Содержание к диссертации
Введение
1 Литературный обзор 6
1.1 Методы получения 2-замещенных и 2,5 дизамещенных тетразолов 6
1.1.1 2-Замещенные тетразолы . 6
1.1.2 2,5-Дизамещенные тетразолы 10
1.2 Химические свойства 2-замещенных и 2,5 -дизамещенных тетразолов 18
1.2.1 Электрофилъное замещение 18
1.2.2 Нуклеофилъное замещение „21
1.2.3 Действие окислителей 23
1.2.4 Действие кислот 25
1.2.5 Термическая трансформация 2,5-дизамещенных тетразолов 26
1.2.6 Другие реакции. 32
1.2.7 Заключение 34
2 Обсуждение результатов 36
2.1 Получение 2-замещенных 5-метшггао- и 5-метилсульфонилтеразолов..36
2.1.1 Алкилирование и арилирование 5-метилтиотетразола 36
2.1.2 Амидоалкилирование 5-метилтиотетразола 40
2.2 Исследование химических свойств 2-замещенных 5- метилтиотеразолов 44
2.2.1 Окисление 5-метжтиотеразолов , 44
2.2.2 Теоретическое обоснование выбора 5-метттио-2-(4-нмтрофенж)-тетразола в качестве модельного соединения в реакциях с нуклеофилами , 46
2.3 Реакции нуклеофильного замещения 5-метилсульфонил-2-(4- нитрофенил)-тетразола 47
2.3.1 Реакции сN-нуклеофжами,.., „ 47
2.3.2 Реакции с О-пуклеофилами ...48
2,3,3 Анализ реакционной способности 1~(4-нитрофенил)~ и 2-(4- нитрофенип)-5-метилсулъфонилтетразолов на основании квантово- химкческих расчетов и данных УФ-спектроскопии 57
2.4 Термолиз 5-метилтіїО-2-(4-нитрофенш[)теразола 61
2.5 Получение и особенности строения 5-гидрокси-2-(4~ нитрофенил)тетразола 63
3 Экспериментальная часть ... ... 69
3.1 Приборы и методы измерения 69
3.2 Реагенты и растворители 70
3.3 Методики получения конечных продуктов 70
3.3.1 Получение 2-замещенных 5-метилтио- и 5-метжсулъфонжтеразолов 70
3.3.2 Получение 2-(4-нитрофенил)-5-М-замещенных тетразолов 74
3.3.3 Получение 5~алкш(аргиі)окси-2~(4-нитрофенил)тетразолов... 74
3.3.4 Получение 1,2,4-триазолов из 5-метиптио~2-(4-нитрофенил)тетразола 79
3.3.5 Получение 5~окси~2-(4-нитрофенгш)тетразола 79
Выводы 81
Список литературы...
- 2,5-Дизамещенные тетразолы
- Действие окислителей
- Исследование химических свойств 2-замещенных 5- метилтиотеразолов
- Получение 2-замещенных 5-метилтио- и 5-метжсулъфонжтеразолов
Введение к работе
Актуальность темы: Пятичлеиные ароматические полиазотистые гетероциклы - азолы имеют важное значение как для фундаментальной, так и для прикладной химии. В ряду азолов, тетразолы обладают экстремальными физико-химическими характеристиками, что привлекает к этим гетероциклам пристальное внимание ведущих отечественных и зарубежных научных школ. Особенно интересные результаты в последние десятилетия были получены в фармацевтической химии, что в значительной степени связано с созданием новых лекарственных препаратов, включающих в качестве структурного фрагмента тетразольный цикл.
В частности ранее было показано, что 5-метилтио- и 5-метилсульфонил-1-арил-тетразолы обладают высокой антибактериальной активностью по отношению к Mycobacterium tuberculosis и могут рассматриваться как перспективные противотуберкулезные препараты. В то же время отсутствует какая-либо информация о биологической активности аналогичных 2-арил-изомеров. В первую очередь это обстоятельство связано с недоступностью таких соединений, так как методы их получения практически не изучались.
Диссертационная работа выполнена при финансовой поддержке Минобразования РФ (федеральная целевая программа «Интеграция», грант И 0667), INTAS (грант 97-1289).
