Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Методы построения гидрохинолинового цикла и аннелированных с ним гетероциклических систем 8
1.1.Синтез гидрохинолинового цикла 8
1.2.Синтез аннелированных гетероциклических систем включающих хинолиновый фрагмент 15
1.2.1. Гетероциклические системы, аннелированные по связи [с] 15
1.2.2. Гетероциклические системы, аннелированные с хинолиновым циклом по связям [ij] и [а) 31
1.2.3. Гетероциклические системы, аннелированные по связям [f,g,h] 37
Глава 2. Аннелирование 2,2,4-триметилгидрохинолинов по связям [I,J] 43
2.1. Реакция Бишлера - Мелау в ряду 2,2,4 — триметилгидрохинолинов .43
2.2. Синтез 4,4,6-триметил-8-К-4Н-пирроло[3,2,Ы]]хинолин-1,2-дионов и их функциональных производных 50
2.2.1 Взаимодействие пирролохинолиндионов с N,N-; S,N-; 0,N-; C,N- бинуклеофилами 74
2.2.2. Пироллохинолиндионы в трехкомпонентных реакциях 81
2.3. Аннелирование 2,2,4-триметилгидрохинолинов по связям [с] и [ij]..10O
2.3.1. Синтез гетероциклической системы 7,7-диметил-10-тиоксо-4,5,7,10- тетрагидро-1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1-/у]хинолин-4,5-диона 100
2.3.2. Синтез гетероциклической системы 4,5-д иоксо-4,5,7,11- тетрагидро[3,2,1н]]тиопирано[2,3-с]хинолина ... 106
Глава 3. Экспериментальная часть 113
3.1 Синтез исходных соединений 113
3.2 Синтез целевых продуктов 116
Выводы 126
Литература 132
Приложение
- Гетероциклические системы, аннелированные по связи [с]
- Гетероциклические системы, аннелированные по связям [f,g,h]
- Синтез 4,4,6-триметил-8-К-4Н-пирроло[3,2,Ы]]хинолин-1,2-дионов и их функциональных производных
- Синтез гетероциклической системы 4,5-д иоксо-4,5,7,11- тетрагидро[3,2,1н]]тиопирано[2,3-с]хинолина
Введение к работе
Актуальность проблемы. Химия гетероциклических соединений в настоящее время является одной из наиболее интенсивно развивающихся областей органической химии в связи с тем, что многие из них являются фрагментами природных соединений, а также физиологически активными веществами с широким спектром действия. Особый интерес представляют конденсированные гетероциклические системы, содержащие несколько различных азот-, кислород- и серосодержащих циклов. Кроме этого, до настоящего времени актуальными остаются проблемы связанные с разработкой новых методов и реакций, позволяющих осуществлять направленный синтез новых гетероциклических систем, в том числе структурно близких природным, изучением их образования, реакционной способности. При этом одной из ключевых проблем конструирования новых и труднодоступных гетероциклических систем является выбор доступных субстратов, обладающих большими препаративными возможностями.
В этом плане перспективны легкодоступные 2,2,4 триметилгидрохинолины, являющиеся представителями пространственно затрудненных гетероциклических аминов. Наличие в них нескольких реакционных центров - вторичной аминогруппы, аллильного метила и ароматического кольца - делает их ценными субстратами для синтеза разнообразных линейных и конденсированных систем. Химия 2,2,4-триметилгидрохинолинов достаточно хорошо изучена, в частности, подробно исследована их реакционная способность по аминогруппе со многими электрофильными реагентами и по ароматическому ядру в реакциях электрофильного замещения. В то же время многие аспекты химии 2,2,4-триметилгидрохинолинов остались открытыми. К таковым, прежде всего, относятся: разработка стратегии направленного синтеза конденсированных систем, содержащих гидрохинолиновыи скелет, вопросы пространственного строения и устойчивости новых систем.
5 Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии по теме "Разработка методов синтеза и исследование новых биологически активных соединений на основе кислород-, серу- и азотсодержащих гетероциклов"(рег. № 01.9.90001112).
