Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Классические и неклассические пути образования сероорганических соединений Акопова Арина Романовна

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Акопова Арина Романовна. Классические и неклассические пути образования сероорганических соединений: диссертация ... кандидата Химических наук: 02.00.03 / Акопова Арина Романовна;[Место защиты: ФГАОУВО Южный федеральный университет], 2017.- 165 с.

Содержание к диссертации

Введение

1. Химия соединении бунте (литературный обзор).. 9

1.1. Синтез соединении бунте 9

1.1.1. Синтезы с использованием неорганических сернистых реагентов .9

1.1.1.1. Нуклеофильное замещение тиосульфат-ионом и тиосерной кислотой 9

1.1.1.1.1. Нуклеофильное замещение у sp -атома углерода .9

1.1.1.1.1. Нуклеофильное замещение у sp -атома углерода .11

1.1.1.1.2. Расщепление тиосульфат-ионом малых гетероциклов .14

1.1.1.2. Реакции с участием сульфит-аниона в качестве нуклеофильного источника

S-сульфогруппы .15

1.1.1.2.1. Нуклеофильное замещение сульфогруппой RS-группы в дисульфидах 15

1.1.1.2.2. Синтез соединений Бунте из меркаптанов .15

1.1.1.2.3. Синтез соединений Бунте путем нуклеофильного замещения в сульфенилхлоридах, сульфениламидах и роданидах .16

1.1.1.2.4. Использование нуклеофильного расщепления пяти- и семичленных гетероциклов с циклической связью S—S 17

1.1.1.3. Электрофильные сульфирующие реагенты в синтезе кислот Бунте. Сульфирование меркаптанов 17

1.2 Реакции соединении бунте .18.

1.2.1. Реакции с основанииями и нуклеофилами 18

1.2.1.1. Депротонирование солей Бунте и его применение для генерирования тиокарбонильных соединений .18

1.2.1.2. Нуклеофильное замещение группы Бунте под действием аминов и гидразинов 19

1.2.1.3. Нуклеофильное замещение сульфогруппы (S-десульфозамещение) 20

1.2.1.3.1. S-Десульфозамещение в солях Бунте .20

1.2.1.3.1.1. S-Десульфозамещение S-нуклеофилами как метод синтеза дисульфидов 21

1.2.1.3.1.2. Нуклеофильное десульфозамещение в солях Бунте под действием С-нуклеофилов

1.2.1.4. Нуклеофильная атака солей Бунте по атому S(VI) 26

1.2.2. Восстановление солей Бунте 26

1.2.3. Реакции с электрофилами и окислителями

1.2.3.1. Кислотный гидролиз соединений Бунте 27

1.2.3.2. S-Десульфозамещение в соединениях Бунте под действием электрофилов 28

1.2.3.3. Окисление солей Бунте 29

1.2.4. Образование бис-продуктов при взаимодействии солей Бунте с тиокарбамат анионами 31

1.2.5. Синтез красителей на основе соединений Бунте 31

2. Обсуждение полученных результатов 32

2.1. Реакции электрофильного сульфирования: данные теоретического исследования 32

2.1.1. Краткое рассмотрение литературных данных о неклассическом электрофильном ароматическом замещении и современных представлений о механизме ароматического сульфирования 32

2.1.2. Бимолекулярное сульфирование в системах АгН- SO3

2.1.2.1. Аргументы в пользу невозможности классического электрофильного замещения в системах АгН- SO3 для обычных субстратов 39

2.1.2.2. Концертное бимолекулярное сульфирование аренов триоксидом серы

2.1.3. Комплексы субстрат/реагент и переходные состояния концертного бимолекулярного сульфирования аренов триоксидом серы 43

2.1.4. Пути сульфирования, не связанные с прямой трансформацией -комплексов АгН SO3 в сульфокислоту 52

2.1.4.1. Сульфирование триоксидом серы через образование димера -комплекса (АгН "80з)2 с последующим двухпротонным переносом 52

2.1.4.2. Сульфирование через циклоприсоединение БОз 53

2.1.4.3. Сульфирование пиросерной кислотой 56

2.1.4.4. Катализируемое донорами протона концертное сульфирование аренов триоксидом серы как второй низкобарьерный путь ароматического сульфирования 58

2.1.5. Сульфирование алканов 61

2.2. Электрофильное замещение s-сульфогру1111ы в соединениях бунте под действием с-электрофилов 62

2.2.1. Ключевые факторы, влияющие на электрофильное S-десульфозамещение 62

2.2.2. Использование электрофильного S-десульфозамещения в соединениях Бунте для безмеркаптанного синтеза сульфидов 65

2.2.2.1. Получение бензгидрилсульфидов 65

2.2.2.2. Синтез других сульфидов негетероциклического ряда 76

2.2.2.3. Синтез гетерил- и гетерилметилсульфидов 77

2.2.2.4. Иллюстрация возможности замещения S-сульфогруппы при использовании молекулярных С-электрофилов 83

2.3. Реакции бензгидрилсульфидов с гидр опер оксидными реагентами: сульфоксидирование и окислительная деструкция 85

2.3.1. Сульфоксидировании гидропероксидами (краткий литературный обзор) 85

2.3.1.1.Нерадикальное сульфоксидирование 85

2.3.1.2. Одноэлектронный механизм сульфоксидирования гидропероксидными 87

3.2. Сульфоксидирование и окислительная деструкция 2-бензгидрилтиоацетамида и его структурных аналогов 89

2.3.2.1. Сульфоксидирование 2-бензгидрилтиоацетамида пероксидом водорода и его О-анионом 89

2.3.2.2. Двойственная реакционная способность бензгидрилсульфидов по отношению к НТК: сульфоксидирование либо окислительная деструкция с

дебензгидрилированием и дефенилированием 96

2.3.2.2.1. Общая схема окислительной деструкции бензгидрилсульфидов 98

2.3.2.2.2. S-Дебензгидрилирование бензгидрилсульфидов под действием НТК. Чем оно вызвано?

2.3.2.2.3. Прямое и непрямое отщепление бензгидрильной группы в катион-радикалах бензгидрилсульфидов 109

2.3.2.2.4. Одноэлектронный механизм сульфоксидирования бензгидрилметилсульфида НТК 113

3. Экспериментальная часть 115

3.1. Квантовохимические расчеты и спектральные исследования 115

3.2. Синтез исходных соединений 115

3.3. Синтез сульфидов из соединений Бунте 117

3.3.1. Синтезы бензгидрилсульфидов из солей Бунте 117

3.3.2. S-Десульфо-трет-бутилирование и S-десульфобензилирование соли Бунте 123а... 121 3.3.3. Десульфогетерилирование соединений Бунте. Применение для синтеза изобензофуранонов и изобензобензоиндолонов с функционализированной метилтиометильной группой в положении 3 .122

3.3.4. Десульфогетерилметилирование солей Бунте (на примере изатинов) .129

3.4. Сульфоксидирование и окислительная деструкция бензгидрилсульфидов 133

Выводы .137

Список литературы

Введение к работе

Актуальность темы. Серосодержащие соединения играют значительную роль в химической, фармацевтической и других отраслях промышленности. Как важнейшие структурные компоненты белков они совершенно необходимы для функционирования живых организмов. Поэтому изучение их трансформаций, в частности, с изменением серосодержащих функциональных групп, продолжает привлекать значительное внимание исследователей.

Цель работы – получение новых знаний о реакциях сульфирования, десульфирования, электрофильного замещения сульфогруппы (десульфозамещения), сульфоксидирования и окислительной деструкции сульфидов. Разработка новых способов синтеза простых и функционализированных сернистых соединений карбоциклического и гетероциклического ряда, представляющих интерес, в частности, для биоскрининга.

В этой связи были поставлены следующие задачи: Изучение реакций электрофильного сульфирования, S-десульфирования, S-десульфозамещения и сульфоксидирования. Разработка методов ранее неизвестного электрофильного замещения сульфогруппы (S-десульфозамещения) в S-сульфокислотах и их солях. Изучение реакций практически значимых бензгидрилсульфидов с пероксидными сульфоксидирующими агентами.

Научная новизна. Практически параллельно с группой проф. Шлейера (США) и независимо от нее проведено теоретическое изучение электрофильного сульфирования аренов триоксидом серы, показывающее, что при бимолекулярном взаимодействии эта реакция, вопреки распространенным классическим представлениям, идет без образования s-комплекса, как концертное замещение. При этом сульфокислота образуется непосредственно из p-комплекса ArHSO3, за счет внутрикомплексной прототропии с формированием четырехчленного циклического реакционного узла.

Исключение должны составлять лишь высоко p-донорные субстраты, способные образовывать непрочные s-комплексы ArH+SO3-. Неучастие в реакции s-комплексов, судя по полученным данным, характерно и для трех других, ранее не обсуждавшихся в литературе путей сульфирования: через димер p-комплекса (ArHSO3)2; через ассоциат p-комплекса ArHSO3 с подходящим донором протона; через циклоаддукт (или циклоаддукты) арена с SO3. Первые два превращения также характеризуются концертной прототропной трансформацией p-связанных структур в сульфокислоты. При этом низкобарьерным является лишь второй путь сульфирования, причем примерно в той же степени, что и реальная реакция. Доноры протона в этом случае действуют как катализаторы внутриассоциатного протонного переноса. Эти данные впервые демонстрируют возможность низкобарьерного концертного электрофильного ароматического сульфирования с атакой субстрата лишь одной молекулой SO 3. Некаталитическое бимолекулярное сульфирование типичных аренов триоксидом серы, по-видимому, вообще не бывает низкобарьерным.

В плане топологии реакционных узлов аналогично бимолекулярному сульфированию в системах ArH – SO3 протекает и бимолекулярное сульфирование триоксидом серы С (sp3)H-, OH- и SH-групп, по крайней мере, при некаталитическом варианте реакции.

Впервые показано, что при действии реакционноспособных С-электрофилов на
S-сульфокислоты и их соли (соли Бунте) происходит электрофильное замещение
сульфогруппы (S-десульфозамещение) с промежуточным образованием

S-сульфосульфониевых интермедиатов. Эта реакция имеет препаративное значение для получения простых и функционализированных сульфидов.

На примере бензгидрилсульфидов впервые продемонстрирована возможность двойственной реакционной способности сульфидов с катионоидной S-группой по отношению к реакционноспособным ацилпероксидам типа надтрифторуксусной кислоты. Двойственность проявляется в выраженном влиянии второго S-заместителя на направление реакции, которая может переключаться из сульфоксидирования в режим необычной, ранее неизвестной окислительной деструкции с разрывом связей С-S и С-C. Впервые приведены экспериментальные и теоретические аргументы в пользу одноэлектронного механизма сульфоксидирования надкислотами.

На защиту выносятся положения, сформулированные в разделе "Научная новизна" .

