Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор
1. Получение 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированных с пятичленными карбоциклами.
2. Получение 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированных с тетрагидрофурановым фрагментом
3. Получение 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированных с тетрагидротиофеновым фрагментом 4. Получение 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированных с пирролидиновым фрагментом 16
a) Синтез эпоксииндольного скелета
b) Синтез эпоксиизоиндольного скелетаL 25
c) Синтез эпоксиизоиндольного скелета последовательностью реакций Уги/IMDAF 56
d) Синтез 3а,6-эпоксиизоиндолов, аннелированных с шестичленными азагетероциклами ч
5. Получение эпоксинафталинов IMDAF реакцией
6. Получение эпоксихинолинов и эпоксиизохинолинов IMDAF реакцией
7. Синтез 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированых с ядром пирана
8. Получение 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированных с семичленными гетероциклами
Глава 2. Обсуждение результатов
1. Синтез эпоксиизоиндолов, конденсированных с оксазолами и оксазинами 101
2. Эпоксиизоиндолы конденсированные с тиазолами и тиазинами .110
3. Эпоксиизоиндолы конденсированные с пиримидинами и хиноксалинами .114
4. Эпоксиизоиндолы конденсированные с пирролохиноксалиновым фрагментом 119
5. Эпоксиизоиндолы конденсированные с пирролобензодиазепиновым фрагментом .126
Глава 3. Экспериментальная часть 131
Выводы 203
Список использованной литературы 204
- Получение 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированных с тетрагидрофурановым фрагментом
- Синтез эпоксиизоиндольного скелета последовательностью реакций Уги/IMDAF
- Эпоксиизоиндолы конденсированные с тиазолами и тиазинами
- Эпоксиизоиндолы конденсированные с пирролобензодиазепиновым фрагментом
Получение 7-оксабицикло[2.2.1]гептенов, аннелированных с тетрагидрофурановым фрагментом
Рассматриваемые в этом разделе реакции внутримолекулярного [4+2]-циклоприсоединения в производных 2-аминофурана, как правило протекают легко и с высокой скоростью даже с малоактивными внутренними диенофилами. Это связано с уникальными свойствами диеновой системы 2-аминофурана. Во-первых, атом азота, обладая положительным мезомерным эффектом, делает этот фрагмент одним из лучших диенов в реакции Дильса-Альдера (прямые электронные требования). Во-вторых, увеличение скорости внутримолекулярного [4+2]-циклоприсоединения наблюдающееся в 2-(N-алкенил-N-Boc)аминофуранах, вероятно связано с сильным ограничением вращения вокруг как амидной связи C-N, так и связи C-C алкенильного фрагмента. При этом наиболее стабильным оказывается конформер, который близок по своим параметрам к пространственному строению переходного состояния реакции Дильса-Альдера.
В некоторых случаях имеется возможность изолировать весьма неустойчивые оксабициклические продукты (например, 42а-е), чему способствует как низкая температура синтеза, так и наличие карбонильной группы у атома азота, что снижает его основность, замедляя таким образом разрыв связи С-О эпоксидного мостика. В более жестких условиях ( 100 С) эпоксициклоаддукты типа 42Ь-е легко превращаются в соответствующие гидрированные индолиноны 43Ь-е.
Стереохимия описанных циклизаций жёстко подчиняется экзо-геометрии переходного состояния реакции Дильса-Альдера, когда в продуктах реакции заместитель алкенильной цепочки г/иоориентирован по отношению к кислородному мостику. Ни в одном случае не удалось зафиксировать изомерные эндо-аддукты циклоприсоединения. Этот результат объясняется тем, что в динамическом равновесии реакций внутримолекулярного циклоприсоединения экзоаддукты являются более термодинамически стабильными. Дис-диастереоселективность наблюдаемую при циклизации имидофуранов 46а,Ь можно объяснить, как результат подхода фуранового кольца к наиболее стерически доступной тг-плоскости двойной связи. [7]
Заметим, что внутримолекулярное циклоприсоединение в 2-аминофуранах, как правило, является более успешной стратегией из-за более высокой реакционной способности исходных субстратов и из-за большей степени контроля стереоселективности, по сравнению с межмолекулярным вариантом.
В работе [8] описаны примеры внутримолекулярного циклоприсоединения в 5-алкилтиозамещённом фуране 49a-d. Серусодержащие фураны довольно редко используются в реакциях циклоприсоединения.