Цель настоящего исследования заключалась в разработке стратегии и тактики синтеза новых, конденсированных гетероциклических систем на основе 2,2,4-триметилгидрохинолинов, исследовании реакций их функционализации; изучении свойств, строения, механизмов образования, устойчивости новых гетероциклических систем.
Научная новизна работы.
Разработаны методы синтеза оригинальных поликонденсированных гетероциклических систем, аннелированных с гидрохинолиновым циклом по связям [с] и [ij]: - 4,4,6-триметил-4Я-пирроло[3,2,1-у]хинолинов реакцией Бишлера-Мелау в ряду 2,2,4-триметилгидрохинолинов; -4#-пирроло[3,2Д-у]хинолин-1,2-дионов и их гидрированных аналогов реакцией Штолле, распространенной на замещенные 2,2,4-триметилгидрохинолины; -1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1-у]хинолин-4,5-дионы взаимодействием 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов с оксалилхлоридом; -1,2-диоксо-5-тиоксопирроло[3,2,1 -ij]хинолин-6-илиденов и 4,5-диоксо [3,2,1-ц]тиопирано[2,3-с]хинолинов цикло присоединением диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты к 1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло[3,2,1-ц]хинолин-4,5-дионам.
Изучены некоторые особенности протекания реакций: Бишлера-Мелау в ряду 2,2,4-триметилгидрохинолинов.,
Показано, что в -4#-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионах и их гидрированных аналогах изатиновый цикл сохраняет свою избирательную реакционную способность (3-карбонильной группы в реакциях конденсации с ариламинами, тиосемикарбазидом и метиленактивными соединениями.
Получены новые спиросоединения на основе 4//-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионов и их гидрированных аналогов взаимодействием последних с N,N-; S,N-; 0,N-; C,N- бинуклеофилами.
Масс-спектрометрически установлена относительная устойчивость различных конденсированных циклов в новых гетероциклических системах; показано, что наиболее устойчивыми является хинолиновый цикл.
Практическая значимость работы. Разработан ряд новых препаративно- доступных способов получения конденсированных гетероциклических систем, содержащих гидрохинолиновый скелет: 4Я-пирроло[3,2,1-у]хинолина, 4Я-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-диона, 1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1-ц]хинолин-4,5-диона и др. Синтезированы более 100 новых гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью.
На защиту выносятся результаты: -разработки общих стратегических и тактических подходов к построению новых конденсированных N,0,S-coдержащих гетероциклических систем на основе 2,2,4-триметилгидрохинолинов; -изучения особенностей протекания наиболее важных реакций 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов; пирроло[3,2,1-і)]хинолин-1,2-дионов; Гидити олилиден-2'-хинолин-3-тионов.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2000г.); Второй региональной научной конференции по органической химии «Органическая химия на пороге третьего тысячелетия — итоги и перспективы» (Липецк, 2000г.); III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2001г.); Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва,
7 2001, 2003гг.); IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений "Петербургские встречи" (Санкт-Петербург, 2002); International conference "Chemistry of nitrogen containing heterocycles" (Kharkiv, Ukraine, 2003).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ: 7 статей, из них 5 в реферируемых журналах; 7 тезисов докладов конференций различных уровней.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, включая введение, выводы, список цитируемой литературы из 145 наименований, состоит из 3 глав, 52 таблиц, 31 рисунка.