Теоретическая и практическая значимость . Развиты теоретические представления о неклассических путях электрофильного ароматического сульфирования и сульфоксидирования. Обнаружены реакции электрофильного S-десульфозамещения и окислительной фрагментации сульфидов. Разработан удобный способ синтеза простых, функциональнозамещенных и S-гетерилсодержащих сульфидов, в том числе, имеющих практическое значение.

Личный вклад состоит в проведении экспериментальных исследований, квантово-химических расчетов, участии в интерпретации полученных данных, в оформлении публикаций по теме работы.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на IX и X Международном семинарах по магнитному резонансу (Ростов-на-Дону, 2008, 2010 ); VII Всероссийской конференции Орхимед-2009 «Химия и медицина», (Уфа, 2009); VI и VII ежегодных научных конференциях студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН (Ростов-на-Дону, 2010 и 2011 гг); III международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвящённая 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2010); VI Международной конференции по новым технологиями приложениям современных физико-химических методов для изучения окружающей среды (Ростов-на-Дону, 2011); Научно-практической конференции на базе Южного федерального университета «Миссия молодежи в науке» (Ростов-на-Дону, 2012), Всеросийской конференции по органической химии, (Репино 2013), V Международной научно-практической конференции (Ростов-на-Дону, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей и 10 тезисов докладов. Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов. экспериментальной части. выводов, списка цитируемой литературы. Работа изложена на 167 страницах (с приложением), содержит 34 схемы и 9 таблиц. Список цитируемой литературы включает 343 ссылки.

Основное содержание работы 1. ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИЙ СУЛЬФИРОВАНИЯ

1.1. Сульфирование аренов 1.1.1. Бимолекулярное сульфирование аренов триоксидом серы 1

Проведенные нами квантовохимические исследования сульфирования аренов триоксидом серы, одной из важнейших реакций ароматических соединений, показывают, что в случае типичных субстратов (C6H6, PhOH, C10H8) эта реакция, при ее бимолекулярном варианте, вопреки распространенному мнению, протекает по неклассическому маршруту, без образования s-комплекса ArH+SO3-, посредством прямого

Триоксид серы считается основным сульфирующим агентом [1,2].

(концертного) прототропного превращения p-комплекса ArH"S03 (1) в сульфокислоту, через переходное состояние (ПС) TS1 с четырехчленным реакционным узлом (схема 1). Данный путь реакции отвечает, однако, лишь минорному сульфированию.

Эти выводы были сделаны независимо от группы проф. П. Шлейера (США) [3], опубликовавшей результаты аналогичного теоретического исследования по системам АгН -SO3 в ноябре 2011 г., уже после публикации тезисов нашего доклада на эту же тему в апреле 2011 г. [4] и в дальнейшем обсуждались с проф. П.Шлейером.

Судя по результатам, полученным для бензола, один и тот же p-комплекс 1 может быть также предреакционной структурой параллельной реакции (2+2)-циклоприсоединения, которая тоже достаточно высокобарьерна и идет через ПС TS2, приводя к b-сультонам аренов 3. Последние пока экспериментально не зафиксированы и, образуясь с потерей ароматичности, должны быть крайне реакционноспособными структурами.

Схема 1

Бимолекулярное сульфирование и сультонирование

простых аренов триоксидом серы

<V/> _ SO3H

о,

Ar + S03 —- ArHSO, ( >. //

7г(СТ)-сотрІех —s

TS1

TS2 3

Отсутствие s-комплексов ArH+S03" на координате реакции бимолекулярного сульфирования типичных аренов обусловлено их электростатической дестабилизацией, связанной с цвиттерионным строением, в силу чего эти комплексы даже не являются минимумами на поверхностях потенциальной энергии (ППЭ) систем АгН - SO 3 В этом отношении SO3, несмотря на принадлежность к сильнейшим кислотам Льюиса [5], резко отличается от многих других сильных электрофилов.

p-Комплексы обычных аренов с SO 3 (1), пока экспериментально не зафиксированные, по квантовохимическим данным (рис. 1) представляют собой слабо стабилизированные структуры с периферической локализацией электрофила и характеризуются безбарьерным (DЕ = 0) образованием (показано для бензола).

В ряду бензол, нафталин, фенол расчетные энтальпии комплексообразования с SO 3,

DHcaic, возрастают с увеличением p-донорности арена и равны -2.48 (1а), -2.88 (lb), -2.94 (1с), -3.53 (Id) ккал/моль. В этом же ряду уменьшаются и расстояния между электрофилом и ближайшим С-атомом арена (3.048, 2.986, 2.856 и 2.904 ) (B3LYP/6-311G "). В согласии с p-природой комплексов 1 в них практически отсутствует перегибридизация атомов С и S.

Все исследованные p-комплексы 1 обладают заторможенной конформацией относительно слабой связи С-S (рис. 2). Заслоненная же конфигурация, хотя и стабилизируется электростатическим взаимодействием заслоняющих друг друга противоположно заряженных атомов, минимумом не является, но может быть ошибочно за него принята.

Простейший p-комплекс бензола (1а) низкосимметричен (Сs), малополярен (mЫс = 1.4 Д) и, что интересно, превращается в бензолсульфокислоту путем формирования s-связи С—S не с ближайшим к сере атомом углерода, а с одним из его двух соседних С-атомов.

Рис. 1. p-Комплексы бензола (1a), нафталина (1b), фенола (1c,d) и O-комплекс фенола (4) c SO3 по

данным расчета b3lyp/6-311G**.

Структура с центральным расположением SO3 для бензола имеет симметрию С 3v и отвечает необычной, причем, низкобарьерной седловой точке второго порядка с двумя мнимыми колебательными модами равной частоты (-53 см -1), формально объединяющей два вырожденных и почти безактивационных (DE 1.5 ккал/моль) процесса 1,3-осцилляции SO3 по периметру цикла. В случае фенола обнаружены два p-комплекса 1c,d и донорно-акцепторный O-комплекс 4 с энергией на 3.6 и 4.3 ккал/моль меньшей, чем у 1c и 1d, соответственно.

Переходные состояния типа TS1 (рис. 2) по своей структуре напоминают s-комплексы аренов, отличаясь от последних наличием прототропных реакционных узлов. То, что сульфирование через ПС TS1 является лишь минорным путем реакции следует из большх величин DGcalc и DHcalc, которые составляют: 47.7, 35.3 (бензол); 48.3, 36.2 (фенол, м-), 46.4, 33.6 (фенол, o-), 42.8, 30.3 (фенол, п-), 26.1, 14.2 (фенол, O-замещение), 46.0, 33.2 (нафталин, a-) 45.9, 33.6 (нафталин, b-) ккал/моль относительно свободных реагентов (газовая фаза), тогда как в действительности реакция идет весьма легко. Эти данные показывают, что типичные ArH даже в принципе не способны к сульфированию триоксидом серы по классическому механизму.

Рассматриваемая реакция интересна тем, что при атаке электрофила по двум неэквивалентным соседним положениям арена, двум разным изомерным ПС типа TS1 может предшествовать и, по-видимому, достаточно предшествует один и тот же, общий p-комплекс1. При a- и b-сульфировании нафталина и сульфировании фенола по п- и м-положениям такую роль играют p-комплексы 1b и 1c, соответственно (рис. 2). В то же время орто- и О-сульфирование фенола (последнее идет через ПС TS3) требует в каждом

Это, скорее всего, присуще и обычному электрофильному ароматическому замещению.

случае образования отдельного комплекса – p-комплекса 1d (рис. 2) или донорно-акцепторного комплекса 4 (для О-замещения).

Рис.3. Примеры ПС концертного сульфирования бензола, фенола (С- и O-замещение) и бензгидрилметилсульфида по п-положению (b3lyp/6-311G **).

Особый случай составляют высоко-p-донорные субстраты, дающие слабые s-комплексы ArH+SO3-, которые для некоторых азуленов зарегистрированы методом ЯМР 1Н [2], а для пиррола локализованы квантовохимически [6]. Согласно [6] в s-комплексах пиррола связи С-S весьма растянуты (2.22.6 ) и, значит, сильно разрыхлены. s-Характер этих комплексов подтверждается выраженной перегибридизацией взаимодействующих реакционных центров арена и электрофила [6].

Рис. 1. Сравнение геометрий s-комплекса азулена с SO3 в газовой фазе (слева) и в нитрометане [под длинами ряда связей () здесь и далее указаны порядки связей по Малликену].

По нашим данным, полученным для пиррола и азулена методом PCM, такие слабые комплексы подвержены существенной сольватационной стабилизации полярными

растворителями (MeNO2), поскольку при переходе к нитрометану длины связей С-S комплексов явно уменьшаются по сравнению с газофазными, а эффекты перегибридизации резко усиливаются (рис. 3). Рассматриваемые s-комплексы видимо образуются непосредственно из аренов и электрофила, а не из p-комплексов, которые в этом случае, скорее всего, не существуют.

С учетом рассмотренных данных, возникает вопрос о возможности низкобарьерного ароматического сульфирования триоксидом серы или каким-либо иным реагентом при участии лишь одной, а не двух, как при известном сульфировании через пиросульфирование [2,3], молекул реагента. Чтобы ответить на этот вопрос, мы изучили альтернативные пути реакции, которые обсуждаются в следующих разделах.

1.1.2. Сульфирование триоксидом серы через промежуточный димер p-комплекса.

Этот обнаруженный нами весьма необычный путь реакции включает концертный двухпротонный перенос в слабо электростатически стабилизированном димере p-комплекса (ArH S03)2, с его превращением в две молекулы аренсульфокислоты. Для бензола такой димер, 5, имеет симметрию С і и энтальпии стабилизации DНсаіс, относительно мономера и пары ArH, SO з -1.6 и -7.9 ккал/моль, соответственно. Двухпрототропный перенос в нем является асинхронным и идет через умеренно полярное (mсаіс= 4.8 Д) и тоже довольно невыгодное (несмотря на отсутствие 4-членного циклического реакционного узла) ПС TS4 (DЬГыс и DGcaic относительно димера 25,1 и 36,1 ккал/моль) (рис.4).

2C6H6-S03 (C6IV"S03)2 TS4 2C6H5S03H

Рис. 4. Димер p-комплекса С6Н6SO3 5 (слева) и ПС TS4 его изомеризации в бензолсульфокислоту.

Из этих данных следует, что такое сульфирование тоже является минорным путем реакции.

1.1.2. Сульфирование триоксидом серы через циклоприсоединение.

Наряду с уже упоминавшимся b-сультонированием, в системах ArH – SO 3 возможно и концертное (2+2+2) либо (2+2+4) циклоприсоединение с участием 2 молекул SO 3, присоединяющихся к арену по о- либо по п-положению (схема 2).

Способность b-сультона 3a к дальнейшей изомеризации в PhSO3H следует из результатов предварительных исследований методом DFT, согласно которым к такой энергетически выгодной изомеризации должна приводить 1 8, но не 27 или 17 прототропия (схема 3).