Взаимодействие имидов 48 с диметил(метилтио)сульфоний тетрафторборатом (DMTSF) приводит к образованию фуранов 49 с выходами 40-70 %. Нагревание этих фуранов в толуоле инициирует внутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера с образованием промежуточного эпоксиизоиндола 50. Интересной особенностью его дальнейшей трансформации является необычная 1,2-миграция тиометильного заместителя, завершающаяся образованием дикетоиндолов 51 с выходами до 70% [8,9].
Внутримолекулярный вариант реакции в фуранах был использован в синтезе алкалоида минфиенсина (minfiensine) [10], который начинается с реакции кросс-сочетания Сузуки-Мияура коммерчески доступного бороната 52 с винилйодидом 53, образующийся при этом амид 54 был выделен с выходом 63%. После защиты гидроксильной группы мезилатный фрагмент ацетанилида 55 замещался на аллиламинный (амин 56, R = H), завершая цепочку синтезa N-Boc-карбамата 57. Введение фуранового кольца в молекулу осуществлялось под действием каталитической системы Бухвальда - при нагревании смеси ацетанилида 57 и 2-бромфурана с катализатором Cu(I)-тиофен-2-карбоксилатом (CuTС) в присутствии Cs2CO3 в толуоле при 90 С. В этих условиях происходит одновременное арилирование амидного азота и спонтанная реакция Дильса-Альдера промежуточного 2-аминофурaна в эпоксикарбазол 59. Сходная последовательность реакций может быть выполнена и без защиты аминогруппы – вторичный амин 56 превращается в аддукт 58 с выходом 82%.
Синтез эпоксиизоиндольного скелета последовательностью реакций Уги/IMDAF
Группой Демиркана (Demircan) было изучено циклоприсоединение в фурфуриламинах 116, содержащих в качестве диенофильной компоненты эндо-циклические двойные связи. Нуклеофильное замещение аллильного атома брома в циклопентене 115а (n = 1) или циклогексене 115b (n = 2) под действием фурфуриламинов 114a-c приводит ко вторичным аминам 116а-с с выходами до 93%. Эти бромалкенилфураны 116а-с не удаётся ввести в IMDAF реакцию даже в жестких условиях. Напротив, карбаматы 117а-с легко превращаются в циклоаддукты 118a-c при умеренном нагревании. Авторы работы [4] полагают, что карбаматах 117a-c объемная трет бутоксикарбонильная группа при атоме азота за счёт своих высоких стерических требований закрепляет такую конформацию исходных молекул, в которой реакционные центры диена и диенофила оказываются сближены. Стадию внутримолекулярного циклоприсоединения проводили при температурах от 95 до 110 С. При этом циклопентен 117а показал наибольшую склонность к внутримолекулярному циклоприсоединению: после 4-х дневного выдерживания при 110 С тетрацикл 118а был получен с выходом 45%. Циклогексенсодержащие карбаматы 117b,c циклизуются с трудом, выходы продуктов реакции Дильса-Альдера 118b,c в тех же условиях не превышали 17 %.
Новые а-ациламинофосфонаты 123 и 124, содержащие эпоксиизоиндольный фрагмент, были получены последовательной реакцией ацилирования / [4+2]-циклоприсоединения (схема 31). Фосфонаты 123 образовывались в виде смеси двух диастереомеров 123Аа и 123Ва в соотношении 60:40, в то время как при синтезе региоизомерных фосфорсодержащих эпоксиизоиндолов 124 диастереоселективность превышала 80% (преобладает изомер 124Аа).
Реакцию ацилирования / [4+2]-циклоприсоединения а-аминофосфонатов 121 и 122 с малеиновым ангидридом проводили в толуоле при комнатной температуре в течение 3 дней. Продукты 123 и 124 были выделены с хорошими выходами (70-90%) в виде бесцветных кристаллов (схема 31).
Отметим, что, как и в предыдущих примерах циклизации фосфорнесодержащих аналогов (схемы 19 и 20), циклизация фосфонатов 121 и 122 под действием малеинового ангидрида протекала с образованием исключительно экзо-аддуктов Дильса – Альдера 123 и 124. Интересно, что в изомерных соединениях 124 преобладад диастереомер 124А, который имеет противоположную ориентацию эпоксидных и фосфонатных групп (были выделены в индивидуальном виде дробной кристаллизацией). Возможно, подобная диастереоселективность является следствием стерического эффекта фосфонатной группы и обуславливается геометрией переходного состояния реакции циклоприсоединения. Эпоксиизоиндолилфосфонаты 123d и 124d были получены из аминофосфонатов 121d (или 122d), обладающих двумя фурфурильными заместителями, в которых возможно конкурентное циклоприсоединение по обоим диеновым фрагментам. Показано, что соединение 121d (или 122d) взаимодействуют с малеиновым ангидридом с образованием смеси аддуктов 123d+124d (схема 32) в соотношении 55:45, то есть реакция хемоселективна лишь в малой степени.