Гетероциклические системы, аннелированные по связи [с]
Для построения гетероциклических систем, в которых гидрохинолины аннелированы по связи [с], можно использовать синтез Скраупа. Так, конденсацией замещенных анилинов с циклогексаноном и его производными получают 6, 6 - пентаметилен - 5, 6, 7, 8 9, 10 - гексагидро-фенантридины 27 [24]. -FL + 2 R,= Н, Me, Et, СІ, Оме, OEt; R2= H, Me. -2Н20 kt Помимо этого для построения гетероциклических систем, аннелиро ванных по связи [с], используются реакции дихлорциклопропанирования и осернения собственно хинолинов, или из замещенных анилинов по реакции Дильса-Альдера (схема которой уже рассматривалась выше). В общем виде данный процесс можно изобразить так [25]: X I H2N Пк- h R; "х l /(CH2)n R 4-/ CH2)n Примером получения аннелированного хинолинового цикла по данной реакции может послужить синтез тетрагидрохинолина 27 а из замещенного анилинового производного и циклопентадиена [2, 19]. CF3COOH 27 а Помимо циклопентадиена в роли диенофила может выступать инден и 2,3-дигидрофуран. Выход конечного продукта зависит от растворителя и используемого катализатора. Например, при взаимодействии 5-метил-2,3-Дигидрофурана с циклогексилиденанилином по схеме диенового синтеза образуется 4-метил-2-спироциклогексил-3,4,3 ,2 -тетрагидрофурано-1,2,3,4-тетрагидрохинолин 27 Ь Г141. kt Н ІЛ 27 Ь Впоследствии [26] эта реакция была распространена на циклогесилиден-2-нафтиламин. При этом были получены соответствующие бензотетрагидрохинолиновые производные 28а и 28Ь. 28Ь Циклоприсоединение дихлоркарбена по двойной связи 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина 6 и его производных [27, 28] проводилось в условиях межфазного катализа по методу Макоши [29]. ССІ, ; он :CCI, 29 [ R= H, Me, 00 В этих условиях для дигидрохинолинов, имеющих свободную N-H связь, наряду с [1+2] циклоприсоединением дихлоркарбена по двойной связи, происходит его внедрение по связи N-H с образованием промежуточных N-дихлорметилпроизводных, при гидролизе дающих 7-К-1-формил-2,2,5-триметил-4,4-дихлорциклопропан[с]хинолины 29. Однако продукты селективного формилирования не были выделены. При осернении 2,2,4-тримети л-1,2 -дигидрохинолинов с участием атомов 4-СН3-С4-С3 образуются конденсированные с дигидрохинолиновым циклом 1,2-дитиоло-З-тионы, структурные особенности которых открывают путь к синтезу других аннелированных гетероциклических систем.
2,2,4-Триметил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, в котором один из дегидрируемых атомов водорода замещен на неподвижную фенил ьную группу, в вышеописанных условиях не вступает в реакцию с серой. Это позволяет осуществить селективное осернение димера 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина 32 по дигидрохинолиновому фрагменту, не затрагивая тетрагидрохинолиновый фрагмент[3 6-38]. В аналогичных условиях осуществляется осернение промышленного антиоксиданта олигомера 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина (ацетонанила Р) 34 [39-42]. 34 Выделяемый в результате этого олигомер 35, содержит в качестве концевой группы фрагмент 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тиона. 8-Тритилпроизводное 36 незамещенного 4,4-диметил-2,3-дитиоло[5,4 с]хинолин-1-тиона получено алкилированием последнего
Различное поведение 8-&-4,5-дигидро-4,4-диметил-2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов в реакциях алкилирования и ацилирования, в отличие от нециклических бифункциональных аминотиокетонов и тиоксокетонов [47], возможно, объясняется тем, что электронодонорная метильная группа (S-алкилирование) стабилизирует образующийся квазиароматический дитиолиевый цикл, а электроноакцепторные ацильные группы (S-ацилирование), напротив, дестабилизировали бы последний в 43 [48, 49].
Нитропроизводные 8-К-4,5-дигидро-4,4-диметил-2,3-дитиоло[5,4 с]хинолин-1-тионов 44 невозможно получить реакцией осернения соответствующих 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолинов (происходит восстановление нитрогруппы выделяющимся сероводородом) [49, 50]. Поэтому их получают непосредственным нитрованием соответствующих 2,3-дитиоло "5,4-с"хи нолин-1 -тион ов 3 0 ацетил нитратом [51, 52].