Аналогичным образом (2+2+2) циклоаддукт бензола 6a может прототропно

изомеризоваться в бензолпиросульфокислоту, способную далее участвовать в сульфировании бензола (сульфирование через пиросульфирование[2,4]). Однако важность этих предпосылок сильно девальвируется высокобарьерностью стадий циклоприсоединения. Для b-сультонирования бензола (ПС TS2a) величины DGcalc и DHcalc

относительно реагентов составляют 43.5 и 30.3 ккал/моль, соответственно, а относительно их комплекса - 38.2, 33.6 ккал/моль.

Схема 2 Cульфирование бензола триоксидом серы через циклоприсоединение


Схема 3 Прототропная изомеризация сультона 3а

н

о

5^SLLiUo


-ц/


OH


-so2 Н+

2,7-прототропия

2SO3


TS2a

TS5a

TS5b

За

О О

O SO

хґ \ о

карбилсульфат 6а ^ НО

' к

\\ 1 ?

-о ^ о

н

TS2a, l, = -5liсм'


S. so2 +

ОН


OH


5 Г T^S^^ 1,8-прототропия

^

За

т "

Н

TS5a,l=-237 см"1



SO3H

TS5b, li = -275 см-1

Рис. 6. Переходные состояния би- и тримолекулярного циклоприсоединения SO 3 к бензолу TS2a и TS5a,b.

Для вариантов энтропийно неблагоприятного тримолекулярного циклоприсоединения с 1,2- или 1,4-атакой субстрата (TS5a,b) аналогичные энергии составляют 39.0, 12.6 (27.3, 19.5) ккал/моль и 40.3, 12.6 (29.3, 19.7) ккал/моль, соответственно. Следовательно, свободные энергии активации трех путей реакции делают их неконкурентоспособными.

1.1.3. Сульфирование пиросерной кислотой

Пиросерная кислота, продукт присоединения SO 3 к H2S04, судя по найденному для нее и бензола ПС TS6 (рис. 7), сульфирует арены тоже концертно и опять-таки весьма трудно (схема 4). Несмотря на шестичленный циклический реакционный узел, этот путь сульфирования бензола самый невыгодный из всех ( DНсаіс 49.5 ккал/моль отн. комплекса реагентов). В теоретическом плане данное превращение интересно тем, что впервые демонстрирует возможность электрофильного ароматического замещения без участия как p-, так и s-комплекса. Роль предреакционной структуры в этом случае играет стабилизируемый без p-взаимодействия уплощенный комплекс 8 (рис. 7), который образован менее устойчивым из двух конформеров H2S207 и явно дестабилизирован по отношению к более стабильному конформеру и SO 3 (DНобр = 8.1 ккал/моль).

qs*

/Г-он

с6н6 + h2s2o7

Схема 4 Концертное сульфирование бензола пиросерной кислотой

н-6

c6h5so3h+h2so4

Более устойчивый С2 конформер H2S2O7

Рис.7. Исходный комплекс реагентов 8 (слева) и ПС TS6 сульфирования бензола

пиросерной кислотой.

1.1.4. Катализируемое донорами протона концертное сульфирование аренов триоксидом серы. Второй, ранее неизвестный низкобарьерный путь реакции

Мы предположили, что сульфирование аренов в системах ArH – SO 3 может катализироваться донорами протона (DH), роль которых должна состоять в облегчении критически важного для реакции протонного С O переноса путем его переключения в эстафетный режим.

И действительно, в ходе DFT- и MP2-исследований систем ArH – SO 3 – DH [ArH = С6Н6, С10Н8; DH = H2O (простейший DH) или H2SO4] нам удалось обнаружить ПС каталитического сульфирования типа TS7 (рис. 8). Такое сульфирование, по крайней мере в газовой фазе, является концертным и начинается с образования необычного ассоциата -комплекса 1 и катализатора (рис. 9). Ассоциат стабилизирован главным образом H-связью между его OH-группой и O-атомом SO 3 и, в отличие от ПС TS1, содержит

малонапряженный циклический прототропный реакционный узел, обеспечивающий легкую

изомеризацию в сульфокислоту (схема 5).

Схема 5 Пример концертного сульфирования аренов триоксидом серы, катализируемого

H2S04 за счет фрагмента HO-S=0

&

^s + so3 + H2S04


1 <Н I г: О—Sa //


TS7c,d


но


\

н /


9а,Ъ

Аг = С6Н5 (а), а-С10Н7 (Ъ)


оА)н

10a,b

1.382

Xi=-103 см_1

Рис. 8. Переходные состояния каталитического сульфирования триоксидом серы бензола [ TS7a (DH = H2O), TS7b,c (DH=H2SO4)] и нафталина [TS7d (DH= H2SO4)] (B3LYP/6-31G**).

Рис. 9. Предреакционный

тримолекулярный ассоциат

субстрата, реагента и

катализатора в реакции

сульфирования бензола,

катализируемой одной

молекулой H2SO4.

Как показало сравнение величин G calc и Hcalc каталитических реакций, серная кислота более сильный катализатор, чем вода, и способна действовать амбидентным образом, участвуя в реакции не только своей OH-группой (как H 2O) (TS7b), но и (что гораздо эффективней) четырехатомным фрагментом HO-S=O ( TS7c).

При расчете на одном и том же уровне [M06-2X/6-311+G(2d,2p)], сульфирование бензола триоксидом серы с катализом четырехатомным фрагментом H 2SO4 характеризуется практически такими же величинами G calc и Hcalc (23.9, -1.6 ккал/моль относительно реагентов), как и пиросульфирование C 6H6 двумя молекулами SO3 (23.3 и 1.3 ккал/моль; данные работы [4]), являющееся начальной стадией второго практически значимого механизма сульфирования. Таким образом, обе сравниваемые реакции практически в равной степени низкобарьерны и обе, по всей вероятности, способны обеспечивать реально наблюдаемые скорости сульфирования 1.

Эти результаты впервые демонстрируют возможность низкобарьерного электрофильного ароматического сульфирования триоксидом серы с участием в элементарном реакционном акте лишь одной его молекулы, а не двух, как при сульфировании через пиросульфирование.

1.1. Сульфирование алканов

Неароматическое бимолекулярное С-сульфирование триоксидом серы, как показывают данные, полученные для метана, идет с образованием таких же реакционных узлов, как и в аналогичной бимолекулярной реакции аренов. Реакция СН 4 + SO3 CH3SO3H начинается с образования крайне слабого комплекса соударения реагентов 11 с величинами DHstabcalc и DEstabcalc (без учета ZPE) 0.8 и -0.4 ккал/моль, соответственно, который далее через умеренно полярное ПС TS8 (mcalc = 3.8 Д) (рис. 9) превращается в метансульфокислоту. Как и следовало ожидать, процесс крайне энергозатратен ( DGcalc 58.5 ккал/моль), но, возможно, тоже способен в определенной степени ускоряться под

влиянием доноров протонов.

Рис. 9. Исходный комплекс соударения реагентов ( 11) и ПС TS8 сульфирования метана [b3lyp/6-311G++(d,p)]

2. ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ S-СУЛЬФОГРУППЫ В

СОЕДИНЕНИЯХ БУНТЕ ПОД ДЕЙСТВИЕМ С-ЭЛЕКТРОФИЛОВ И ЕГО

2.1. Факторы, способствующие реакции и затрудняющие ее

Эта обнаруженная нами реакция, имеющая неконцертный механизм (схема 6), облегчается благодаря довольно-таки низкой энергии связи S-S, делающей возможным даже спонтанное, без участия электрофила, отщепление S-сульфогрупп. С другой стороны, S-десульфозамещение затрудняется сниженной, по сравнению с тиолами и сульфидами, S-нуклеофильностью соединений Бунте. В результате реакция требует довольно сильных С-электрофилов. Ее начальной стадией является присоединение электрофила к соединению Бунте по атому S(II).

1 Найдено, например [J.K.Bosscher, H.Cerfontain, Tetrah., 1968, 24, pp. 6543-6555], что энтальпия активации сульфирования триоксидом серы п-дихлорбензола в среде CFCl 3 составляет 13.1 ± 1.8 ккал/моль.

Схема 6 13 Электрофильное S-десульфозамещение

R+ + R+- карбокатион


so3-(so3H)

\

K-l

s+

\

K-l

н2о

S03-(S03H)

-H2S04 (HSO4-)


RS


K-l

За исключением разве что особо сильных С-электрофилов, реакция, по-видимому, лимитируется стадией присоединения, а не S-десульфированием интермедиата 12.

Спонтанное S-десульфирование для кислот Бунте осложняется необходимостью энергозатратного протонного переноса, который при мономолекулярной реакции требует образования прототропного ПС с четырехчленным реакционным узлом, например, TS9 для простейшей кислоты 13a [(mcalc = 4.4 Д) (рис. 10)]. Величины DGcalc и DHcalc для 13a довольно значительны – 28.5 и 28.4 ккал/моль (отн. комплекса реагентов). Для обратной реакции концертного S-сульфирования метилмеркаптана триоксидом серы они несколько ниже – 21.0 и 19.6 ккал/моль. В целом спонтанное десульфирование кислоты Бунте 13a оказывается умеренно термодинамически невыгодным, с DG0calc = 7.4 ккал/моль.

Рис. 10. Переходное состояние TS9 для S-десульфирования – S-сульфирования в реакции 13a MeSH + SO3 (B3LYP/6-31G**)

Десульфирование квазицвиттерионных интермедиатов десульфозамещения 12 протекает естественно гораздо легче, так как реакция в этом случае не требует протонного переноса. Простейшая структура 12a реагирует без образования ПС, с преодолением чисто термодинамического барьера DE в 16 ккал/моль (b3lyp/6-31G**), поскольку обратная реакция S-сульфирования диметилсульфида триоксидом серы безбарьерна. Несомненно, что структуры 12 должны также легко десульфироваться и при нуклеофильной атаке, например, водой, с отщеплением H2SO4.

2.2. S-Десульфозамещение в безмеркаптанном синтезе сульфидов

2.2.2. Синтез бензгидрилсульфидов

2.2.2.1. Синтез бензгидрилтиоацетамида – полупродукта в синтезе препарата

«Модафинил»

В 2007 г. А.В Бичеров и соавт. [7] показали, что соль Бунте NH 2COCH2SSO3Na (14a) гладко взаимодействует с бензгидролом ( 15) в 85% НСООН (~ 60 оС) с образованием бензгидрилтиоацетамида ( 16а), полупродукта в синтезе ноотропного препарата-бестселлера Модафинила (17), что позволило предложить новый способ его синтеза, показанный на схеме 7. Развивая совместно с А.В.Бичеровым это направление, мы предположили, что соль 14a бензгидрилируется посредством ранее неизвестного электрофильного S-десульфозамещения в ее анионе, а не в результате тривиального гидролиза.