По мнению авторов [29], фосфонаты 123 и 124 являются оригинальными интермедиатами для построения других более сложных [1,2]изоиндолоконденсированных гетероциклических систем. Показано, что в реакцию успешно могут быть введены хлорангидриды акриловой, метакриловой, кротоновой, коричной кислот, а также малеиновый и цитраконовый ангидриды. [30] Дифурфуриламины 125a-d, обладающие двумя конкурирующими диеновыми центрами, легко вступают в реакцию циклоприсоединения с малеиновым ангидридом при комнатной температуре с образованием смесей изомерных N-фурфурилизоиндолонкарбоновых кислот 126a-d. Присоединение происходит через образование промежуточного фурфуриламида малеиновой кислоты 126 и последующее экзо-[4+2]-циклоприсоединение непредельного фрагмента к фурановому.
Циклоприсоединение малеинового ангидрида к фурфуриламинам 125Ь-d при комнатной температуре протекает по обоим фурановым фрагментам с невысокой степенью хемоселективности, с образованием смеси изомерных TV-фурфурилоксоэпоксиизоиндолонкарбоновых кислот 126Аb-d и 126Вb-d. В случае 5-метил- и 5-бромфуриламинов 125Ь,с изомеры 126ВЬ,с с заместителями R в оксабициклогептеновом фрагменте преобладают в реакционной смеси, в то время как изомер 126Аd является мажорным компонентом в смеси продуктов иодпроизводного 125d. В случае дифурфуриламина 125b (R = Me), было показано, что понижение температуры реакционной смеси от 25 С до 0-5 С немного увеличивает региоселективность (доля изомера 1126ВЬ увеличивается с 1:2.3 до 1:3). Изомер 126ВЬ является, возможно, кинетическим продуктом реакции (5-метилфурановое кольцо является лучшим диеном, чем его аналог незамещенный в положении С-5), а изомер 126АЬ - термодинамически контролируемым продуктом циклоприсоединения.
Циклоприсоединение малеинового ангидрида к аминам 125a-d при кипячении в бензоле протекает хемо- и региоселективно. В случае галогенсодержащих соединений 125c,d малеинамидный фрагмент взаимодействует с более замещённым фурановым кольцом с образованием изомеров 126Вc,d, в то время как в случае метилфурфуриламина 125b, реакция протекает по незамещенному фурановому кольцу с образованием кислоты 126Аb [30].
Цитраконовый ангидрид так же вступает в реакцию циклоприсоединения со вторичными фурфуриламинами 127a-e. Образование эпоксиизоиндолонкарбоновых кислот 128Aa-e происходит в результате кипячения в бензоле в течение 4 ч. Реакция фурфуриламинов 127a-e с цитраконовым ангидридом может приводить к двум региоизомерным кислотам А и В с геминальным и вицинальным расположением метильной и карбоксильной групп. Однако только карбонильный атом углерода С-2 в цитраконовом ангидриде подвергается аминолизу при 80 C давая аддукты 128Aа-е с вицинальным расположением метильной и карбоксильной групп через экзо-переходное состояние. [30]
Эпоксиизоиндолы конденсированные с тиазолами и тиазинами
Менее реакционноспособный в реакциях [4+2]-циклоприсоединения аллильный фрагмент также может быть использован в описанной выше реакции [52]. Взаимодействие пиперидонов 234k,l с тройным молярным избытком бромистого аллила при 80 С протекает легко и приводит к индивидуальным диастереомерам 241k,l.
Реакция 3-алкил-2,6-дифурилпиперидин-4-онов 234a,d с аллилбромидом в тех же условиях приводит к смеси соединений 242 и 243 с низкой региоселективностью. Общий выход региоизомеров 242а/243а составил 86% (соотношение 59/41) и 90% (53/47) для пары изомеров 242d/243d. Стерический объем заместителя в третьем положении пиперидинового цикла (R = Me или i-Pr) практически не влияет ни на выход, ни на соотношение образующихся региоизомеров.
