Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор .8
ЧАСТЬ 1. Простагландины 8
1.1.1. Простагландины и их представители J-типа .8
1.1.2. Современные синтезы PGJ . 11
1.1.2.1. Первый энантиоселективный синтез PGJ2 11
1.1.2.2. Первый полный синтез (±)-15-дезокси-12,14-PGJ2 .12
1.1.2.3. Синтез оптически активных PGJ2 и 15-дезокси-12,14-PGJ2 15
1.1.2.4. Стереоселективный синтез (+)-15-дезокси-12,14-PGJ2 по Киму 17
1.1.2.5. Полный синтез метилового эфира (±)-15-дезокси-12,14-PGJ2 .18
1.1.2.6. Стереоселективный синтез (+)-15-дезокси-12,14-PGJ2 по Карейре 20
1.1.2.7. Синтезы 15-дезокси-12,14-PGJ2 и 15-дезокси-9,10-2H-12,14-PGJ2 22
1.1.2.8. Полный синтез метилового эфира 15-дезокси-12,14-PGJ1 .24
1.1.2.9. Полный синтез 12-PGJ2 и (+)-15-дезокси-12,14-PGJ2 27
1.1.2.10. Стереоселективный полный синтез 12-PGJ3 и 15-дезокси-12,14-PGJ3 30
1.1.2.11. Полный синтез 12-PGJ3 из норборнадиена 35
1.1.2.12. Синтез 15-дезокси-12,14-PGJ3 и 15-дезокси-12-PGJ3 38
1.1.2.13. Синтез цитотоксичных производных 12-PGJ3. 40
ЧАСТЬ 2. Современные синтезы Энтекавира .46
1.2.1. Гепатит B и его химиотерапия Этекавиром 46
1.2.2.1. Синтез (+)-Энтекавира из 1,3-гександиола 48
1.2.2.2. Синтез (+)-Энтекавира из пропаргилового спирта .49
1.2.2.3. Синтез (+)-Энтекавира из 1,3-циклопентадиена .50
1.2.2.4. Синтез (+)-Энтекавира из полифункционального циклопентанона...51
1.2.2.5. Синтез (+)-Энтекавира из (+)-энантиомера лактондиола Кори .52
1.2.2.6. Синтез (+)-Энтекавира радикальной циклизацией .53
1.2.2.7. Синтез (±)-Энтекавира из рацемического лактондиола Кори 55
1.2.3. Синтез аналогов Энтекавира 56
1.2.3.1. Синтез ацильных аналогов Энтекавира 56
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 12,14
2.1. Синтез метилового эфира (±)-15-дезокси-А -гЫг 57
2.2. Новой топологии циклопентеноновые простагландины. Синтез метилового эфира (±)-9а-ацетокси-15-дезокси-11-оксо-17,18,19,20-тетранор 16-(лі-хлорфенокси)-52,12іі,14іі-простатриеновой кислоты 63
2.3. tu-Арилоксианалоги простамидов 68
2.4. Синтез (±)- и (+)-Энтекавира 71
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 74
Выводы 107
Список сокращений 108
Список литературы 111
- Современные синтезы PGJ .
- Полный синтез 12-PGJ3 из норборнадиена
- Синтез (+)-Энтекавира из 1,3-циклопентадиена
- Новой топологии циклопентеноновые простагландины. Синтез метилового эфира (±)-9а-ацетокси-15-дезокси-11-оксо-17,18,19,20-тетранор 16-(лі-хлорфенокси)-52,12іі,14іі-простатриеновой кислоты
Введение к работе
Актуальность темы. Простагландины, важный класс
низкомолекулярных биорегуляторов, образующиеся в живых организмах энзиматическим окислением эйкозаполиеновых кислот циклооксигеназами. Основная роль простагландинов у млекопитающих и человека заключается в поддержании гомеостаза, они регулируют широкий круг физиологических процессов: вызывают сокращения и расслабления гладкой мускулатуры, участвуют в репродуктивной деятельности, влияют на кровоток, выполняют роль цитопротекторов при язвах слизистых тканей, модулируют воспалительные процессы, индуцируют апоптоз, ингибируют репликацию вирусов и др.