ClCH,CONH,


Na2S203


Схема 7

ы

Bzh-OH (15) НСООН

NaHSQ4

ff

Na+ О соль Бунте14а


Bzh ІЗ

И2

Nn2 16а

Проведенное нами квантовохимическое исследование реакций, формирующих приведенную на Схеме 7 последовательность, показало, что образование соли 14a из хлорацетамида и Na2S2O3 является реакцией SN2-типа, что согласуется с литературными данными по кинетике алкилирования тиосульфат-иона алкилгалогенидами. Процесс, однако, протекает через необычный для S N2-замещения сильностабилизированный комплекс реагентов 18 с DGostab= -36.1 ккал.моль-1, из которого и формируется ПС TS10 (схема 8, рис. 11) с величиной DGcalc лишь 5.2 ккал.моль-1 относительно 18, что коррелирует с экспериментально наблюдаемой легкостью замещения.

Схема 8

\

о

о

-es

н

Cl

-s-

2Na+

о

н

CICH2CONH2 + Na2S203

н

о

SN2-ПС TS10

Рис. 11. Ион-молекулярный комплекс реагентов 18 (слева) и образующееся из него бипирамидо-подобное ПС карбамоилметилирования аниона S 2O32- хлорацетамидом TS10.

На стадии бензгидрилирования электрофильной атаке подвергается именно соль 14a, которая в условиях реакции достаточно стабильна по отношению к реакционной среде. Основным электрофилом служит при этом карбокатион Bzh +. Другой электрофил – BzhOCHO (19a) в принципе тоже может бензгидрилировать соль 14a, но лишь очень медленно. Переходное состояние этой реакции TS11a (схема 9; рис. 12) весьма высокоэнергетично (DGcalc = 42.1 ккал.моль-1).

Несколько легче формиат 19a бензгидрилирует простейший анион Бунте, MeSSO 3-(14b-) (ПС TS11b; DGcalc = 35.5 ккал/моль), бензилформиат ( 19b) – бензилирует анионы 14a- и 14b- (DGcalc 36.8 и 31.6 ккал/моль). Во всех ПС TS11 связь S-S по сравнению с исходными анионами 14-, судя по ее порядку по Малликену, BOS-S ~ 0.50, существенно ослаблена, а при наличии карбамоилметильной группы в ПС имеется прямое связывание уходящей и входящей групп посредством H-связи.

Схема 9
Десульфозамещение в анионах Бунте под действием бензгидрилиевого
карбокатионаисложноэфирныхэлектрофилов
А

y U H

Л"Яс-оАо

0 Г\

О 14a" - 14d"

R 1

R1 H

d-lTH

О 19a,b

1 л H.V _n ^ >4А a
„/SO
+ ~C.R1 » /S -с~0 ^

TS11

Предреакционные комплексы

D=S' H \J

O^ H

R" R 1 20a-dHCOO


XXJ>


О

o=s* H Vq

/ R1

20a-d


H20

-H2S04


P

s-q

/ R1

16a,b

21a,b

14a,b

Шіоаю


-нооа

+НООСГ


ffih


2о


BzhO+ *^ BzhOH H

14":R=CH2CONH2(a),MTS11: R=CH2roNH2,R1 = Ph(a) 20ач1: R= СБШШг, R1 = Ph (a) 16ajb: R= O^QONHi R1 = Ph (a)

CH2CN(c), CH2OOOH(d) 19а,Ь:^ = РЬ(а),Н(Ъ)


R=CH2GONH2,R1=H(b) R=M=sR1 = Ph(c) R = M=sR1 = H(d)


R=ffl2GONH2,R1 = H(b) R=M^R1 = Ph(c) R=M;R1 = H(d)


R = M;,R1 = Ph(b)

:R = CH2QONH2,R1

R = M;R1 = H(b)

1.482

l= -145 см"1

Рис. 12. Переходное состояние десульфобензгидрилирования аниона Бунте 14a- TS11a (слева) и образующийся из него интермедиат 20b.HCOO- (атомы водорода его Ph-групп не

показаны).

Система BzhOH - HCOOH оказалась достаточно универсальным бензгидрилирующим реагентом для соединений Бунте. Простейший тиосульфат MeSSO 3Na (14b) она превращает в родоначальный бензгидрилметилсульфид ( 16c) с выходом 74%, а легкодоступные функционализированные натриевые соли 14c,d – в структурные аналоги прекурсора «Модафинила» 16а, бензгидрилсульфиды 16c,d, с почти количественным выходом (схема 9). Строение полученных сульфидов подтверждено методом спектроскопии ЯМР 1H, а для 16d – также сравнением с заведомым образцом.

Столь же легко десульфобензгидрилируются и цвиттерионные кислоты Бунте 13b,с, превращаясь в фармакофорсодержащие сульфиды 16e,f (схема 10).

о

HO-J /R

о

13b,c

/

Схема 10

.OH

Bzh-

нсоон/н?о

16e,f

R = CH2CH2NH2 (b), CH2CH2—N 0(c) выходы 35 и 98%

2.2.2.2. Синтез других негетероциклических сульфидов

В качестве реагентов для S-десульфозамещения могут быть использованы и спирты аралкильного либо даже алкильного типа, способные генерировать в кислой среде карбокатионы. Это было продемонстрировано синтезом простых, но малоизученных сульфидо-амидов 21a и 22 при действии на соль 14a спиртов BzOH или t-BuOH в CF3COOH или в ее смеси с H2SO4. Выходы в этом случае составляют, однако, лишь около 20%:

NH2

Схема 11 O

NH2COCH2SSO3-Na+ (или NH2COCH2SSO3H)

20 %

/ R

2.2.3.


14a R= PhCH2, t-Bu 21a: R= PhCH2; 22: R= t-Bu

S-Десульфогетерилирование(гетерилметилирование) солей Бунте.

S-Десульфозамещение могут также эффективно индуцировать и гетероциклические карбокатионы, такие, например, как 23 и 24, образующиеся при протолизе 3-гидрокси(ацетокси)производных изобензофуранона и изоиндолона 25, 26.

Это позволило синтезировать в
мягких условиях неизвестные
ранее гетероциклические

сульфиды 27, 28 с выходами 4086% (схема 12). Их структура доказана методами РСА (рис. 13), 1D и 2D ЯМР на ядрах 1Н, 13С и 15N.

Схема 12 Реакции солей Бунте с гетероциклическими карбокатионами

>

H2SO4

Na03SSCH2CONH2 (14а)

Н 23а,Ь

20 С

н он

25а,Ь

R=H (а), ОСНз(Ь)

О

24а-с

N-R1 О Ас

26а-с

Л

о-

х о

13с-е, 14a,d 13с-е: R2: СН2СН2- n^q (с) CH2CH2NEt2 (d), СН2СН2- lsf^> 0)>

14a,d: R2 = CH2CONH2 (a), CH2C02H (b),

N—R1

н+

/С+ Н

24а-с

О

-АсОН

R1 = Ph (a), b-Py (b), NHCOCH2CN (c)

H2SO4 или CF3COOH

20 - 60 С

N-R1 R2

28a-g

28a-g R1, R2=Ph, CH2CONH2(a), Ph, CH2C02H (b), b-Py, CH2CONH2 (c), NHCOCH2CN, CH2CONH2 (d), Ph, CH2CH2NEt2(e)

Ph, CH2CH2- |\f~\ (f),

Ph, CH2CH2- І\ГЬ (g)


Рис. 13. Молекулярная структура

3-тиоацетамидоизобензофуранона 27а

по данным РСА

Минорный канал замещения под действием сложноэфирных электрофилов типа 26 в этом случае менее затруднен, чем при S-десульфобензгидрилировании. Для двух эфиров гидроксиизобензофуранона 25а и аниона соли Бунте 14a, реагирующих через ПС TS12, TS13 (рис. 14), величины DGcalc составляют 38.4 и 27.8 ккал/моль.

Рис. 14. Переходные состояния TS12 (слева) и TS13 для начальной стадии S-десульфо-гетерилирования аниона Бунте 14а 3-ацетокси- и З-трифторацетоксиизобензофуран-1-оном.

Примером может служить синтез функционализированных по S-метильной группе
(изатинил-1-метил)метилсульфидов 29 (схема 13). Необходимые для реакции
гетерилметилирующие С-электрофилы генерировались протолизом

N-гидроксиметилизатинов (30) трифторуксусной кислотой. Выходы сульфидов 29 варьировались от 31 до 88%. Соединения 29 идентифицированы методами ИК-, ЯМР 1H, 13С и масс-спектрометрии. Электрофилами и в этом случае видимо в основном являются карбокатионы (31), которые стабилизированы плоской структурой, а трифторацетаты 32 опять-таки играют лишь минорную роль (схема 13). В отсутствие солей Бунте исходные гидроксипроизводные 30 дегидратируются в CF3COOH до бис-продуктов типа 33, строение которых доказано методами спектроскопии ЯМР 1Н и, для 30a, РСА (рис. 15).

Схема 13

ХСН2 SS03-Na+(14a-c)

сн2+ о

2.2.4. О S-десульфозамещении молекулярными электрофилами

Среди молекулярных С-электрофилов достаточной реакционноспособностью для S-десульфозамещения обладают a-галогенкарбонильные соединения. Квантовохимическое исследование реакций хлор(бром)ацетона с анионом Бунте 14a- показывает, что начальное присоединение электрофила в этом случае требует образования не слишком высокоэнергетических ПС TS14, TS15 (рис. 16), с величинами DGcalc 25.3 и 23.6 ккал/моль.

НО ЗОа-с

=0

32а-с

F3COCO' —I

31,32,33: R = Н(а), Me (b), Br (с)

Х= СООН (a), (CONH2 (b), CN (с) R=H, Х=СООН (a), R=H, X=CONH2 (b), R=Me, X=CONH2 (c),H, X=CN (d),Me, X=CN (e)


33а-с ^ї/


Рис. 15. Молекулярная структура

соединения 33a по данным РСА

(определена К.Ю.Супоницким,

ИНЭОС РАН)

Рис. 16. Переходные состояния TS14 (слева) и TS15 ацилметилирования аниона 14a- хлор- и

бромацетоном.

Экспериментально этот прогноз был подтвержден на примере фенацилирования соли 14а фенацилхлоридом 34. Эта реакция протекает в кипящем нитрометане и приводит к кетосульфиду 35 (27%), идентифицированному методами ЯМР 1Н, 13С и ИК-спектроскопии.

Таким образом, для соединений Бунте характерна реакция С-электрофильного S-десульфозамещения, которая обладает существенным синтетическим потенциалом. Бунте-производные выступают в этой реакции в роли синтетических эквивалентов меркаптанов. При этом наиболее широко распространенные соли Бунте имеют перед меркаптанами такие важные преимущества, как удобство работы, зачастую бльшая доступность, невысокая токсичность, пониженные восстановительные и нуклеофильные свойства, что должно затруднять побочные процессы восстановления электрофила сернистым субстратом и обеспечивать большую региоселективность в реакциях с участием би- или полиэлектрофилов.