Целью диссертационного исследования является разработка методов синтеза и исследование физико-химических свойств 2-замещенных 5-метилтио- и 5-метилсульфонилтетразолов.
Научная новизна: продемонстрирована эффективность алкилировния (арили-рования) 5-метилтиотетразола, как метода синтеза новых 2,5-дизамещенных тетразолов.
Изучена реакционная способность 2-(4-нитрофенил)-5-метилсульфонилтетра-зола по отношению kN- и О-нуклеофилам. Показано, что реакция нуклеофильно-го замещения метилсульфонильной группы в 2-(4-нитрофенил)-5-метилсульфо-нилтетразоле является эффективным методом получения различных 5-замещен-ных-2-(4-нитрофенил)тетразолов.
РОС НАЦИОНАЛЬНА*! БИБЛИОТЕКА I
» 09 wfyxttbfiS\
Впервые обнаружено нуклеофилыюе замещение тетразольного цикла в 2-арил-5-алкокси(арилокси)тетразолах.
Полуэмпирическим методом AMI рассчитана геометрия молекул 1-(4-нитро-фенил)- и 2-(4-нитрофенил)-5-метилсульфонилтетразолов. На основании выполненных расчетов и данных УФ-спектров указанных соединений сделан сравнительный анализ электронного строения изомеров, объясняющий их различное поведение в реакциях с нуклеофилами.
Практическая значимость: Разработан метод синтеза новых 2,5-дизамещеных тетразолов. Полученные 5-метилтио- и 5-метилсульфонил-2-замещенные тетразолы могут быть интересны в медицинской химии как потенциально биологически активные вещества. Получены тетразолсодержащие спирты, которые могут быть использованы в синтезе комплексов железа и других металлов переменной валентности, а также в синтезе дендримеров как по конвергентной так и дивергентной схеме.
Апробация: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 4-ом международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи», (Санкт-Петербург, 2002).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 4 статьи, 1 тезис доклада.
Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, литературного обзора «2-Замещенные и 2,5-дизамещенные тетразолы», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов. Материал изложен на 99 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, 7 рисунков, 68 схем. Список литературы включает 145 ссылок.
2,5-Дизамещенные тетразолы
Было показано, что при алкилировании 5-замещенных тетразолов трифе-нилхлорметаном [18, 40, 52-55], трифенилхлорметаном на полимерной подложке [56], а также 4,4 -диметокситрифенюгхлорметаном [57], независимо от строения заместителя в положении 5 гетерокольца образуются исключительно; 2-тритилтетразолы, Реакцию проводят в безводном тетрагидрофуране [18, 19, 53] или в двухфазной системе хлористый метилен (хлороформ) - водный раствор гидроксида натрия в присутствии тетрабутиламмония [55, 57].
Необходимо подчеркнуть, что в препаративном отношении привлекательность метода межфазного катализа очевидна, так как в этом случае удается избежать таких недостатков, присущих некаталитическим методам, как применение безводных растворителей и необходимость проведения реакции в атмосфере инертного газа.
Можно предположить, что тритилирование 5-замещенных тетразолов протекает по механизму мономолекулярного нуклеофильного замещения. В этом случае лимитирующей стадией реакции является ионизация трифенилхлорме-тана, приводящая к образованию обладающего высокой термодинамической стабильностью трифенилметильного катиона. В то же время, чем устойчивее ион карбония, тем более высокой селективностью он обладает по отношению к одному из двух конкурирующих нуклеофильных центров [58]. Вероятно, это обстоятельство и определяет высокую селективность алкилирования 5-замещенных тетразолов трифенилхлорметаном.
Литературный обзор Есть основания считать, что к такому же типу реакций принадлежат реакции 5-замещенных тетразолов с хлорэтиловыми эфирами [59]
Схема 1.12 и N-гидроксиметиламидами алифатических и ароматических карбоновых кислот [60, 61], также протекающие с высокой степенью селективности.
Очень эффективный метод получения 2,5-дизамещенных тетразолов -алкилирование 5-замещенных тетразолов спиртами или непредельными соединениями в присутствии концентрированной серной или хлорной кислот [35-39, 62].