Профиль биоактивности простагландиновой молекулы, в основном, зависит от типа простагландинов. Среди них особого внимания заслуживают J-типа циклопентеноновые простагландины* 12-PGJ2 и 15-дезокси-12,14-PGJ2. Характеристичным в структурах этих простагландинов является присутствие высокореакционноспособных кросс-сопряженных ди- и триеноновых систем. Именно наличием сопряженых с С11-карбонилом двойных связей объясняют присущий им профиль биоактивности (антираковые, антивирусные и противовоспалительные свойства).
Биомедицинским исследованиям 15-деокси-12,14-PGJ2 посвящено большое количество работ, в то же время лишь единицы статей освещают синтетические подходы к этим структурам. В связи с этим разработка новых подходов к 15-дезокси-12,14-PGJ2, в особенности, синтез модификатов и поиск фармакологически улучшенных структур представляется актуальной задачей. Кроме того, в русле тематики из задействованных в подходах к 15-дезокси-12,14-PGJ2 и аналогам блоков запланированы синтезы антивирусного действия карбануклеозида Энтекавира и ряда производных клопростенола для последующего изучения их антиглаукомных свойств.
Работа выполнена в соответствии с планом НИР Федерального государственного бюджетного учреждения науки Уфимского Института химии Российской Академии Наук по теме: «Направленный синтез низкомолекулярных биорегуляторов» (№ 0120.1458024), при финансовой поддержке программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Подходы к конструированию биоактивных соединений с ценными прикладными свойствами», Российского фонда фундаментальных исследований (проекты № 14-03-97049_р_а, № 16-33-00912_мол).
Цель и задачи исследований. Цель диссертационной работы -
разработка синтезов кросс-сопряженных циклопентеноновых
простагландинов, простамидов и Энтекавира из лактондиола Кори и клопростенола.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
- разработка методологически нового подхода к 15-дезокси-12,14-простагландину J2 из лактондиола Кори;
D.S. Straus, C.K. Glass. Med. Res. Rev. 2001, 21, 185
- разработка практичного перехода из PGF2 в высокоэлектрофильные
15-дезокси-12,14-D2-простагландины на примере одного из представителей F-
типа простагландинов (клопростенол);
- получение 16-(м-хлорфенокси) аналогов простамида F2 и
Биматопроста;
- синтезы (±)- и (+)-Энтекавира из лактондиола Кори.
Научная новизна работы.
Развит методологически новый подход к 15-дезокси-12,14-простагландину J2, заключающийся в поэтапном построении структуры D-типа простагландина с уходящими группами при С9, С13, С15 атомах с их последующим элиминированием и генерированием системы кросс-сопряженного ди- или триенона.
Разработан практичный вариант селективного
блокирования/деблокирования гидроксильных групп метилового эфира
клопростенола трет-бутилдифенилхлорсиланом с последующим
ацилированием и получением соответствующего 9,15-диацетокси-11-гидроксипроизводного. Продукт окисления последнего при действии DBU гладко отщепляет С15-ацетат со сдвигом двойной связи и образует новой гибридной D/J-топологии простагландиновую молекулу - метиловый эфир (±)-9-ацетокси-15-дезокси-11-оксо-17,18,19,20-тетранор-16-(м-хлорфенок-си)-12Е,14Е-простадиеновой кислоты. Показано, что в данном простагландине из-за сближенности боковых цепей и стерической загруженности происходит прокручивание по С13-С14 связи с приближением к 90о угла между протонами С13 и С14, о чем свидетельствует малое значение КССВ Н14/Н13 ~ 1,2 Гц.
Впервые реализован синтез рацемического Энтекавира, оптимизирована методика его очистки, определена температура плавления.
Практическая значимость работы.
Предложенный в работе подход к синтезу 15-дезокси-12,14-PGJ2 из коммерчески доступного лактондиола Кори может быть адаптирован для синтеза широкого ряда ,-модифицированных аналогов данного простагландина.
На примере одного из представителей F-типа простагландинов (клопростенол) продемонстрирован удобный переход к новой топологии D-типа 15-дезокси-11-оксо-12,14-простатриеновым кислотам. Полученный в
этом варианте «гибрид» – метиловый эфир (±)-9-ацетокси-15-дезокси-11-оксо-17,18,19,20-тетранор-16-(м-хлорфенокси)-5Z,12Е,14Е-простатриеновой кислоты показал цитотоксический эффект на изученных трех линиях раковых клеток. Для изучения антиглаукомных свойств синтезированы 16-(м-хлорфенокси) аналоги простамида F2 и Биматопроста.