3. СУЛЬФОКСИДИРОВАНИЕ И ОКИСЛИТЕЛЬНАЯ ДЕСТРУКЦИЯ
БЕНЗГИДРИЛСУЛЬФИДОВ ГИДРОПЕРОКСИДНЫМИ РЕАГЕНТАМИ.
3.1. Сульфоксидирование пероксидом водорода

Эта реакция, которая находит применение в синтезе рацемического Модафинила, обычно проводится при умеренном охлаждении в среде низших карбоновых кислот. Кислоты одновременно служат катализаторами сульфоксидирования, переключающими внутриреагентный протонный перенос в эстафетный (relay-race) режим, также как и при сульфировании (стр. 10,11). Для тримолекулярной системы 16a – H2O2 – HCOOH на основе прекурсора Модафинила обнаружено низколежащее (Gcalc 15.7 ккал/моль) ПС каталитического сульфоксидирования TS16 (схема 14, рис. 17).

Показано, что вода в роли катализатора значительно слабее, чем HCOOH, как при катализе одной ее молекулой (ПС TS17; DGcalc = 25.7 ккал/моль), так и двумя (ПС TS18; DGcalc = 20.6 ккал/моль).

Еще один вариант ускорения сульфоксидирования состоит в переводе H 2O2 в анионную форму HO2-, для которой не требуется энергозатратного протонного переноса. Сульфоксидирование этой формой инициируется образованием довольно прочных ионно-молекулярных комплексов, например, 16a.HO2- (Gostab = -25.2 ккал.моль-1) (схема 15), из которых и образуется ПС сульфоксидирования. Более подробно изученная реакция с сульфидом 16a идет через ПС TS19 и на начальном этапе имеет большое сходство с S N2-замещением. Группы HO2- и CH2CONH2 в ней могут рассматриваться как псевдовходящая и псевдоуходящая, а само ПС реакции имеет сходство с тригональной бипирамидой, в которой связь группы CH2CONH2 сильно ослаблена (BOS-CH2 = 0.38) (рис. 17, схема 15).

Схема 15

16a + Н02-


Н"\ \ 1« .

2.684


Н


О.


Ъ—s—^ jp


т

s-o--H'd

0*aNH2 (17 Н20)

16а Н02"


TS19

д

0.999У"85 2 81-6 ;

1.715

: (0.18)

- 72.9 Ї 1.7694 (0.18) *

'0.998

l=-502 см-'

l=-289 см-'

і 714 (Ь.19>-'ЧЧ\0.999

(0.55) V (0.69}-Г

Ч 1.916 4(0.40)

"f" 1.630

(0.20)

l=-280 см-1


1.875 (0.15)

Рис. 17. Переходные состояния сульфоксидирования сульфида 16a пероксидом водорода с катализом

молекулой HCOOH (TS16), а также одной (TS17) или двумя (TS18) молекулами H2O) и некаталитической

реакции с анионом HO2- (TS19), приводящей к С-аниону модафинила (17).

Тем не менее, на нисходящей ветви координаты реакции группа CH 2CONH2 все же сохраняется, а ее связь – упрочивается. Как бы входящая группа HO 2 не входит целиком поскольку от нее отщепляется анион ОН-, что собственно и приводит к оксидированию. Причем, в ходе элементарного реакционного акта анион ОН -, по крайней мере в отсутствие сольватации, депротонирует близко расположенную бензгидрильную группу.

Ионное сульфоксидирование сульфида 16a характеризуется примерно такой же величиной Gcalc относительно реагентов (15.9 ккал .моль-1), как и его сульфоксидирование молекулярной формой реагента катализом НСООН. В жидкой фазе, впрочем, благодаря сольватации небольшого по размерам иона HO 2-, оксидирование им может и несколько замедляться.

3.2. Окислительная деструкция бензгидрилсульфидов под действием надтрифторуксусной кислоты (НТК)

Как известно, НТК является мощным окислителем, способным S-оксидировать даже (бенз)тиофены до сульфонов, несмотря на потерю ароматичности, и гидроксилировать алканы. Как оказалось, с бензгидрилсульфидами этот реагент способен реагировать особым, ранее неизвестным для сульфидов образом. Если второй S-заместитель – простая алкильная группа (BzhSMe, 16b), то имеет место обычное сульфоксидирование. Но если это активированная a-CH2-группа (16a,c,d), то реакция поворачивает в сторону сложной окислительной деструкции, идущей с расщеплением связей Bzh-S и Ph-C и образованием сложной смеси продуктов, основным компонентом которой оказался 2,4,6-трибензгидрилфенол ( 36) (схема 16). Строение последнего доказано методами масс- и ЯМР-спектрометрии, а также РСА (рис. 18) 1.

Рис. 18. Молекулярная структура фенола 36 по данным РСА.

Предложена схема реакции, при которой деструкция инициируется S-дебензгидрилированием с отщеплением иона Bzh +. Дальнейшие превращения включают образование бензгидрилового эфира НТК 37 и его перегруппировку по Криге (схема 16). Поэтому фенол 36 может быть получен в условиях реакции и из бензгидрола.

За начальное S-дебензгидрилирование в принципе могли бы быть ответственны такие процессы, как диссоциативный электронный перенос от сульфидов к НТК, простое электрофильное замещение бензгидрильной группы протоном (протолиз) или a-гидроксилирование бензгидрильной группы с последующим гидролизом гидроксипроизводных 40a-d (схема 17).

1 Автор выражает благодарность д.х.н. В.Н.Хрусталеву (лаборатория рентгеноструктурных исследований ИНЭОС РАН) за проведение рентгеноструктурного анализа.

Схема 16 Общая схема окислительной деструкции соединений 16 под действием НТК

Bzh r;F,r;oooH , перегруппировка

CF3COOOH
Svj (НТК) „

16a,C,d

R=CONH2(a); CN (с); COOH (d)


Bzh+


НТК

11 К. У Ci^l


Ph


Криге

Ph О'

CF3 38


it, що

-»- PhOH

-CF3COOH -PhCHO


OH

Bzh X Bzh

Bzh+

Bzh = Ph2CH Bzh

17 - 47%


Bzh

Схема17 Возможные пути дебензгидрилирования сульфидов в 16 в системах 16-НТК

R 16


SET-дебензгидрилирование

\

SC CF3COOOH"'

НТК

16і


прямая

диссоциация

катион-радикала

16+.

Bzh+ + RCH2S + CF3COOOH "'

депрото-нирование катион-радикала Bzh анион-радикалом j. ^ + .QH + „^^

39 R

диссоциация анион-радикала

НТК

* 16і- + CF3COO + ОН


0)

(2)

(3)

НТК


протодебензгидрилирование

Дебензгидрилирование через гидроксилирование:

F3c с-о

0^\

//

Чн^

і р н

S~C'Ph

s-c-

J \

К-~У

Ph TS20


Bzh S

Г

R 16

F3C С—ОН

'н-ф

S~c R—/ ч


Г


Ph


Н+


Bzh

H > R

ОН

sJc-p

RI I Ph 40 ad


Bzh+

HjO, H*


R


SH


О


(4)

Ph2CO (5)

Как было показано в контрольном эксперименте с сульфидом 16a, протолиз в мягких условиях окислительной деструкции практически не происходит. Из квантовохимических данных следует, что и a-гидроксилирование неконкурентоспособно. Как и аналогичная реакция алканов, оно протекает концертным образом, с крайне редко встречающейся прямой электрофильной атакой замещаемого атома водорода. Простейший бензгидрилсульфид 16b реагирует через ПС TS20 (схема 17, R=H) с величиной DGocalc = 24.4 ккал/моль, что намного больше, чем у концертного сульфоксидирования сульфида 16b НТК с О,Н-двухатомным переносом (DGocalc = 13.4 ккал/моль).

Поскольку реально окислительная деструкция сульфидов весьма быстрый процесс, можно сделать вывод об инициировании начального S-дебензгидрилирования электронным переносом, что, как известно, характерно и для S-дебензгидрилирования бензгидрилсульфидов непероксидными сульфоксидирующими агентами.

В пользу данного вывода свидетельствуют и аргументы общего характера, а именно:

1). Способность НТК к одноэлектронному окислению сульфидов, впервые продемонстрированная нами на примере фенокстиина ( 41), который при действии НТК в CF3COOH дает глубокоокрашенный катион-радикал (КР) 41+. с известным спектром ЭПР

и

мощного акцептора электрона, как NO +ClO4-, который с 16a,c в ацетонитриле образует

продукт взаимодействия Bzh

40%)

(31 эквидист. линия; аН(3'б) 2.4, аН(2'7) 2). Факт дебензгидрилирования сульфидов

N-ацетилбензгидриламин (42; выход растворителем по реакции Риттера.


1.2, аН(1'8) 0.6 16 с отрывом Bzh+

с

аН(4'5) 0.3 Гс)1. при действии такого

НТК

MeCN

*

реакция

Риттера

перенос

16 а,с

Bzh і

1\10+С104

Bzh+

-NO

ao-

Bzh-NHAc 42

Основываясь на литературных данных по фрагментации КР сульфидов, можно было бы полагать, что SET-дебензгидрилирование в системах 16 - НТК включает стадию прямой диссоциации КР сульфидов 16+. по связи Bzh–S (схема 17, ур. 1). Тем более, что и проведенные расчеты (UB3LYP/6-31G**) подтвердили резкое ослабление этой связи в КР (примерно до 9 12 ккал/моль) при отсутствии существенной зависимости от наличия или отсутствия в них дополнительной функциональной группы. Последнее обстоятельство делает, впрочем, труднообъяснимой ярко выраженную зависимость направления реакции сульфидов 16 с НТК от характера второго S-заместителя. Однако все становится понятным, если принять, что КР 16a,c,d+., из-за наличия электроноакцепторной группы и повышенной CH-кислотности, фрагментируются особым, ранее неизвестным для сульфидов непрямым образом, согласно схеме 18. Такая фрагментация начинается с депротонирования небензгидрильного S-заместителя и идет через образование сульфидных a-карбокатионов 43 как ключевых интермедиатов. Связь Bzh–S в них гипердестабилизирована, так как она значительно слабее, чем в КР 16+.. В результате карбокатионы легко диссоциируют по этой связи, распадаясь на молекулы тиоальдегидов и катион Bzh +. Согласно расчетам, в катионе 43с (R=CN) ослабление связи Bzh–S по сравнению с соответствующим КР 16c+. составляет примерно 17 ккал/моль, что отвечает отрицательной расчетной энергии связи (-7.1 ккал/моль). Тем не менее, катиону 43с (R=CN) на ППЭ все же отвечает энергетический минимум. Отметим, что по литературным данным более простые по структуре, но не склонные к фрагментации, сульфидные a-карбокатионы являются интермедиатами электрохимического окисления сульфидов.

Схема 18 Дебензгидрилирование катион-радикалов 16a-c+. через депротонирование

с отщеплением карбокатиона Bzh+

S H

16a-c+

-H+

-43a,c,d

э^

НТК

16a-d

R=CONH2 (a); H(b); CN(c); COOH (d).