Метод имеет достаточно универсальный характер и с его помощью могут быть получены не только моно-, но и дитетразолы [63]. Схема 1.15 К сказанному следует добавить, что 2,5-дизамещенные тетразолы образуются с очень высоким выходом при взаимодействии 5-арилтетразолов с а-метилстиролом в присутствии трифторуксусной кислоты [64].
Оселда і. 16 Наконец, необходимо обратить внимание на еще один, хотя и достаточно сложный в препаративном отношении, метод получения 2,5-дюамещенных тетразолов - это алкилирование по Mitsunobu [65]. Метод заключается в обработке 5-замещенных тетразолов спиртами в присутствии диэтилазодикарбокси-лата (DEAD) и трифенилфосфина в атмосфере инертного газа [66]. 2,5-Дизамещенные тетразолы в этих условиях образуются с выходом 59-74%, однако реакция не применима для стерически затрудненных спиртов.
Арилирование 5-замещенных тетразолов как метод получения 2-арилпроизводных до сих пор не получило сколько-нибудь значительного рас Литературный обзор пространения. Это обстоятельство в первую очередь связано с низкой нуклеофильностью тетразолат-анионов, а в некоторых случаях с пространственным влиянием заместителей в положении 5 гетерокольца. По данным авторов обзора многочисленные попытки арилировать 5-фенилтетразол 4-нитрофторбензолом как в гомогенных условиях, так и в условиях межфазного катализа, окончились безуспешно. В то же время в очень мягких условиях и практически с количественным выходом арилируются 5-арилтетразолы 2,4-динитрофторбензолом [67].
Схема 1.18 Отдельно в этом ряду стоят реакции арилирования 5-фенилтетразола диарилиодониевыми солями. Показано, что при взаимодействии натриевой соли 5-фенилтетразола с бис(4-метилфенил)иодоний бромидом в t-BuOH соответствующие изомерные 1-арил- и 2-арилтетразолы образуются в соотношении 1:1 с общим выходом около 30 % [68].
В то же время при арилировании аммониевой соли 5-фенилтетразола бис(4-метоксифенил)иодоний бромидом в метаноле образуется только 2-(4-метоксифенил)-5-фенилтетразол [69].
Действие окислителей
Реакции нуклеофильного замещения по атому углерода гетероколъца в 2,5 дизамещенных тетразолах до последнего времени систематически не изучались.
Нуклеофильное замещение в боковой цепи 2,5-дизамещенных тетразолов может быть проиллюстрировано на нескольких наиболее характерных примерах. Показано, что хлор в 2-фенил-5-хлорметилтетразоле в мягких условиях обменивается на иод (реакция ФинкельштеИна) и замещается под действием анилина и пиперидина, - при этом образуются соответствующие 2-фенил-5-аминотетразолы [25].
Также гладко хлор замещается в 5-(ю-хлоралкил)тетразолах, тритилиро-ванных трифенилхлорметаном на полимерной подложке, под действием таких нуклеофилов, как фенолы, тиофенол, фталимид и 5-фенилтетразол [56].
В ароматическом нуклеофильном замещении метоксильная группа - одна из трудноуходящих групп. Однако, наличие в ароматическом субстрате в орто-положении к метоксильнои группе тетразолного цикла существенно повьппает ее реакционную способность по отношению к нуклеофильным реагентам. Так, при обработке 2-кумил-5-(2-метоксифенил}- или 2-кумші-5-(2,3-ддметоксифе-нил)тетразолов бутил- или фениллитием при комнатной температуре в смеси эфир-гексан образуются соответствующие 2,5-дизамещенные тетразолы [64].
В заключение необходимо отметить, что реакционная способность 2,5-дизамещенных тетразолов по отношению к нуклеофильным реагентам в значительной степени определяется природой заместителя в положении 2 гетеро-кольца. Показано, что тетразольный цикл в 5-ария-2-бензоилтетразолах легко замещается N- и О-нуклеофилами различного строения, что позлоляет использовать эти соединения в качестве эффективных анилирующих агентов [90].
В аналогичном процессе гетероциклические субстраты, содержащие N-H связи, и спирты, тритилируются при взаимодействии с 2-тритил 5-фенилтетра-золом [40]. Тетразольный цикл в 2,5-дизамещенных тетразолах устойчив к действию окислителей. Некоторые превращения этих соединений под действием таких окислителей, как перманганат калия и тетраацетат свинца, описанные в ранних работах [25], приведены ниже.