Взаимодействие между симметричными пиперидолами 244a,b и малеиновым ангидридом протекает через ацилирование только атома азота, аксиальная 4-гидроксигруппа не участвует в реакции (схема 64). Так же как и в предыдущих случаях, вслед за N-ацилированием происходит стереоспецифичное спонтанное внутримолекулярное экзо-[4+2] циклоприсоединение с образованием гидроксикислот 246a,b с высокими выходами. Реакция аминоспирта 244а с акрилоилхлоридом дает аддукт 245 с умеренным выходом. [51]
Использование в аналогичных превращениях 3,4-дигидроизохинолинов 247a-i и таких слабых диенофилов, как аллилбромид и металлилхлорид приводит к алкилированию атома азота с хорошими выходами [53]. Однако следующая стадия реакции – внутримолекулярное циклоприсоединение, зачастую протекающая с низкими выходами, требует длительного нагревания и приводит к образованию изоиндоло[1,2-a]изохинолиновых солей 249а- i с низкими выходами.
Так же, как и в других реакциях, циклоприсоединение сопровождается высокой диастереоселективностью, приводя только к экзо-аддуктам. Установлено, что и донорные, и акцепторные заместители (R2) в аллильном фрагменте препятствуют протеканию реакции Дильса-Альдера и в значительной мере снижают выходы солей 249c-f (в этих случаях наблюдается заметная полимеризация), что, возможно, связано с наличием стерических препятствий для реакции циклоприсоединения. Таким образом, необходимо кипячение интермедиатов 248 в течение 2-5 ч в ацетонитриле или изопропаноле. Заместители R1 оказывают меньшее влияние. 1-Фурил 3,4-дигидроизохинолины 247а,g–i с донорными и акцепторными заместителями (R1 = H, Ar, Hal) во втором положении фуранового кольца подвергаются реакции IMDAF с образованием эпоксиизоиндоло[1,2 a]изохинолиновых солей 249 с хорошими выходами. Схема HlSk O
В первую очередь, в реакции с тетрагидроизохинолинами 250а,Ь были исследованы малеиновый и цитраконовый ангидриды. В обоих случаях реакции протекали легко и в мягких условиях, стереоспецифично приводя через первоначальное образование амидов непредельных кислот к гексагидро-6Н-10,12а-эпоксиизоиндоло[2,1-а]изохинолинам 251 и 252. Как показано на схеме 66, присоединение цитраконового ангидрида к 1-фурил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолину 250а протекало через образование промежуточных малеинамидов А(В), с последующим стереоселективным внутримолекулярным [4+2]-экзо-циклоприсоединением. Обе изомерные пары 252Аа/252Ва и 252АЬ/252ВЬ содержат преимущественно региоизомеры с Ме группой в положении С-9. Соотношение изомеров А/В согласно ЯМР !Н спектрам составило 1.3:1.
Для циклоприсоединения менее реакционноспособных, по сравнению с малеиновыми ангидридами, кротонил-, метакрилоил- и акрилоилхлоридов требуется 8-10 ч нагревание реакционных смесей в толуоле. В случае использования метакрилоил- и акрилоилхлоридов реакция идёт диастереоспецифично и соответствующие экзо-10,12b-эпоксиизоиндоло[1,2-a]изохинолины 254, 255 удаётся выделить с умеренными выходами. Кротонилхлорид, вероятно, по стерическим причинам реагирует хуже, изоиндолоизохинолины 253 образуются с выходами менее 25%.
Тем же коллективом авторов были циклоприсоединения малеинового ангидрида и фурилзамещенными тетрагидрохинолинам приводят к образованию эпоксиизоиндоло[2,1-a]хинолинов 258b,c,f,e,i и соответствующих кислот 257a-i. По мнению авторов [55, 56], реакция начинается с ацилирования атома азота ангидридами ,-непредельных кислот. Промежуточные амиды 257 и 258 , содержащие диеновый и диенофильный фрагменты, вступают в последующую IMDAF реакцию, превращаясь в целевые изоиндолохинолины 257a-i и 258b,c,f,e,i. Заместители в бензольном кольце и 4-ом положении тетрагидрохинолина не оказывают значительного влияния на ход процесса.
Эпоксиизоиндолы конденсированные с пирролобензодиазепиновым фрагментом
Стратегический подход к 3а,6-эпоксиизоиндолам, конденсированным с иными гетероциклами, разрабатываемый на кафедре органической химии РУДН, состоит в синтезе гидрированных а-фурилзамещенных азагетероциклов и их тандемном превращении под действием ангидридов и галогенангидридов а,-ненасыщенных карбоновых кислот в целевые соединения.
С целью расширения этого метода на синтез эпоксиизоиндолов, конденсированных с гетероциклами, содержащими два гетероатома, в исследовании впервые был опробован новый подход, существенно отличающийся от описанного выше. В качестве исходных гидрированных азагетероциклов, в большем количестве случаев нами использовались циклические формы продуктов конденсации фурфуролов с 2- или 3-гидрокси(тио)замещёнными аминами.