16a-d+


Bzh

H _^S

-e

С

R 39a,c,d 16a-d+

минорный путь

-*- Bzh


НТК


Bzh

С*"* — I 43a,c,d

Bzh+


Bzh+ R^f

1 Автор выражает благодарность лаборатории ЭПР НИИ физической и органической химии ЮФУ (зав. лаб., профессор Е.П.Ивахненко) за снятие спектров ЭПР.

Разумно полагать, что не имеющий электроноакцепторной группы сульфид 16Ь в реакции с НТК образует такой КР 16Ь+, который в силу значительно пониженной СН-кислотности быстрее превращается в сульфоксид, чем депротонируется. За это превращение вероятно ответственны два процесса пока еще неизученного типа. Один из них - рекомбинация с радикалом 'ОН, а второй непосредственное взаимодействие с анион-радикалом НТК, донирующим катион-радикалу анион-радикал атомарного кислорода О " (схема 17). Первой реакции способствует ее экстремальная экзотермичность (для 16Ь+ DEЫс » -58 ккал/моль). Что касается второго превращения, то способность анион-радикалов гидропероксидов к такого рода донированию продемонстрирована в литературе.

R2S++ PJOOH" * R2SO + PJOH

O" ,,, он

16b Bzh-S+Me Bzh-S-Me

I -H+ II

ОН о

ВЫВОДЫ

  1. Бимолекулярное сульфирование триоксидом серы типичных аренов характеризуется необычным концертным механизмом, который, однако, отвечает лишь минорному маршруту реакции.

  2. Другие высокобарьерные пути сульфирования аренов включают: сульфирование триоксидом серы через образование димера p-комплекса и его концертную изомеризацию с двухпротонным переносом, сульфирование этим агентом через концертное циклоприсоединение, а также концертное, по крайней мере в отсутствие сольватации, сульфирование пиросерной кислотой.

  3. Наряду с известным сульфированием через пиросульфирование существует и еще один, ранее неизвестный низкобарьерный путь сульфирования, а именно, концертная реакция аренов с триоксидом серы, катализируемая донорами протона, облегчающими сопутствующий сульфированию энергозатратный протонный перенос.

  4. Бимолекулярное сульфирование триоксидом серы с атакой по sp 3-гибридизованным С-, О- и S-атомам идет аналогично бимолекулярному сульфированию этим реагентом типичных аренов, с формированием аналогичных по топологии четырехчленных циклических реакционных узлов.

  5. S-Сульфопроизводные (соединения Бунте) взаимодействуют с энергичными С-электрофилами (карбокатионами, активными молекулярными электрофилами) путем неконцертного замещения S-сульфогруппы. Реакция представляет интерес в качестве удобного безмеркаптанного метода синтеза сульфидов.

  6. На примере бензгидрилсульфидов впервые продемонстрировано, что сульфиды, содержащие у атома серы катионоидную группу X и заместитель с активированной метиленовой группой способны реагировать с надтрифторуксусной кислотой посредством ранее неизвестной для сульфидов и ацилпероксидов окислительной деструкции с разрывом связей S-X и С-С. В случае бензгидрилсульфидов разрыву подвергаются связи Bzh -S и С-Ph, что приводит к образованию 2,4,6-трибензгидрилфенола.

  7. Для указанных в пункте 6 сульфидов возможен новый механизм окислительной С-S-фрагментации, инициированной электронным переносом. Он включает непрямую фрагментацию катион-радикалов сульфидов, с промежуточным образованием сульфидных

a-карбокатионов, которые, благодаря наличию высоколабильной связи С –X, собственно и фрагментируются.

ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА [1]. Smith M.B., March J., March’s Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure . - N.Y.: Wiley, Vol. 6th ed., 2006. - 696.

[2] Cerfontain H. Sulfur trioxide sulfonation of aromatic hydrocarbons// Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. - 1985. - Vol. 104, N 6. - P. 153-165.

[3]. Koleva G., Galabov B., Kong J., Schaefer H.F., Schleyer P.R. Electrophilic Aromatic Sulfonation with SO3: Concerted or Classic SEAr Mechanism?// J. Am. Chem. Soc. - 2011. - Vol. 133. - P. 19094-19101. [4] Акопова А.Р./ Теоретическое исследование сульфирования триоксидом серы. Концертное электрофильное ароматическое замещение //VII ежегодная научн. конф. студентов и аспирантов базовых кафедр ЮНЦ РАН. -Ростов-на-Дону. – 11-25 Апреля 2011г – тезисы докладов. – С.82-83.

[5]. Зык Н.В., Белоглазкина Е.К., Зефиров Н.Н. Триоксид серы: реагент, кислота, катализатор (обзор)// Ж. орг. хим. - 1995. - Vol 31, N 9. - P. 1283-1319. [6]. Belen'kii L.I., Nesterov I.D., Chuvylkin N.D. Quantum-chemical investigation of the mechanism of the sulfonation of pyrrole// Chem. Heterocycl. Comp. - 2006. - Vol. 42, N 11. - P. 1414-1420.

[7]. Бичеров А.В., Елистрахов Э.В., Спиглазов В.И., Пат. 2313520 РФ. Способ получения дифенилметилсульфинилацетамида и дифенилметилтиоацетамида/ , опубл. 27.12.2007.

Нуклеофильное замещение у sp -атома углерода

Данная реакция приводит к образованию солей Бунте и обычно характеризуется обратимостью. Смещения равновесия в сторону продуктов можно добиться добавками окислительных агентов, например, солей Cu(II), которые окисляют вытесняемые меркаптид-анионы до исходных дисульфидов [67-69]. Реакцию можно интерпретировать как нуклеофильное замещение у sp -атома серы, которое в принципе может протекать не только по гетеролитическому, но и по SET-механизму с начальным диссоциативным электронным переносом от сульфит-иона к дисульфиду и последующей рекомбинацией анион-радикала триоксида серы с электронейтральным тиильным радикалом. 1е

Такое сульфирование обычно протекает в присутствии солей меди (II) и позволяет получать соли Бунте, в том числе, вероятно, и с арильной или гетарильной группой R: R—S—Н +

По своему механизму реакция, очевидно, аналогична рассмотренной в предыдущем разделе и начинается с окисления меркаптанов до дисульфидов. Выходы солей Бунте обычно, однако, не велики [70]. Превращение интересно также тем, что может быть использовано для тиосульфатной модификации протеинов, с заменой их сульфгидрильных групп на группы Бунте [71]. 1.1.1.2.3. Синтез соединений Бунте путем нуклеофильного замещения в сульфенилхлоридах, сульфениламидах и роданидах

По отношению к арилсульфенилхлоридам [16], арилсульфениламидам[72] и арилроданидам[73] сульфит-анион, несмотря на его формальную О-анионность, выступает в качестве S-нуклеофила. Реакция идет с атакой атома серы S(II) и разрывом связи S-гетероатом, приводя к арилтиосульфатам, которые до недавнего времени не удавалось получать прямым арилированием тиосульфат-аниона обычными арилгалогенидами, имеющими неактивированный атом галогена. В случае сульфениламидов в реакцию могут быть введены и соединения с циклической сульфениламидной группой, например, бензизотиазолон 28 [74]:

По данным работы [75], MOHO-S-ОКСИД циклического дисульфида 36 при действии двух эквивалентов сульфита натрия в присутствии NaHSCh реагирует подобно дисульфидам. Атаке, вероятно, подвергается атом серы S(II) и образуется необычная бис-соль Бунте 37. Процесс идет через дианионый интермедиат 38 с сульфеновой группой, из которой нуклеофильным замещением у сульфенового атома серы, собственно, и формируется вторая группа Бунте.

Сходным образом реагируют и моносульфоны циклических дисульфидов. Например, дибензо-1,2,5,6-тетратиоцин-1,1,5,5-тетраоксид (39), который под действием сульфит-аниона превращается в соль Бунте 40 с остатком сульфиновой кислоты [76].

Меркаптаны способны к электрофильному S-сульфированию с превращением в кислоты Бунте. Для реакции используются такие мощные сульфирующие агенты, как, хлорсульфоновая кислота [77] или БОз[78]. Субстраты при этом могут находиться не только в меркаптанной, но и в меркаптидной форме [79-81], а реагентом способен служить также пиридинсульфотриоксид [82]. R—S—H + HS03CI R—S—H + S03 II R—S—S—О—H II О -HCI R—S—S—О—H

При взаимодействии с основаниями соединения Бунте при наличии легко депротонирующейся а-метиленовой(метиновой) группы могут вести себя как СН-кислоты. При действии нуклеофилов атаке в этих соединениях могут подвергаться оба атома серы, что обычно приводит к нуклеофильному замещению сульфо- или тиосульфатной группы. В особых случаях возможна нуклеофильная атака а-атома углерода. С,0-Дианионы, образующиеся при а-депротонировании солей Бунте, крайне лабильны, так как склонны к быстрому S-десульфированию, приводящему к образованию высокореакционноспособных тиокарбонильных соединений. Последние широко применяются in situ для циклоприсоединения к активным диенофилам и синтеза разнообразных циклоаддуктов тиапиранового типа [83-90].

Тиоальдегиды видимо промежуточно образуются и в реакциях солей Бунте с первичными или вторичными аминами, приводящих к тиооксамидам [91-93]. s О

Показано, что соли Бунте 1,2-нафтохинонового ряда, такие как 45, при действии ароматических аминов подвергаются N-нуклеофильной атаке по электронодефицитному а-атому углерода с вытеснением группы Бунте: о о х о J/ о о + к N -KHS203 о о Аналогичное нуклеофильное замещение возможно и в солях Бунте с а-карбонильной группой у атома S(II) [94], таких как соль 47, в которых атакуемый а-атом углерода также является весьма электронодефицитным. При таком замещении соли Бунте выступают в роли своеобразных ацилирирующих реагентов. О о NH Na + ,? її X і/ s о О н о // о о О н /\ н ч / N О—(\ і О \ о о О О Na. О / О R-o О NH2R R N Н Даже при [ -расположении активирующей электроноакцепторной группы по отношению к атому S(II) соли Бунте могут подвергаться нуклеофильной атаке с вытеснением группы Бунте, если такая атака является внутримолекулярной. Примером могут служить реакции гетероциклизации Р-ацилэтилтиосульфатов натрия в 2-пиразолины под действием гидразинов. Данные реакции, по-видимому, начинаются с образования соответствующих гидразонов, в которых внутримолекулярное замещение указанной группы собственно и происходит [95].

Ацилвинилтиосульфаты натрия, такие, как продукт присоединения тиосульфата натрия к пропаргиловому альдегиду 52, при взаимодействии с жидким аммиаком образуют изотиазолы[55]. Реакция, очевидно, включает N-нуклеофильную атаку атома S(II) аниона Бунте иминным атомом азота с вытеснением сульфогруппы (в форме сульфит-аниона) в предварительно образующемся альдимине.