Предполагается, что при обработке [2-(4-аминофенил)тетразол-5-ил]карбо-новой кислоты перманганатом калия происходит окислительная деградация
Лшп ратурный обзор фенильного заместителя, приводящая к дикислоте, которая декарбоксилируется до тетразола. Однако, такой путь образования тетразола вызывает серьезные сомнения, так как исключительно высокая устойчивость фенильного кольца к окислителям общеизвестна.
Таким образом, необходимость дальнейшего уточнения механизма этой реакции очевидна, так как полученная в этом случае информация может иметь принципиальное значение для объяснения многих особенностей химического поведения 2,5-дизамещенных тетразолов.
Отличительную особенность поведения 2,5-дизамещенных тетразолов в реакциях окисления также можно проследить на примере 5-гидроксиметил-2-фенилтетразола. Так, при окислении указанного субстрата тетраацетатом свинца реакцию не удается остановить на стадии образования альдегида и процесс завершается образованием сложного эфира.
Исследование химических свойств 2-замещенных 5- метилтиотеразолов
На основании следующих соображений о распределении электронной плотности в соединениях (2.9 а) и (2.9 б) можно сделать предположение о реакционной способности последних. Очевидно, замещение метилсульфонильной группы в 2-(4-нитрофенил) и 2-(4-нитробензил)-5-метилсульфоншітетразолах должно протекать по механизму 8к2аромат. переходное состояние Схема 2.6
В такого рода реакциях медленной, скоростьлимитирующей стадией, по скорости которой можно судить о скорости химической реакции в целом, является атака субстрата нуклеофилом.
Смещение электроникой плотности под действием нитрофенильного фрагмента, который содержится в рассматриваемых соединениях, способствует атаке атома углерода гетерокольца нуклеофилом и стабилизации переходного состояния на пути к образованию отрицательного заряженного интермедиата. Однако, в тетразоле (2.9 а) мостиковая метиленовая группа в значительной степени изолирует реакционный центр от электронного воздействия заместителя в бензольном ядре. Таким образом, следует ожидать, что соединение (2.9 б) будет гораздо более активным в реакциях нуклеофильного замещения по сравнению с (2.9 а). Кроме того, данный субстрат является интересной моделью при сопоставлении его реакционной способности с реакционной способностью изомер Обсуясдение результатов ного 1-(4-нитрофенил)тетразола поскольку химические свойства последнего ранее были изучены достаточно подробно.
Поэтому в качестве модельного соединения для дальнейшего синтеза 2,5-дизамещенных тетразолов был выбран тетразол (2.9 6). Реакции нуклеофильного замещения 5-метилсульфонил-2-(4-нитрофенил)-тетразола
Проведение реакций нуклеофильного замещения по атому углерода гете рокольца - удобный метод функгщализации тетразолов. В этой части второй главы будет рассмотрено взаимодействие 5-метилсульфонил-2-(4-нитрофенил) тетразола с N- и О-нуклеофилами.
С целью разработки удобного метода функционализации тетразола было проведено изучение поведения 5-метилсульфонил-2-(4-нитрофенил)тетразола в реакциях нуклеофильного замещения. Мы исследовали реакционную способность этого соединения по отношению к N-нуклеофилам. Использовались такие реагенты, как пиперидин, бензимидазол и имидазол.
В случае пиперидина реакцию проводили при перемешивании в избытке нуклеофильного реагента без гидроксида натрия в течение нескольких часов при температуре 100-105 С, При исследовании нуклеофильного замещения ме-тилсульфонильной группы бензимидазолом реагенты перемешивали в ацето-нитриле при 80 С, а в случае имидазола в диметилформамиде при 100 С в присутствии гидроксида натрия. Все реакции идут достаточно длительное время. Для изомерного нашему субстрату 1-(4-нитрофенил)-5-метилтиотетразола аналогичные реакции с N-нуклеофилами протекают с гораздо большей скоростью, а в случае бензимидазола и имидазола, даже не требуется нагревание
Выходы, температуры плавления и спектральные характеристики соединений (2.13 а-г) приведены в таблице 2.4 (стр. 51).