Из (±)-лактондиола Кори разработаны синтезы рацемического и после расщепления лактондиола (+)-Энтекавира – действующего вещества высокоактивных препаратов против вируса гепатита В.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на VII Всероссийской научной интернет конференции «Интеграция науки и
высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2013), VIII Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2014), IX Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2015), X Всероссийской научной интернет-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2016), XX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Екатеринбург, 2016).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 5 статей в российских и зарубежных журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы 6 докладов.
Личный вклад автора состоит в проведении экспериментальных исследований, обсуждении полученных данных, подготовке научных статей и тезисов к публикации и апробации работы.
Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов и содержит 121 страницу машинописного текста, включая 8 рисунков, 57 схем, 1 таблицу, а также список цитированной литературы из 90 наименований.
Автор выражает глубокую благодарность кандидату химических наук, старшему научному сотруднику лаборатории синтеза низкомолекулярных биорегуляторов Вострикову Николаю Сергеевичу и кандидату химических наук, научному сотруднику той же лаборатории Лозе Владимиру Валерьевичу за всестороннюю помощь и поддержку в ходе выполнения диссертационной работы.
Современные синтезы PGJ .
Исследователи из США [34] предложили полный синтез 15-дезокси 12,14-PGJ2, исходящий из фенилаллилсульфона 83 (Схема 12). In situ генерируемый фенилсульфоналлильный карбанион атакует ат-комплекс оксирана 84 с трехфтористым бором, давая спирт 85 с выходом 92%. Окисление спирта 85 по Сверну [35] дает альдегид 86, вовлекаемый во взаимодействие с in situ генерируемым триметилсилил этинилмагнийбромидом.
Образующийся с выходом 78% ацетиленовый спирт 87 обрабатывают системой TBSCl-Im и полученное TBS-производное 88 авторы вводят в разработанный ими вариант внутримолекулярной циклизации, используя тетракис-трифенилфосфинпалладий с последующей обработкой диэтилцинком в эфире. Pd(0), внедряясь по связи C-S, расщепляет ее в результате последующего трансметаллирования палладия цинком, образующееся аллилцинковое производное атакует электрофильный центр тройной связи, давая в течение 14 часов циклопентенон 89 с выходом 65%. Далее следуют стадии региоселективного гидроборирования-окисления, защита образующегося спирта 90 обработкой TBSCl и иодирование 91 действием N-иодсукцинимида с получением винилиодида 92 с выходом 31%. Реакция Сузуки [36] между винилиодидом 92 и винилборной кислотой 93, катализируемая Pd(Ph3P)4, с 97%-ным выходом дает целевой E/E-диен 94. Снятие в 94 двух TBS-защитных групп и региоселективное окисление первичной спиртовой группы по методике Эйнхорна [19] дает альдегид 96 с выходом 67%. Олефинированием альдегида 96 по Виттигу достраивают -цепь, а действием реагента Боббита 98 [37] окисляют циклопентенол 97 до циклопентенона 99 с выходом 73%.
Действием на циклопентенон 99 литийдиизопропиламидом генерируют енолят-дианион который при обработке фенилселенилхлоридом дает соответствующий продукт -замещения 100. Полученный -фенилселенилциклопентенон 100 претерпевает окислительный распад на фенилселеноксид и целевой простагландин 29 под действием периодата натрия в водном метаноле. Приложением аналогичной методологии авторы выполнили синтез 108 (Схема 13). В реакции циклизации использовали блок 102, полученный с выходом 99% из кетона 101 в стандартных условиях введения диоксолановой защиты. Эта замена спирта 87 на кетон 101 и соответственно выбор иной защитной группы позволил резко повысить выход реакции циклизации диоксоланзащищенного аллилсульфона 102 в соответствующий винилциклопентен 103. Его выход составил 90% при минимальном количестве побочных продуктов циклизации.