Краткое рассмотрение литературных данных о неклассическом электрофильном ароматическом замещении и современных представлений о механизме ароматического сульфирования

Данные квантовохимического исследования этой реакции методами DFT и МР2 свидетельствуют, вопреки нередко встречающимся представлениям, о принципиальной невозможности для типичных аренов, таких как бензол, фенол и нафталин, классического бимолекулярного механизма. Причина этого проста и состоит в абсолютной дестабилизации Г + ПЛ " Г бинарных а-комплексов ArH ЬОз обычных аренов, несмотря даже на отмечавшуюся выше сильнейшую льюисовскую кислотность реагента. Не последнюю роль в этом играет цвиттерионный характер рассматриваемых комплексов, и связанная с ним электростатическая дестабилизация. Ее результатом является отсутствие соответствующих минимумов на поверхностях потенциальной энергии (ППЭ) систем ArH - SO3.

Противоречащий, на первый взгляд, факт наблюдения в системе гексаметилбензол C/ V ТТСГ\ Т7 ПЛ /ГГ» 1тт „ г — г ЬОз - НЬОзг методом ЯМР И комплекса реагента и субстрата [179], очевидно, объясняется тем, что этот комплекс имеет не цвиттерионное, а чисто катионное строение [ бМеб-ЬОзН] . По нашим данным, для гексаметилбензола устойчив лишь этот комплекс - в том смысле, что для него имеется минимум на ППЭ (рис. 1).

Особым случаем, по-видимому, является относительно немногочисленная группа высоко-7Г-донорных аренов (гетаренов), которые все-таки образуют а-комплексы, пусть и

Здесь и далее, если особо не оговаривается, приведенные расчетные данные выполнены методом DFT с функционалом B3LYP и базисом 6-31G . довольно слабые, в силу повышенной способности донировать электронную пару триоксиду серы. Этот вывод согласуется с отмеченными выше данными для метилазуленов [178] и пиррола [176, 177]. Согласно этим данным, подтверждающимся также нашими расчетами для азулена, а-комплексы высоко-7Г-донорных субстратов имеют весьма длинные связи C-S, указывающие на слабое взаимодействие реагента с субстратом, которое, тем не менее, сопровождается выраженной перегибридизацией двух реакционных центров. Это проявляется в значительном отклонении замещаемого атома водорода от плоскости ароматического кольца и в довольно сильном разуплощении плоской молекулы SO3.

Как следует из анализа данных, полученных нами для азулена и пиррола методом РСМ, в полярных растворах типа нитрометана а-комплексы испытывают существенную сольватационную стабилизацию, которая для квазицвиттерионных структур в общем-то не удивительна. На стабилизацию указывает как значительное уменьшение длин связей C-S в сольватированных комплексах, так и усиление перегибридизации реакционных центров по сравнению с газовой фазой. В качестве примера на рис. 2 рассмотрен комплекс незамещенного азулена.

Сравнение геометрии а-комплекса азулена с SCh в газовой фазе (слева) и в MeNCh [под длинами некоторых связей (А) здесь и далее приведены их порядки по Малликену]. Таким образом, наблюдается явная аналогия с тройными а-комплексами пиросульфирования, изученными на примере бензола[160], которые также стабилизируются полярными растворителями.

Нестабильность бинарных а-комплексов с аренами резко отличает SCh от высокоактивных катионных электрофилов, типичными примерами которых являются катион нитрония[180] и высокореакционноспособные алкильные катионы. Их нецвиттерионные комплексы, не подверженные специфической для цвиттерионных структур электростатической дестабилизации, являются минимумами на поверхностях потенциальной А ТТ Т + энергии систем АгН - Ь .

При отсутствии а-комплексов для типичных аренов все-таки возможно не только тримолекулярное (через пиросульфирование), но и бимолекулярное сульфирование триоксидом серы. Такое сульфирование может происходить как концертное превращение бинарного 7Г-комплекса в сульфокислоту, в значительной мере аналогично рассмотренному выше концертному варианту некаталитического бромирования бензола бромом, рассмотренному П.Шлейером и соавт. Аналогия между двумя типами реакционных систем распространяется и на то, что для каждой из них оказывается возможным и дополнительный путь реакции, включающий четырехцентровое концертное взаимодействие реагента с субстратом с образованием соответствующих аддуктов. При бромировании такими аддуктами являются 1,2- и 1,4-дибромциклогексадиены, а в системе СбНб - SCh -циклоаддукты. Такие циклоаддукты, экспериментально пока не обнаруженные (но хорошо известные для олефинов), представлены минимумами на ППЭ и вне всякого сомнения крайне реакционноспособны. Простейшие из них - [3-сультоны аренов 108 (схема 5). Эта и другие реакции циклоприсоединения подробнее рассмотрены в разделе 2.1.5.2.

ЧТО касается концертной трансформации -комплексов ArH…SCh в аренсульфокислоты, то она представляет собой С- О прототропный процесс внутри-лжомплексной миграции протона, протекающий в четырехчленном циклическом реакционном узле. Последний по своей топологии, в частности, по размерности цикла похож на формирующийся в концертном бромировании бензола молекулярным бромом [161] (схема 5).

Разница лишь в том, что в нашем случае, в отличие от брома, молекула электрофильного агента не расщепляется и замещаемый протон присоединяется к этой сохраняющейся молекуле, тогда как при бромировании молекулярный электрофил расщепляется из-за слабости связи Вг-Вг.

Весьма интересно, что и концертное бимолекулярное сульфирование арена в системе АгН - SO3, и [2+2]-циклоприсоединение к нему реагента, судя по данным для бензола, могут инициироваться образованием одного и того же, общего для двух реакций, -комплекса АгН SO3 (106), который, таким образом, играет в реакционной системе роль точки бифуркации. Если из -комплекса образуется ПС типа TS2, то процесс направляется в сторону бимолекулярного концертного сульфирования и образования бензолсульфокислоты, если же из него формируется ПС TS3, то имеет место концертное циклоприсоединение с образованием [3-сультона 108.

Аналогичный вывод о характере бимолекулярного концертного сульфирования типичных аренов триоксидом серы сделан также П.Шлейером и соавторами [160]. По их данным для таких субстратов не наблюдается трансформации концертной бимолекулярной реакции в постадийную при переходе от газовой фазы к жидкой, даже полярной. Еще раз подчеркнем, что эти результаты, также как и данные работы [161], касающейся системы СбНб - Вгг, были опубликованы уже после публикации тезисов нашего доклада по концертному сульфированию триоксидом серы [181], что свидетельствует о независимости нашего исследования от результатов, полученных коллективом П.Шлейера, с которым мы, по нашей инициативе, обсуждали наши данные и который проинформировал нас об аналогичных исследованиях своей группы.

Отметим, что по данным работы [160], концертный механизм может иметь и сульфирование через пиросульфирование, представляющее собой весьма специфический, тримолекулярный вариант электрофильного ароматического замещения. Характерно, что найденное прототропное ПС этой реакции TS4 (рис. 3), оказывается намного более низкоэнергетическим, чем ПС для концертного бимолекулярного сульфирования бензола типа TS2 [160]. Это, по-видимому, связано с образованием при пиросульфировании пространственно малонапряженного шестичленного реакционного циклического узла. Укажем, что эти же данные по тримолекулярному пиросульфированию были получены и нами, независимо от работы [160], но, к сожалению, в тезисах доклада [181] не были отражены, хотя в самом докладе и прозвучали.

Сульфоксидирование и окислительная деструкция 2-бензгидрилтиоацетамида и его структурных аналогов

Данный раздел посвящен ранее неизвестной реакции электрофильного замещения S-сульфогруппы (электрофильному S-десульфозамещению) в соединениях Бунте под действием активных С-электрофилов, прежде всего, карбокатионов [200]. Как и известное нуклеофильное S-десульфозамещение, эта реакция приводит к сульфидам, но отличается природой отщепляющейся неорганической частицы, которой в данном случае формально является триоксид серы. Это S-десульфозамещение идет неконцертно, в две стадии, начинаясь с электрофильного присоединения реагента к соединению Бунте по атому S(II) с образованием сульфосульфониевых интермедиатов цвиттерионного или катионного типа 118, 119 и заканчиваясь спонтанным или промотируемым нуклеофильной атакой, например, со стороны воды, отщеплением S-сульфогруппы (схема 12). Схема 12. Электрофильное S-десульфозамещение в соединениях Бунте so3-(so3H) so3-(so3H) R+ + s - R—s+ - R-s. NR1 \ -H2S04 (HSO4-) R1 R+ - карбокатион 118 (119) Лабильные интермедиаты 118 могут рассматриваться как резонансные гибриды цвиттерионной и донорно-акцепторной структур. so3- so3 R—S+ - - R—S

Движущей силой S-десульфозамещения очевидно служит большая энергия образующейся связи C-S, по сравнению с относительно слабой связью S-S. Затрудняющим же фактором является резко пониженная S-нуклеофильность соединений Бунте (по сравнению с тиолами и сульфидами), обусловленная электроноакцепторным влиянием S-сульфогруппы. Баланс двух этих факторов таков, что для своего протекания реакция требует довольно энергичных электрофилов.

Чтобы охарактеризовать легкость разрыва связи S-S в соединениях Бунте, рассмотрим спонтанное S-десульфирование этих соединений. В случае кислот Бунте S-десульфирование представляет собой сульфотропно-прототропный процесс с энергетически довольно-таки невыгодным прототропным компонентом. Простейшая метилтиосерная кислота 120а при мономолекулярном десульфировании (схема 13) реагирует концертным образом, с формированием ПС TS11 с четырехчленным прототропным реакционным узлом такого же типа, как и при концертном бимолекулярном С- или О-сульфировании. Это и не удивительно, поскольку это ПС одновременно является и ПС S-сульфирования метилмеркаптана.

Структура ПС TS11, которое умеренно полярно (ДСаіс = 4.4 Д), представлена на рис. 14.

Величины ДСг са1с и ДН са1с S-десульфирования кислоты 120а по схеме 13 составляют 28.5 и 28.4 ккал/моль относительно исходного комплекса реагентов, из чего следует, что такое десульфирование идет довольно-таки трудно. Обратное S-сульфирование метилтиола протекает существенно легче (величины AG caic и АН caic равны 21.0 и 19.6 ккал/моль, соответственно), так, что в целом, в отсутствие содействующих нуклеофилов, прямая реакция является умеренно термодинамически невыгодной (AG caic = 7.4 ккал/моль). Х,= -1448 см"1 І.353 (0.33)

Интермедиаты S-десульфозамещения 118 из-за отсутствия связанного с сульфогруппой протона, десульфируются гораздо легче. По данным квантовохимических расчетов, проведенных для простейшего комплекса M S SCh, 118а, процесс не требует образования ПС, так как сопряжен с преодолением чисто термодинамического барьера АЕ, который составляет около 16,0 ккал/моль. Me2S+-S03-118a Me2S + S03

Эта довольно необычная особенность реакции обусловлена тем, что обратное S-сульфирование диметилсульфида триоксидом серы представляет собой безбарьерный процесс (АЕ са1с = 0; B3LYP/6-31G ). Таким образом, величина в 16 ккал/моль может служить примерным значением газофазной энергии связи S-S в интермедиатах 118. Отметим далее, что при О-протонировании аддукты 118 должны превращаться в катионы типа [МегЬЬОзН] (121), которые можно рассматривать как отвечающие кислотам Ьунте соли сульфония.