Дальнейшее изучение взаимодействия 2-замещенных тетразолов с О-нуклеофилами привело к следующим интересным результатам. При кипячении полученного 2-(4-нитрофенил)-5-метокситетразола (2.13 а) в метиловом спирте в присутствии гидроксида натрия в течение нескольких часов 2-(4-нитрофенил)-5-метокситетразол реагирует со спиртом с образованием 5-метокситетразола и анизола в соотношении 1:1. При кипячении того же тетра-зола в этиловом спирте образуются 5-метокситетразол и фенетол в том же соотношении.
При изучении замещения метилсульфонияьной группы в 5-метил-сульфонил-2-(4-нитрофенил)тетразоле под действием феноксид-иона в ацето-нитриле при 80 С в присутствии гидроксида натрия было показано, что в этих условиях образуются 2-(4-нитрофенил)-5-фенокситетразол и 4-нитро-дифениловьш эфир в соотношении -1:1. Реакция, очевидно, происходит по следующей схеме:
Получение 2-замещенных 5-метилтио- и 5-метжсулъфонжтеразолов
ИК спектры для соединения (2.24) записывали на спектрометре Nicolet Impact 400 в таблетках КВг, для всех остальных соединений - на спектрометре UR-20 также в таблетках КВг. Спектры ЯМР 1И снимали на спектрометре Bruker FC-200 в ДМСО-de. Элементный анализ для всех соединений выполнен на С, Н, N - анализаторе Perkm-Elmer-240. Температуры плавления измерялись с помощью микроскопа с нагревательным столиком Кефлера, скорость нагрева составляла 2С/мин.
УФ-спектры 1-(4-нитрофенил)- и 2-(4-ншірофенил)-5-метилсульфонилтет-разолов записывали на спектрометре СФ-56 в кварцевых кюветах толщиной рабочего слоя / = 1 см. Для исследуемых соединений проверяли соблюдение закона Ламберта-Бугера-Бера в изученном диапазоне концентраций: D = s-c-Д где D - оптическая плотность, є - молярный коэффициент экстиюсции, с - аналитическая концентрация. За величину оптической плотности принимали среднее из двух измерений. Ошибка в измерении оптических плотностей не превышала 1 %.
Квантово-химические расчеты были выполнены на вычислительной станции Silicon Graphics с процессором R-10000 с использованием программы SPARTAN, версия 5.0.3. Геометрия молекул была получена путем полной оп-тимизацити по методу Хартри-Фока без ограничений по симметрии с использованием полуэмпирического метода AMI, нового неэмперического метода DFT и стандартного неэмпирического метода с использоваем базисных наборов футлщий 3-21G и 6-31G . В качестве критериев самосогласования функций и оптимальности геометрии использованы заложенные в программу SPARTAN значения по умолчанию.
ИК спектры для соединения (2.24) записывали на спектрометре Nicolet Impact 400 в таблетках КВг, для всех остальных соединений - на спектрометре UR-20 также в таблетках КВг. Спектры ЯМР 1И снимали на спектрометре Bruker FC-200 в ДМСО-de. Элементный анализ для всех соединений выполнен на С, Н, N - анализаторе Perkm-Elmer-240. Температуры плавления измерялись с помощью микроскопа с нагревательным столиком Кефлера, скорость нагрева составляла 2С/мин.
УФ-спектры 1-(4-нитрофенил)- и 2-(4-ншірофенил)-5-метилсульфонилтет-разолов записывали на спектрометре СФ-56 в кварцевых кюветах толщиной рабочего слоя / = 1 см. Для исследуемых соединений проверяли соблюдение закона Ламберта-Бугера-Бера в изученном диапазоне концентраций: D = s-c-Д где D - оптическая плотность, є - молярный коэффициент экстиюсции, с - аналитическая концентрация. За величину оптической плотности принимали среднее из двух измерений. Ошибка в измерении оптических плотностей не превышала 1 %.
Квантово-химические расчеты были выполнены на вычислительной станции Silicon Graphics с процессором R-10000 с использованием программы SPARTAN, версия 5.0.3. Геометрия молекул была получена путем полной оп-тимизацити по методу Хартри-Фока без ограничений по симметрии с использованием полуэмпирического метода AMI, нового неэмперического метода DFT и стандартного неэмпирического метода с использоваем базисных наборов футлщий 3-21G и 6-31G . В качестве критериев самосогласования функций и оптимальности геометрии использованы заложенные в программу SPARTAN значения по умолчанию.