Группа британских авторов [38,39] представила подход к синтезу 15 дезокси-12,14-PGJ1 124, основанный на оригинальной методологии построения структур кросс-сопряженных циклопентенонов, трехкомпонентным «one pot» сочетанием циклопентенона с металлированным аллильным карбанионом и еналем с последующей дегидратацией промежуточного альдоля (Рис. 2). Классического типа a,fi-ненасыщенный циклопентенон А по сути эквивалентен трициклическому а-триметилсилилциклопентенону В, который реагирует с нуклеофильной металлорганической компонентой по схеме 1,4-сопряженного присоединения и затем способен активно вступать в конденсацию с еналем, давая продукт олефинирования по Петерсону. (±)-экзо-2-Триметилсилил-3a,4,7,7a-тетрагидро-4,7-метаноинден-1-он 115 (В) очень легко образуется путем внутримолекулярного [2+2+1]-циклоприсоединения по реакции Посона-Ханда [15,16] между триметилсилилацетиленом и норборнадиеном при содействии дикобальтоктакарбонила под воздействием микроволнового облучения (Схема 14). Промотирующая роль микроволнового облучения в реакциях данного типа была исследована авторами в работе [40]. Для селективного получения только (+)-экзо-энантиомера 115 авторы осуществили реакцию Посона-Ханда в асимметрическом варианте, используя комплексы хиральных фосфинов с бораном. Оба комплекса 111 и 112 показали высокую диастереоселективность. Однако диастереомерное соотношение в пользу требуемых диастереомеров в полученном кластерном комплексе 113а,Ь составило 3:1 в случае использования в реакции комплекса 111, и 12:1 в случае комплекса 112, соответственно. Сульфоксоний имидный комплекс 112, имеющий только один центр хиральности на атоме серы, к тому же более доступен, чем комплекс 111 с несколькими асимметрическими центрами. После выделения требуемых диастереомеров комплекса 113а,Ь методом кристаллизации их обработка норборнадиеном 114 завершает окислительную фазу реакции Посона-Ханда, давая (+)-экзо-энантиомер 115 с выходом 96% и энантиомерной чистотой 97%, которую повышают перекристаллизацией.
Дальнейшая часть синтеза основана на тандеме сопряженного присоединения с олефинированием по Петерсону [41] (Схема 15). Реактив Гриньяра 117 (эквивалент а-цепи) стереоселективно взаимодействует с (+)-экзо-энантиомером а-триметилсилилциклопентенона 115. Еналь 118, являющийся эквивалентом tu-цепи, взаимодействует с /?-карбанионом, давая с выходом 53% диенон 119. Далее следуют две стадии окончательного формирования а-цепи последовательным окислением спирта 120 до соответствующей кислоты 121 по методу Пинника [33]. Из кислоты 121 обработкой триметилсилилдиазометаном с 72%-ным выходом получают метиловый эфир 122. После с выходом 70% получают целевой продукт 124 в условиях интенсивного микроволнового облучения по ретро-реакции Дильса-Альдера, связывая регенерируемый норборнадиен 114 конкурирующей реакцией Дильса-Альдера с малеиновым ангидридом 123.
Полный синтез 12-PGJ3 из норборнадиена
Среди вирусных антропонозов гепатит серотипа B является одним из наиболее опасных после синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа) [55]. Однако распространенность гепатита B значительно выше ввиду аномально высокой устойчивости возбудителя к факторам внешней среды и очень высокой контагиозности данного заболевания [55]. Так контагиозность гепатита B выше, чем у вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) примерно в 100 раз и всего в 5-7 раз ниже, чем у сезонного гриппа [56]. Более 7% населения Земли являются носителями вируса гепатита B. У подавляющего большинства заболевание носит персистентный характер. Случаев самоизлечения от гепатита В зарегистрировано немного, в то время как переход заболевания в хроническую форму отмечается более чем у 70% инфицированных [56]. Ответ иммунной системы при хроническом течении заболевания поражает собственные гепатоциты организма, что неизбежно приводит к печеночной недостаточности. Со временем у 60% больных развивается цирроз печени, а у 20% цирроз переходит в рак печени. Показатели летальности для острых и хронических форм гепатита B достаточно высокие, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от гепатита B ежегодно погибает свыше 600 тыс. человек [56]. Вирус гепатита B относится к классу ДНК-содержащих гепаднавирусов [57,58]. Зрелый вирион представляет собой икосаэдрическую частицу, имеющую помимо капсида липидно-белковый суперкапсид, дающий, по-видимому, повышенную защиту перед факторами внешней среды. Белок суперкапсида известный как HBsA («Hepatitis B surface Antigen»), является основным антигеном диагностического значения. Двуцепочечная ДНК вируса состоит из «плюс» и «минус» цепей ни одна из которых не является замкнутой.