Нитрование 2,3-дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов, в которых лора-положение к атому азота занято, приводит к соответствующим 6-нитропроизводным 45f-h. Для построения линейных гетероциклических систем на основе 4,5 Л дигидро-4,4-диметил-2,3-Дитиоло[5,4-с]хинолин-1-тионов 30 используются последовательно реакции ацилирования хлорацетилхлоридом и алкилирования полученных хлорацетилпроизводных[53, 54]. В качестве нуклеофильных агентов чаще всего выступают фталимид и сукцинимид калия, а также пиперидин и морфолин.
Гетероциклические системы, аннелированные по связям [f,g,h]
Конденсированные гетероциклические системы по связям [f, g, h] хинолинового фрагмента можно синтезировать несколькими путями: непосредственно из хинолина, достраивая второй гетероцикл, или на основе какого-либо аннелированного ароматического амина с построением хинолинового цикла. Бифенилкарбоновую кислоту 116 последовательно нитруют сначала 70% азотной кислотой, а затем реакционную массу обрабатывают дымящей азотной кислотой, в результате чего получается смесь изомеров 4,2 - и 4,4 -динитро-2-бифенилкарбоновой кислоты 117а и 117Ь в соотношении 2:1 [87]. Далее при нагревании в диметилацетамиде 117а подвергается необычной циклизации — образованию нитролактона 118 за счет замещения карбоксильной группой нитро-группу фенильного кольца. Нитролактон 118 восстанавливают до 8-амино-6Н-дибензо[Ь,с1]пиран-6-она, из последнего по реакции Скраупа получают соединение .
К сожалению, реакция нерегио селективна, и помимо пиридонохинолина 124 были выделены его региоизомеры 125 и 126. Наиболее практичная синтетическая стратегия для получения такого рода соединений заключается в достраивании пиридонового фрагмента, используя реакцию Кнорра для региоселективной циклизации диамин-субстрата с р-кетоэфиром [87]. Например, в качестве диамин-субстрата может быть использованы 7-амино-1,2-дигидро-2,2,4-триметил-8-її.-хинолиньі 127, а в качестве р-кетоэфира-трифторацетоуксусный эфир. При этом, помимо пиридоно[5,6-g]xHHonnHa 128 также образуется изомер 129, который при обработке HI превращается в 128.
С целью синтеза новых конденсированных азотсодержащих гетероциклических систем на основе 2,2,4-триметилгидрохинолинов, изучена возможность аннелирования последних по реакции Бишлера-Мелау. Осуществлен также поиск альтернативных путей и методов синтеза 4,4,6-триметил-8-К-4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолиндионов-1,2 и их функциональных производных. Реакция Бишлера-Мелау является одним из удобных методов синтеза индольного цикла на основе первичных и вторичных аминов [1, 94-97]. В настоящем исследовании изучена данная реакция в ряду 6-R-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолинов 1 и 4-R -6-R -2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолинов 2. В синтезе индольного цикла по реакции Бишлера-Мелау по одному из предложенных ранее механизмов [94, 95] на первой стадии реакции образуется промежуточный ариламинокетон, который затем циклизуется под действием второй молекулы ариламина. С целью подтверждения данного механизма был осуществлен синтез [98,99] некоторых N-фенаци л производных 2,2,4-триметилгидрохинолинов За-е и 4, взаимодействием последних с 4-Я-фенацилбромидами при низких температурах и в присутствии акцепторов бромистого водорода.
При подборе условий реакции получения N-фенацилпроизводных были опробованы следующие системы: 1) ацетон - поташ; 2) ацетон - триэтиламин; 3) диоксан - поташ. Наилучшей оказалась третья система, допускающая использование более высоких температур. Очевидно, гемдиметильные группы экранируют атом азота и для протекания реакции с достаточной скоростью необходимо нагревание до 60-80С. Характеристики N-фенацилпроизводных приведены в таблице 2.1.