Для синтеза эпоксиизоиндолов [70, 71], конденсированных с оксазиновым или оксазольным фрагментами, такой подход казался неприемлемым, т.к. 2-фурил-1,3-оксазины и 2-фурил-1,3-оксазолидины находятся в растворах в виде таутомерных смесей с соответствующими основаниями Шиффа. Причём положение таутомерного равновесия в подавляющем числе случаев сильно сдвинуто в сторону цепной формы [72-79].
В первой части исследования мы показали, что в реакциях с ангидридами непредельных кислот возможно использовать подобные таутомерные смеси для получения эпоксиизоиндолов.
Реакция 3-аминопропанола с 5-Я-фурфуролами при комнатной температуре в присутствии безводного MgS04 давала равновесные таутомерные смеси оснований Шиффа la-h и 2-фурилоксазинов 2a-h, в которых содержание циклической формы 2a-h составило 12-27 % (схема 1). Положение цикло-цепного равновесия 1 ±+ 2 определяли по спектрам Н ЯМР, как отношение интегральных интенсивностей синглетных сигналов протонов N=C# (8.0-8.3 м.д., открытая форма) и Н-2 (5.2-6.0 м.д., циклическая форма) для растворов реакционных смесей в CDC13 при комнатной температуре.
Влияние заместителя R в фурановом ядре определяло скорость взаимодействия фурфуролов с 1,3-пропаноламином. 5-Нитрофурфурол реагировал за 10 мин при 0 С, 5-арилзамещенные - при 20 С за сутки, а конденсацию 5-метоксифурфурола, обладающего сильной электронодонорной метоксигруппой, с пропаноламином в этих условиях провести не удалось. Полученные таким образом таутомерные смеси 1 ±+ 2 не выделялись и не очищались, а сразу использовались на следующей стадии после удаления сульфата магния и растворителя.
Как было показано ранее [28, 29, 34, 45, 54, 65, 80-84] реакция фурфуриламинов с ангидридами а,Р-ненасыщенных кислот не заканчивается на этапе образования продуктов N-ацилирования (2 ), а сопровождается спонтанной внутримолекулярной реакцией Дильса-Альдера по фурановому кольцу (IMDAF реакция, от англ. the IntraMolecular Diels-Alder reaction of Furan, далее для краткости изложения будет использоваться эта принятая в англоязычной литературе аббревиатура). С малеиновым ангидридом таутомеры 1 ±+ 2a-h и в дихлорметане, и в ацетоне образовывали смеси изомеров ЗА и ЗВ с соответственно цис- и трансрасположением эпоксидного мостика относительно протона Н-10Ь, с суммарными выходами от 16 до 60%.
Взаимодействие 2-фурфурилоксазинов 2а-с с акрилоилхлоридом, более слабым диенофилом по сравнению с малеиновым ангидридом, приводило к 8,10а-эпокси[1,3]оксазино[2,3-a]изоиндолам 4а-с через ту же последовательность реакций ацилирования / [4+2]-циклоприсоединения, но с более низкими выходами (схема 2). Как и в случае с малеиновым ангидридом, промежуточные N-акрилоиламиды (типа 2 ) не удалось ни выделить, ни зафиксировать спектрально.
С акрилоилхлоридом фурфуриламины 2а,Ь реагируют стереоспецифично, образуя исключительно изомеры 4Аа,Ь, в то время как IMDAF реакция с малеиновым ангидридом протекает стереоселективно, [80] были выделены экзо-аддукты со значительным преобладанием диастереомеров типа 3А. Изомеры 3А легко выделяются дробной перекристаллизацией из смеси i-PrOH/ДМФА (только индивидуальные диастереоизомеры 3А, 4А были использованы для дальнейших превращений). Низкая диастереоселективность наблюдалась только в случае продуктов 4с (R = Br) – соотношение изомерных аддуктов 4Ac/4Bc составило 64/36. Для образцов 3c и 3d с относительно высоким содержанием минорного изомера 3B была предпринята попытка определить относительную конфигурацию протона H-10b на основе разностных 1D NOE экспериментов. При облучении протонов Н-6а в соединениях 3Ac,d наблюдались небольшие изменения в интегральной интенсивности сигнала протонов H-10b. Несколько более высокие, но сопоставимые изменения интенсивности протонов H-10b наблюдались и в минорных изомерах 3Bc,d. В этой связи для однозначного доказательства пространственного строения аддуктов 3 и 4 из карбоновой кислоты 3Аа был получен эфир 5Аа и осуществлен его рентгеноструктурный анализ (рисунок 1).