Все эксперименты по изучению реакционной способности 2-(4-нитрофенил)-5-К-тетразолов проводили в реакторе объемом 50 мл, снабженном турбинной мешалкой (220 об/мин). Контроль за ходом реакции выполняли методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254.
5-Метилтиотетразол и калиевую соль 5-метилсульфонилтетразола получали, как описано в работе [141]. Хлороформ, хлористый метилен, ацетонитрил, пиперидин очищали по методам [142]. Перманганат калия применяли квалификации «ЧДА», остальные реагенты и растворители - «Ч». В работе использовали дистиллированную воду.
Смесь 1.26 г (0.011 моль) 5-метилтиотетразола, 1.46 г (0.01 моль) 4-нитробен-зилбромида и 0.44 г (0.011) моль гидроксида натрия в 40 мл ДМФА перемешивали 2 ч при 90 С, реакционную массу упаривали на водяной бане до одной трети объема и выливали в 50 мл воды, отфильтровывали выпавший осадок, промывали водой (3x20 мл) и высушивали при 50 С. Осадок хроматографиро-вали на колонке с силикагелем, элюент - хлороформ. Получили 0.65 г (26 %) тетразола (2.2 а) и 1.28 г (48%) тетразола (2.3 а). 5-Метилтио-1-(4-нитробензил)тетразол (2.2 а). Т. пл. 103-104 С (из этанола). 5 Метилтио-2-(4-нитробешил)тетразол (2.3 а). Т. пл. 70-71 С (из смеси хлороформ-гептан, 3:1).
Реакция 5-метилтиотетразола с 4-нитробензилбромидом. Метод Б, К смеси 1.15 г (0.01 моль) 5-метилтиотетразола, 0Л1 г (0.0004 моль) тетрабу-тиламмоний бромида, 25 мл водного гидроксида натрия 10 мае. % и 10 мл хло роформа при 20 С прибавляли раствор 1.09 г (0.0075 моль) 4-нитробензилбро-мида в 15 мл хлороформа. Реакционную массу перемешивали 3 ч при 20 С, разделяли фазы, органический слой промывали водой (3x15 мл) и упаривали досуха. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент — хлороформ. Получили 0.66 г (35 %) тетразола (2.2а), т. ил. 103-104 С (из этанола) и 0.85 г (45 %) тетразола (2.3 а), т.пл. 70-71 С (из смеси гептан - хлороформ, 3:1). Тетразолы (2.2 б и 2.3 б) получали аналогично по методу А.
Данные элементного анализа соединений (2.2 а,6-2.3 а,б) приведены в таблице 3.1.
Реакция 5-метилтиотетразола с N-метилолацетамидом. Смесь 1 г (0.017 моль) ацетамида, 0.45 г (0.015 моль) параформа и 0.03 г гидроксида натрия нагревали 15 минут при 120 С, После охлаждения добавили 1.3 г (0.011 моль) 5-метшггиотетразола и еще 0.03 г гидроксида натрия. Смесь нагревали 1 час при 100 С. Смесь хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент - четы-реххлористый углерод : этилацетат (1:1). Получили 0.94 г (40 %) К»(5-метилтиотетразол-1-илметил)ацетамида (2.4 а), т. пл. 57-60 С и 0.7 г (30 %) N-(5-метилтиотетразол-2-ил)метилацетамида (2.5 а).
Аналогично проводили реакцию 5-метилтиотетразола с N-метилол-бензамидом. К раствору 1.87 г (0.01 моль) калиевой соли 5-метилсульфонилтетразола в 10 мл воды добавляли на холоду (ледяная баня) 2.8 мл (0.05 моль) конц. серной кислоты и 9.1 мл (0.1 моль) 33 % водн. раствора формальдегида. Реакционную смесь оставляли на 3 дня при комнатной температуре, экстрагировали эфиром (3x20 мл), разделяли слои, органический слой сушили над сульфатом магния. Эфир упаривали.