Строение соединений За-е и 4 доказано нами методом ПМР-спектроскопии (табл. 2.2). Сигналы гемдиметильной группы наблюдается в виде синглета 6 протонов при 1.30-1.35 м, д.; 4-метила - в виде синглета 3 протонов при 1.95-2.00 м. д.; метиленовая группа фенацила - в виде синглета при 4.80-4.91 м. д.; олефиновый протон - в виде синглета при 5.21-5.35 м. д. В ароматической области наряду с мультиплетом ароматических протонов дигидрохинолинового цикла при 5.8-6.9 м. д. проявляется характерный синглет или два дублета яа/ д-замещенного бензола при 8.3 м. д. Таблица 2.]
В спектрах ПМР пирролохинолинов 5а-с и ба-е (табл. 2.3), по сравнению со спектрами соответствующих N-фенацилпроизводных 2,2,4-триметилгидрохинолинов 3,4 отсутствуют синглетные сигналы метиленовых протонов в области 4,8-4,9 м.д. и в ароматической области появляются характерные синглетные сигналы единственного протона пиррольного цикла в области 7,7-7,8 м.д. для 1-фенилпроизводных 5а, ба,Ь и 8,1-8,3 м.д. для 1-(4 48 нитрофенил)-производных 5b,c. бс-е (спектры ПМР соединенней Зе и 6с пиведены на рисунках приложения 1 и 2 соответственно). Для соединений 5а и 5Ь были сделаны теоретические расчеты биологической активности при помощи программы PASS [106-108]. Наиболее вероятная активность для данной матрицы это противолейшманиозная. Данные расчетов приведены в таблицах 1,2 приложения.
Синтез 4,4,6-триметил-8-К-4Н-пирроло[3,2,Ы]]хинолин-1,2-дионов и их функциональных производных
Реакция Штолле является одним из удобных и хорошо изученных методов синтеза изатинового скелета [74,109,110]. При подробном изучении применимости этой реакции для 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолинов установлено, что ее проведение в варианте, указанном в работе [111] (кипячение субстрата и оксалилхлорида в абсолютном хлористом метилене в атмосфере азота), является неудобным и неэффективным. Реакция сопровождается осмолением и образованием побочных продуктов, в числе которых могут быть продукты полимеризации [102] и диамид щавелевой кислоты 8 [109]. Скорее всего, именно поэтому авторам удалось выделить целевые 4,4,6-триметил-8-11-4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионы 7а,Ь с невысокими (40-44 %) выходами. При этом, не описаны пирроло[3,2,1-1]]хинолин-1,2-дионы, содержащие алкокси-, ацилокси- и окси-группы, а также аналогичные аддукты из 2,2,4-триметшьІ,2,3,4-тетрагидрохинолинов. Избежать побочных процессов и увеличить выходы пирроло[3,2,1 ц]хинолин-1,2-дионов 7 (до 90%) удалось при проведении реакции не с самими 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолинами, а с их гидрохлоридами [112,113]. Проведение реакции в хлористом метилене требует кипячения в течение 1,5-2 ч, в четыреххлористом углероде - 40-50 мин, а в толуоле всего 20-30 мин. При этом проведение реакции в любом из перечисленных растворителей не требует присутствия кислотных катализаторов и не сопровождается образованием побочных диамидов щавелевой кислоты 8. В результате синтезированы 4,4,6-триметил-8-Я-4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионы 7а-ж, содержащие в том числе метокси- и бензоилокси-группы, гидролиз которых в указанных условиях не происходит [112,113]. Интересно отметить, что введение в 7 положение гидрохинолинового кольца метил ьн ого заместителя никак не влияет на время реакции и выходы целевых продуктов. Важно также то, что при проведении реакции в толуоле последний не присоединяется к кратной связи молекулы дигидрохинолина по типу реакции Фриделя-Крафтса [114-116].