«Минус» цепь имеет более короткую последовательность нуклеотидов и ответственна за взаимодействие с ДНК-полимеразой вируса. Попадая в клеточное ядро, вирус запускает транскрипцию трех прегеномных РНК, которые затем переходят в цитоплазму.
Пройдя процесс трансляции на рибосоме клетки хозяина, РНК консервируются вместе с ДНК-полимеразой в виде РНК-белкового комплекса, из которого в нужный момент после активации полимеразы посредством обратной транскрипции строятся «минус», а затем и «плюс» цепь будущего зрелого вириона. Химиотерапия гепатита B нацелена на ингибирование жизненно важной для вируса стадий репликации [55].
Карбануклеозид Энтекавир показал впечетляющую эффективность против вируса гепатита B в наномолярных концентрациях [55]. Претерпевая в клетке фосфорилирование до энтекавиртрифосфата, данный карбануклеозид вступает в конкуренцию с дезокси-гуанозинтрифосфатом, ингибируя тем самым ДНК-полимеразу вируса гепатита В на стадии элонгации. Таким образом, обрывается процесс построения новой «минус» ДНК-цепи на основе прегеномных РНК. Без «минус» ДНК-цепи, в свою очередь, не может быть построена «плюс» ДНК-цепь. Так как именно «минус» ДНК является для нее базовой матрицей. С химической точки зрения ключевая роль в процессе ингибирования вирусной полимеразы принадлежит экзометилиденовому фрагменту молекулы Энтекавира, являющегося высокоактивным по отношению к нуклеофильным группам в составе фермента. Фермент же, в свою очередь, «путает» молекулу энтекавиртрифосфата с необходимой для продления ДНК-цепи молекулой дезокси-гуанозинтрифосфата, в том числе, из-за наличия в молекуле Энтекавира фрагмента пуринового основания. Несомненный плюс Энтекавира в том, что он может назначаться на любой стадии заболевания, в том числе, и на стадии цирроза печени [59]. Это связано с крайне малой частотой развития резистентности к нему. Энтекавир сохраняет свою эффективность на протяжении всего периода терапии, позволяя поддерживать неопределяемый уровень вируса у 95% пациентов в течение 5 лет лечения [59,60]. 1.2.2.1. Синтез (+)-Энтекавира из 1,3-гександиола Авторы [61] представили синтез Энтекавира из 1,3-пропандиола 273 (Схема 36). Окисление по Сверну спирта 274 с последующим олефинированием по Виттигу дает транс-олефин 275, из которого восстановлением получают соответствующий аллиловый спирт, эпоксидируемый по Шарплессу [44]. Раскрытие эпоксида винилмагнийбромидом приводит к диолу 277, превращенному в бис-силановый спирт 278. Далее следуют стадии окисления спирта 278 по Сверну, трансформации сырого альдегида в оксим и окисления последнего гипохлоритом натрия. Полученный изоксазолидин 279 трансформируют в экзометилиденциклопентенон 280 стадиями гидрогенолиза/гидролиза и мезилирования со спонтанным отщеплением мезилата. Восстановление 280 триэтилборогидридом лития дает аллильный спирт 281, который по реакции Мицунобу [62] с 2-амино-6-бензилоксипурином 282 превращают в Энтекавир 284 с ee 99% и выходом 24% в расчете на диол 273.
Синтез (+)-Энтекавира из 1,3-циклопентадиена
Гепатит В одна из глобальных проблем здравоохранения. По данным 2014 г. больных на опасной фазе хронического гепатита 240 млн. человек и летальные исходы в этой категории людей из-за последующего развития таких опасных болезней как цирроз и карцинома печени превышает 0.8 млн. человек в год [84].