Рассмотренные данные показывают, что структуры 118 могут быть получены не только из солей Бунте, но и сульфированием сульфидов, например диметилсульфида (комплекс П8а; R=Ri=Me) триоксидом серы, т.е. за счет чисто льюисовского донорно-акцепторного взаимодействия.

Легкость десульфирования комплексов R2SSO3 (П8) подтверждается, собственно, и экспериментально. Именно поэтому они могут быть использованы в качестве сульфирующих агентов [201]. В этом отношении они ведут себя так же, как и комплексы SO3 с другими основаниями Льюиса, пиридином, диоксаном и аммиаком, который с SO3 дает цвиттерионную сульфаминовую кислоту, H3N ЬОз [202J. Ясно, что все эти комплексы будут чрезвычайно легко десульфироваться водой по механизму нуклеофильного замещения у атома серы (VI). Уходящей группой для 118 будет при этом молекула соответствующего сульфида (схема 14) (ср. с данными [203] о способности МегБ служить уходящей группой).

Схема 14. Десульфирование интермедиатов 118 при нукпеофильной атаке водой R1 Отметим малоизученность комплексов типа 118, обусловленную их лабильностью. Получено и выделено в индивидуальном состоянии лишь два таких комплекса, а именно, комплексы тиоксана (122) с SO3 состава 1:1 и 1:2 [204]. Уже при умеренном нагревании оба они десульфируются с отщеплением SO3, что согласуется с вышеприведенными данными по энергии связи S—S в структурах 118. S

Известны также некоторые формальные винилоги сульфидно-сульфотриоксидных комплексов, образующиеся при присоединении SO3 и МегБ к ацетиленам[80].

С учетом высокой лабильности интермедиатов 118 и слабой нуклеофильности солей Бунте, можно полагать, что за исключением разве что случаев особо сильных электрофилов, лимитирующей стадией электрофильного S-десульфозамещения в солях Бунте должна быть стадия присоединения электрофила к Бунте-субстрату, а не последующее S-десульфирование интермедиата 118.

Получение бензгидрилсульфидов А. Синтез лекарственного препарата Модафинил. В 2007 г. А.В Бичеров и соавт [205] нашли, что функционализированная соль Бунте NH COCH SSChNa (123а) при действии бензгидрола (124а) в 85% НСООН ( 60 С) гладко превращается в бензгидрилтиоацетамид (125а). Реакция представляет практический интерес, поскольку сульфид 123а является ключевым полупродуктом в синтезе ноотропного лекарственного препарата-бестселлера Модафинила [бензгидрил(карбамоилметил)сульфоксида (126а)]. Этот препарат, относящийся к классу привилегированных бензгидрилсодержащих структур, впервые синтезирован Л.Лафоном [206] и введен в клиническую практику фирмой Цефалон - сначала в виде рацемата (препараты «Провигил», «Модалерт», «Алертек») [207], а затем и левовращающего энантиомера («Нувигил»). Будучи энергичным психостимулятором, Модафинил эффективно продляет фазу бодрствования человека без привыкания, истощения ЦНС или физической зависимости. Выявлен также ряд новых биоэффектов препарата (см., например, данные работ [208-210]), в частности, влияние на нейрогенез [211].

Синтезы бензгидрилсульфидов из солей Бунте

При катализе сторонним донором протонов сульфоксидирующим агентом, очевидно, служит циклический водородно-связанный ассоциат реагента, который в случае некислотных гидропероксидов обладает куда большей сульфоксидирующей активностью, чем несвязанный пероксид [245].

Поскольку и само сульфоксидирование гидропероксидами идет с образованием доноров протонов (воды, спирта и т.д.), то реакция еще и автокатализируется, а по причине протонодонорных свойств гидропероксидов - также самокатализируется. В режиме самокатализа в элементарном реакционном акте участвуют две молекулы реагента, одна -как собственно оксидирующий агент, а другая - как катализатор протонного переноса, переключающего его в эстафетный (relay race) режим.

При таком пути реакции сульфоксидирование вероятно осуществляется водородно-стабилизированным димерном реагента, что подтверждается регистрацией кинетики общего третьего поряда, и второго - по гидропероксиду [240].

Особыми свойствами обладают ацилгидропероксиды (надкарбоновые кислоты), в которых протоноакцепторным центром служит не пероксидный, а карбонильный атом кислорода [251]. Соответственно в случае этих реагентов сопровождающий реакцию внутриреагентный протонный перенос происходит в малонапряженном пятичленном реакционном узле, который, к тому же, изначально стабилизирован имеющейся в надкислотах ВВС [252]. По этой причине надкарбоновые кислоты достаточно легко реагируют с сульфидами без добавок катализаторов. И более того, для этих гидропероксидов, по всей вероятности, предпочтителен именно некаталитический путь сульфоксидирования [251, 253], имеющий энтропийные преимущества. Полагают [254], что некаталитическое сульфоксидирование надкарбоновыми кислотами по своему механизму аналогично эпоксидированию этими реагентами алкенов по Прилежаеву.

Поскольку гидропероксиды принадлежат к окислительным реагентам, следует рассмотреть для них и альтернативный одноэлектронный механизм сульфоксидирования, при котором сульфид служит донором электрона, а гидропероксид - его акцептором. Аналогичный механизм предложен и обоснован для некоторых других реакций, в том числе со скрытой окислительно-восстановительной стадией (см., например[255-257]).

Применительно сульфоксидированию впервые одноэлектронный механизм был предложен Д.Г.Победимским и А.Л.Бучаченко для реакции с алкилгидропероксидами [258]. Согласно этому механизму (схема 25), в качестве свободнорадикальных интермедиатов в реакции участвуют не только продукты электронного переноса, кгЬ и ROOH , но ряд вторичных радикалов, в частности, гидроксисульфуранильные радикалы (150). Последние, будучи дегидрированнными в клетке растворителя вторым участником радикальной пары, алкоксильным радикалом, служат непосредственными предшественниками сульфоксидов.

Логично полагать, что одноэлектронный (SET) путь реакции еще более вероятен для надкислот, так как они имеют гораздо большее сродство к электрону, чем некислотные гидропероксиды. Это находит свое отражение в их гораздо больших потенциалах электрохимического восстановления [259] и величинах сродства к электрону, которое для НСОООН и МеСОООН составляет около 3.5 эВ [260-263]. Особенно сильным акцептором электрона должна быть надтрифторуксусная кислота (НТК), которая в ряду надкарбоновых кислот обладает самой низколежащей антисвязывающей МО а (о-о) [264]. НТК обладает поистине выдающимися окислительными свойствами [265], - экстраординарной сульфоксидирующей активностью [266-273] (даже по отношению к нетипичным и крайне инертным субстратам, типа тиофен, тетрахлортиофена и дибензотиофена [274]), способностью к оксидированию либо гидроксилированию разнообразных несернистых субстратов, - азосоединений[264], азинов[275-277], алкил- и арилиодидов[278-280], олефинов[281], гетаренов[282], аренов[266] и даже крайне инертных алканов (циклоалканов). Последние могут взаимодействовать с НТК по пути гидроксилирования в довольно мягких условиях [283-285]. Окислителем при этом, как правило, выступает сам реагент, а не, скажем, свободнорадикальные продукты его гомолиза. По своей реакционной способности НТК в целом похожа на цитохром Р-450, который в живой природе выполняет функцию высокоэффективного и универсального детоксиканта, оксидирующего либо гидроксилирующего огромный массив самых разнообразных ксенобиотиков [286].

Одноэлектронному механизму сульфоксидирования НТК способствуют и относительно невысокие потенциалы ионизации, а также стандартные окислительно-восстановительные потенциалы сульфидов [287]. Тем не менее, в литературе мы не смогли найти прямых доказательств способности НТК или других гидропероксидных реагентов к отрыву от сульфидов одного электрона путем прямой регистрации продуктов электронного переноса, что видимо связано с трудностями обнаружения этих обычно весьма короткоживущих продуктов.

В целом представления об одноэлектронном механизме сульфоксидирования, сформулированные в работе [258], не получили особого признания. Этому, очевидно, способствовали и относительно слабые электроноакцепторные свойства Н2О2 или алкилгидропероксидов [259] для которых механизм и был предложен. В то же время для некоторых непероксидных сульфоксидирующих агентов, например, пероксидаз с активным центром be =0, их синтетических аналогов, N2O4 и тетранитрометана[196, 288-299], одноэлектронный механизм как раз таки и принят. Он предполагает превращение катион-радикалов сульфидов в сульфоксиды посредством взаимодействия с продуктами одноэлектронного восстановления реагента либо со средой, например, с водой.

Одним из аргументов в пользу SET-механизма сульфоксидирования служит тот факт, что сульфиды с катионоидными S-заместителями, катион-радикалы которых легко фрагментируются по связи C-S, в большей или меньшей степени фрагментируются и при действии сульфоксидирующих агентов в соответствии со схемой 26 (см., например, работы [294, 296, 298]). При такой фрагментации указанные заместители уходят в форме карбокатионов. Альтернативный вариант разрыва связи С—S катион-радикалов с образованием электронно-изомерной ионно-радикальнои пары RS ,Х неконкурентоспособен в силу энергетической невыгодности катионов RS , которые в своем синглетном состоянии не являются даже минимумами на ППЭ [300]. Схема 26. R-s. + x+ A X Vх »- S О _д .+ В R— CH x . H+ ля катион-радикалов сульфидов КзСЬгп (150 , X = tert-alkyl, Ph) определены константы скорости C-S-фрагментации при обычной температуре, которые варьируются в пределах от 0.1 до 95 10 с . Отметим, что резкую дестабилизацию связи С -X в катион-радикалах 150 с катионоидной группой X (до 10.7 + -12.3 (Х=РпзС) ккал/моль) предсказывает и расчет методом термодинамического цикла [301]. При этом отрицательная энергия связи для катион-радикала может означать, что его С - S-фрагментация может быть сопряжена с преодолением определенного кинетического барьера.

Вариант «В» фрагментации катион-радикалов с депротонированием С(а)-Н и образованием короткоживущих электронейтральных свободных радикалов 151 (схема 26) [302, 303] не требует наличия катионоидной группы X. Ему способствует драматическое возрастание в катион-радикалах 150 кислотности связи С(а)-Н, особенно при наличии связанной с атомом С(а) активирующей электроноакцепторной группы. Катион-радикалы сульфидов с такими группами по своей кислотности нередко превосходят CF3COOH [302, 304].