Однако, выход пирроло[3,2,1-і,]]хинолин-1,2-диона 9d повышается до 65 % при проведении реакции циклизации исходного этоксалилпроизводного 10 под действием РСІ5 в четереххлористом углероде. В этом случае реакция, очевидно, протекает через стадию образования промежуточного 2-(2,2,4-триметил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1-хинолил)-оксалилхлорида П.. Таким образом, исходя из полученных результатов, можно сделать вывод, что использование двухстадийного модифицированного метода Штолле при синтезе пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионов не приносит никаких преимуществ по сравнению с прямым взаимодействием субстратов с оксал ил хлоридом. При изучении реакции Штолле для бифункционального 6-окси-2,2,4 триметил-1,2-дигидрохинолина _1_ установлено, что ацилирование оксалилхлоридом и последующая циклизация идет селективно только по вторичной аминогруппе гидрохинол и нового кольца с сохранением гидрокисльной группы. Очевидно, это связано с тем, что последняя ацилируется только в присутствии оснований, генерирующих фенолят ион [117,И8].
Циклизацию проводили кипячением гидрохлорида 6-окси-2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолина с оксалилхлоридом в абсолютном четыреххлористом углероде. В результате синтезирован 8-окси-4,4,6-триметил-4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дион 7h, который также получен встречным синтезом гидролизом 8-бензошгокси-4,4,6-триметил-4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-диона 7& Во избежание размыкания изатинового цикла, гидролиз осуществляли в кислых условиях действием концентрированной НВг в ледяной уксусной кислоте. Выход соединения 7h в первом варианте состовляет 65%, во втором — 55%.
В ИК-спектрах гидрированных аналогов 5,6-дигидро-4,4,6-триметил-4Н-пирроло[3,2Л-і]]хинолин-1,2-дионов 9a-g при сохранении пиков валентных колебаний карбонильных групп в тех же областях отсутствует пик валентных колебаний двойной связи.
В спектрах ПМР 4,4,6-триметил-4Н-пирроло[3,2Д-і]]хинолин-1,2-дионов 7a-h и 9a-g (табл. 2.5), по сравнению с исходными 2,2,4-триметил гидрохинолинами отсутствует химический сдвиг NH-протона, а в ароматической части - сигнал протона Н10 (орто-положение к атому азота).
В спектрах ПМР 8-оксипроизводных 4,4,6-триметил-4Н-пирроло[3,2,1-у]хинолин-1,2-дионов 7h и 9g химический сдвиг ОН-протона, как и для других кислых протонов, наблюдается в области слабого поля 9,5 м.д. Дальнейшей фрагментации по обычной для изатинов схеме [109] с последовательным выбросом двух нейтральных молекул СО. При этом, наибольшей интенсивностью (100%) обладает ион с азетидин[3,2,1-у]хинолин-1-оновой структурой и т/е 198. .Пиридиновый цикл разрушается только после этого с выбросом молекулы ацетонитрила (масс-спектр соединения 7Ь приведен на рис. 4 приложения).
Рентгеноструктурное исследование пирролохинолиндиона 7Ь (данные рентгеноструктурного анализа приведены в таблицах 15-19 приложения) показало, что по сравнению с 2,2,4-триметил-1,2-дигидрохинолиновым циклом [120-122] N- циклопентахинолиновое ядро в 1 плоское с максимальным выходом из плоскости sp гибридизованного атома С(10) на 0.157 А. Длины связей в шестичленном фрагменте ядра С(3-7, 11) лежат в интервале 1,383(1) - 1,402(2) А, что характерно для обычных ароматических С-С связей.
Синтез гетероциклической системы 4,5-д иоксо-4,5,7,11- тетрагидро[3,2,1н]]тиопирано[2,3-с]хинолина
Наличие в структуре 2-R -3-R -7,7-диметил-10-тиоксо-4,5,7,10-тетрагидро-1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1-у]хинолин-4,5-дионов 3.5а-g 1,2-дитиолтионового цикла позволяет осуществлять дальнейшую их модификацию, в частности с использованием реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения. Установлено, что 10-тиоксо-1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1-у]хинолин-4,5-дионы 35a-g, также, как и исходные 1,2-дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тионы 13, легко вступают в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) уже при комнатной температуре. Из-за плохой растворимости соединений 35a-g и во избежание протекания, в связи с этим, побочных процессов реакцию проводили в диметилформамиде. При проведении реакции при более высоких температурах, как и ожидалось, наряду с соединениями 38a-f, в реакционной массе по данным ТСХ наблюдается появление еще одного конкурирующего продукта. Этим продуктом может быть только ожидаемый аддукт циклоприсоединения еще одной молекулы ДМАД к 1,2-диоксо-5-тиоксо пирроло[3,2,1-у]хинолин-6-илиденам 38a-f, имеющим сопряженную диеновую систему.