Высокоактивный против HBV карбануклеозид Энтекавир 56 (BMS— 200475) [66] – действующее вещество наиболее эффективного в терапии HBV препарата «Baraclude». Энтекавир исключительно селективен и подавляет HBV в наномолярном уровне (ID50 = 3nM), не проявляет заметных побочных эффектов и удобен в использовании [85]. Опубликованные синтезы (+)-Энтекавира 56 и интермедиатов выполнены в хиральном варианте и нацелены на получение более активного энантиомерно чистого продукта [86]. В то же время нет сведений о синтезе рацемического Энтекавира.
В синтезе (±)-Энтекавира 56 исходили из рацемического лактондиола Кори 7 [76] (Схема 11). Защита гидроксильных групп лактона 7 в виде бензилиденацеталя и восстановление лактона 50 i-Bu2AlH привели к лактолу 51, который окислительным декарбоксилированием действием Pb(OAc)4/Cu(OAc)2 [90] превратили в экзометиленпроизводное циклопентана 52. Формиатную защитную группу в 52 гидролизовали в мягких условиях обработкой водным NH4OH. Полученный аллиловый спирт 53 ввели в ключевую стадию сочетания по Мицунобу с 2-амино-6-хлорпурином 54 и на завершающем этапе блок 55 исчерпывающе гидролизовали выдерживанием в 80% НСООН при 80о С с последующей водной обработкой и хроматографической очисткой на SiO2. Полученный в виде белого кристаллического порошка (±)–56 имел т. пл.
Согласно [70], температура плавления перекристаллизованного из воды моногидрата (+)-Энтекавира равна 248 С, полученный нами (±)-Энтекавир плавится в интервале 228-230 С. То, что рацемат Энтекавира более низкоплавкий, чем его (+)-энантиомер, свидетельствует о кристаллизации рацемического 56 в виде молекулярного (±)-соединения или конгломерата. Как известно, физико-химические свойства рацемата и энантиомеров органического соединения могут различаться по растворимости, температуре плавления, гигроскопичности, спектральным данным [88,89]. Авторы [87] отмечают различия в кожной проницаемости рацемата и энантиомера ибупрофена. В отличие от энантиомеров биоактивность рацемата, возможно, не простая сумма активностей отдельных энантиомеров (синергизм или “компенсационные” эффекты). Эти обстоятельства послужили стимулом осуществленного нами синтеза (±)-Энтекавира (Схема 11).
В синтезе (+)-56 исходным послужил тот же блок (±)-7, который после энзиматического расщепления и блокировки гидроксилов (+)-7 в виде BOM-72 эфиров, восстановления лактонного кольца (+)-57, окислительного декарбоксилирования (+)-58 действием PhI(OAc)2 и I2 с получением иодпроизводного 59 (Схема 12).
Реагенты и условия: a) vinyl acetate, lipase, CH2Cl2, 3 дня, 55%; b) BOMCl, i-Pr2EtN, Bu4N+I- CH2Cl2, 79%; c) i-Bu2AlH, CH2Cl2, -78o C, 50%; d) PhI(OAc)2, I2, CH2Cl2, 58%; e) t-BuOK, THF, , 80%; f) DBU, C6H6, , 62%; g) 2-amino-6-chloropurine, DIAD, PPh3, THF, 50%; h) THF, 1 M HCl, 65о C, 30%.
Попытки дегидроиодирования 59 t-BuOK в THF оказались неудачными. При этом имело место образование продукта внутримолекулярной циклизации – оксетана 60. В то же время иодид 59 при кипячении в растворе бензола с DBU гладко трансформировался в желаемый экзо-метиленциклопентановый блок (+)-61 и его «сшивка» с 2-амино-6-хлорпурином по Мицунобу привела к (+)-62. Кислотный гидролиз (+)-62 привел к (+)-56. Суммарный выход (+)-56 из (+)-7 составляет 10%. ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Анализы выполнены на оборудовании ЦКП «Химия» УфИХ РАН. ИК спектры получены на спектрофотометре Shimadzu IR Prestige-21 в тонком слое или в вазелиновом масле. Спектры ЯМР 1H и С записаны на импульсных спектрометрах Bruker AM-300 (рабочая частота 300.13 МГ ц, Н III 1 и 75 МГ ц, С) и Bruker Avance- 500 МГ ц (рабочая частота 500.13 МГ ц, Н l и 125.47 МГ ц, С) в CDCb, внутренний стандарт - CHCl3. Масс-спектры ионизации электрораспылением (ИЭР) получены на ВЭЖХ масс-спектрометре LCMS-2010EV (Shimadzu) в режиме положительных и отрицательных ионов при потенциале капилляра 4.5 кВ и -3.5 кВ соответственно. Подвижная фаза ацетонитрил-вода (95:5), скорость потока 0.1 мл/мин. Для ТСХ анализа применяли хроматографические пластины Sorbfil Sorbpolimer (Краснодар, Россия), в системах петролейный эфир -этилацетат и хлороформ-метанол в различных пропорциях; пятна визуализировали анисовым альдегидом. Для колоночной хроматографии использовали силикагель («Силикагель 60», 0.04-0.063 мм).
