочасти их молекулы. Показано, что и под действием аммиака в условиях реакции Чичибабина, нуклеофилъная атака последнего также направлена на карбонильную группу спироциклического фрагмента. Реакция не останавливается на этом, а продолжается, сопровождаясь его дециклизацией в соответствующий амид 6-кетокислоты и образованием новой гетероциклической системы - 6-(3 -и-метоксифенил-6 ,6 -диметил-4 оксо-2 ,3 ,4,,5 ,6 ,7 -гексагидрофензофуран-2 -ил)-4,4-диметил-3,4-дигидропиридин-2-она (84). В ИК спектре дигидропиридин-2-она 84 присутствуют валентные полосы поглощения связи NH в области 3208 см" , карбонильных групп при 1664 см"1 (уш.)- В спектре ЯМР]Н соединения 84 протон амидной группы исчезает при дейтерообмене в области 1.77 м.д.. Винильный протон резонирует при 4.8 м.д. (табл. 13). Выбор спирана 28д как субстрата был обусловлен его активностью в нуклеофильных превращениях под действием сероводорода и необходимостью продолжения систематических исследований свойств этих реакционноспособных соединений /46/. Таким образом, для раскрытия по спирановому углеродному атому достаточно слабокислой среды, какую создает смесь уксусной кислоты и ацетата аммония, а конденсированный алицикл в этих условиях не раскрывается.