Действительно, установлено, что последние вступают в реакцию циклоприсоединения молекулы ДМАД по типу реакции Дильса-Альдера при кипячении реагентов в толуоле. Образующимся при этом аддуктам можно однозначно приписать структуру новой конденсированной гетероциклической системы - диметил (4\5 -диметоксикарбонил-Г,3 -дитиол-2 -спиро)-11-2-К -К2-7,7-диметил-4,5-диоксо-4,5,7Д 1-тетрагидро[3,2,1-ЇІ]тиопирано[2,3-с]хинолин-9,10-дикарбоксилатов 39а-f. Последние получены также, как и в случае исходных 1,2-дитиоло[3,4-с]хинолин-1-тионов 33, напрямую при взаимодействии 10-тиоксо-1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1-г/]хинолин-4,5-дионов 35a-f с двойным избытком ДМАД в кипящем толуоле. При этом, выходы целевых продуктов 39a-f, в первом и втором варианте практически не отличаются и являются достаточно высокими (60-80%).
В спектрах ПМР 1,2-диоксо-5-тиоксо-пирроло[3,2,Ы]]хинолин-6-илиденов 38а-е (табл. 3.31), по сравнению с исходными Ю-тиоксо-1,2-дитиоло[3,4-с]пирроло-[3,2,1-у]хинолин-4,5-дионами 35a-f, химические сдвиги ароматических протонов возвращаются в "нормальную" область в диапазоне от 7,0 до 7,8 м.д. и в области 3,8-3,9 м.д. появляются в виде двух синглетов химические сдвиги метоксикарбонильных групп.
В спектрах ПМР диметил-4,5-диоксо-4,5,7,П-тетрагидро[3,2,1-у]тиопирано[2,3-е]хинолин-9,10-дикарбоксилатов 39a-f в области 3,8-3,9 м.д. наблюдается уже мультиплет химических сдвигов 4-х метоксикарбонильных групп. Их магнитная неэквивалентность, очевидно, объясняется инверсией как спиро-1,3-дитиольного, так и дигидротиопиранового циклов.
Установлено, что, после ожидаемого последовательно отщепления от молекулярного иона этой системы одной из гем-диметильных групп и одного метоксикарбонильного радикала, распад молекулы идет преимущественно с разрушением пирролдионового цикла, и только после этого спиро-1,3-дитиольного.
На схеме приведены наиболее вероятные пути фрагментации молекулярного иона диметил 2-метил-4,5-диоксо-4,5,7,11-тетрагидро[3,2Д-і)]тиопирано[2,3-с]хинолин-9,10-дикарбоксилата 39Ь.
Контроль за ходом реакции и индивидуальностью полученных веществ осуществляли методом тонкослойной хроматографии (ТСХ ) на пластинах SilufoJ UV-254, в качестве элюентов использовались индивидуальные растворители или их смеси в различных соотношениях. Спектры ЯМР !Н сняты на приборе Bruker АС-300 (300 МГц) в ДМСО - соотносительно ТМС; масс-спектры на приборе LKB 9000, энергия ионизирующих электронов 70 эВ; рентгеноструктурный анализ - съемка, расшифровка и уточнение структуры выполнены на автодифрактометрической системе САД-4-ЭДР-155 (Mo-излучение, графитовый монохроматор, ш/28-сканирование) по крмплексу программ БЫХ-БДР.