Новой топологии циклопентеноновые простагландины. Синтез метилового эфира (±)-9а-ацетокси-15-дезокси-11-оксо-17,18,19,20-тетранор 16-(лі-хлорфенокси)-52,12іі,14іі-простатриеновой кислоты
Авторы работы [66] выполнили синтез Энтекавира из дешевого и доступного циклопентадиена (Схема 38). Обработкой 1,3-циклопентадиена 297 гидридом натрия и затем бензилоксиметилхлоридом с последующим стереоселективным гидроборированием-окислением получен аллиловый спирт 298. Стереоконтролируемое эпоксидирование 298 по стандартной методике приводит к эпокси-спирту 299. Блокировка спирта 299 в виде бензилового эфира и реакция полученного эпоксида 300 с бензилоксипуриновым основанием 282 дает продукт нуклеофильного раскрытия эпоксидного кольца 301. Защитой аминогруппы 301 с последующим окислением спиртовой функции в образовавшемся продукте 302 до соответствующего циклопентанона 303 и действием системы TiCl4/реагент Нистеда 304 получают экзометилиденпроизводное 305. Далее по стандартным методикам в две раздельные стадии получают целевой продукт 284.
Американские исследователи [67] осуществили синтез Энтекавира из полифункционализированного циклопентанона 307 (Схема 39). Первая стадия с использованием соли Эшенмозера 308 позволяет с высоким выходом получить экзо-метилиденциклопентеноновый блок 309. После восстановления соединения 309 до аллилового спирта 310 с выходом 93% следуют манипуляции с защитными группами, приводящие с 86%-ным выходом к триолу 312. Одновременная защита первичного и вторичного гидроксилов триола 312 с образованием силоксана 313 позволяет удалить ненужный вторичный гидроксил дезоксигенированием по Бартону [68]. Дезоксигенированное производное 314 подвергается восстановительному гидрогенолизу действием металлического натрия в жидком аммиаке и с выходом 82% дает спирт 315. Далее в стандартных условиях реакции Мицунобу с выходом 73% образуется продукт нуклеофильного замещения гидроксила 317. Снятием всех защитных групп в аддукте 317 в одну стадию с выходом 80% получают Энтекавир 284.
В патенте [69] сообщается о синтезе Энтекавира из лактона Кори 318, который восстанавливали до лактола 320 (Схема 40). Введением в а-положение лактола 320 гидроксильной группы действием оксазиридина 321 сопровождается его окислением до лактона 322, который восстановили до а-гидроксилактола 323. Периодатное расщепление циклической виг/-диольной системы 323 приводит к формиату 324. Генерирование уходящей группы и ее элиминирование из соответствующего тозилата 325, приводит к экзоциклическому алкилиденциклопентенолу 281 с попутным удалением формиата при действии сухого K2CO3. Образование аддукта 327 в стандартных условиях реакции Мицунобу [62] спирта 281 с 2-амино-6-хлорпурином 326, позволяет получить Энтекавир 284 через две стадии снятия силановых защитных групп действием TBAF и щелочного гидролиза хлорпроизводного 328.
Испанские авторы [70] представили синтез Энтекавира металл-промотируемой радикальной циклизацией. Этот подход разрабатывался и ранее [71]. Исходными соединениями послужили 4-триметилсилил-3-бутин-2-он 329 и акролеин 330 (Схема 41). На первой стадии энантиоселективная альдольная конденсация 329 и 330, направляемая внешним хиральным агентом (+)-хлордиизопинокамфенилбораном 331 через промежуточный хиральный ат-комплекс А после in situ восстановления приводит с выходом 66% к смеси диолов, обогащенной нужным диастереомером 332.