Содержание к диссертации
Введение
Список использованных в работе обозначений 3
Введение 4
Обзор литературы..., , 7
1. Реакция Сузуки-Мийауры: закономерности и современные варианты ...7
1.1. Каталитический цикл реакции Сузуки 8
1 2 Закономерности реакции Сузуки II
1.3, Катализаторы в реакции Сузуки 15
1.4. Никель - катализируемая реакция Сузуки 45
2. Реакции кросс-сочетания в химии стероидов 48
2.1. Реакция Сузуки 50
2 2. Реакция Соногаширы , 52
2 3. Реакция Стилле 58
2.4. Реакция Негиши 61
2.5. Реакция Хека 63
Обсуждение результатов 69
1. Синтез галогенстероидов 69
1.1. 4- и 6-бромпроизводные стероидов 69
1.2. Синтез 3- и 37- иодстероидов 73
2. Арилирование хлор- и бром- Д4-3-кетостероидов 75
2.1. Арилирование хлормадинонацетата , 75
2.2. Арилирование 4-бромстероидов 79
2.3. Арилирование б-бром-Д4*-3-кетостероидов 81
2 4. Синтез 6-арил-Д4-стероидов 83
3. Алкинилирование 6-бромстероидов 86
4. Арилирование 3- и 17- иодстероидов 91
5. Бензилирование и алкилирование галогенстероидов 94
6. Биологическая активность полученных соединений 98
Экспериментальная часть 103
1. Очистка растворителей 103
2. Синтез исходных соединений , 103
2.1. Синтез 4-бром стероидов 103
2 2. Синтез 6-замещенных стероидов 104
2 3 Синтез 3- и 17- галогенстероидов 108
2 4. Синтез N-тозилиндол-З-илборной кислоты 111
3. Кросс-сочетание 4- и 6-галогенстероидов с арилборными кислотами 112
3.1. Арилирование 17а-ацетокси-б-хлор-прегна-4,6-диен-3,20-диона, 112
3.2. Арилирование 4-бромстероидов 113
3.3. Арилирование 6-бром-андроста-4,6-диен-3,17-диона 115
3 4. Арилирование 17а-ацетокси-6-бром-прегна-4,6-диен-3,20-диона 117
3.5. Синтез 6-арил-Д"-стероидов 117
4. Кросс-сочетание 6-бромстероидов с терминальными ацетиленами... 120
4.1. Алкинилирование б-бром-3-метоксиандроста-3,5-диен-17-она 120
4.2. Алкинилирование б-бром-андроста^.б-диен-З.П-диона 121
5. Кросс-сочетание 3- и 17-иодстероидов с арилборными кислотами „ 122
5.1. Арилирование 17-галогенстероидов 122
5.2. Арилирование 17-гидрокси-3-иодандроста-3,5-диена 123
6. Кросс-сочетание галогенстероидов с цинкорганическими соединениями 124
6.1. Получение Zn-органических соединений 124
6 2. Алкилирование 6-бромстероидов 125
6 3, Бензилирование 3-иодстероидов 126
6 4. Алкилирование 17-иодандроста-4,16-диен-3-она 127
Выводы 129
Список литературы 130
- Реакция Сузуки-Мийауры: закономерности и современные варианты
- Синтез галогенстероидов
- Очистка растворителей
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Разработка новых лекарственных препаратов путем модификация природных биологически активных веществ является одним из наиболее эффективных подходов к синтезу новых селективных терапевтических агентов. Среди многообразия доступных субстратов стероиды занимают особое положение, во многом связанное с их высокой активностью и участием в важнейших процессах, протекающих в организме. Общность структур основных стероидных гормонов и, в то же время, высокая зависимость их биологической активности от положения и природы заместителей делают стероидные субстраты идеальными предшественниками для синтеза соединений, гарантированно обладающих биологической активностью.
В целом ряде клинических ситуаций избыточные (или даже нормальные) количества продуцируемых организмом стероидных гормонов играют значительную роль в патогенезе гормон-зависимых заболеваний. Поэтому подавление биосинтеза этих гормонов путем ингибирования соответствующих ферментов является одним из путей достижения прогресса в клинике таких распространенных заболеваний как рак молочной железы, яичников, простаты и некоторых других. За последние 10-15 лет были синтезированы различные производные стероидов, проявляющие ингибирующее действие по отношению к ароматазе и 5-ос-редуктазе, ответственных за накопление эстрогенов и андрогенов в организме человека. Для синтеза таких производных были широко использованы методы классической органической химии. Сравнительно недавно в химии стероидов начал использоваться новый, предоставляющий широкие синтетические возможности метод модификации стероидного скелета, основанный на реакциях кросс-сочетания. Однако круг используемых в таких реакциях стероидных субстратов был крайне ограничен. В первую очередь это связано с использованием в качестве субстратов трифлатов енолов соответствующих кетостероидов, что практически не позволяло вводить заместители в положения стероида, отличные от 3-его и 17-го. В связи с этим, разработка новых методов модификации стероидов, основанных на использовании реакций кросс-сочетания галогенстероидов, катализируемых комплексами переходных металлов, с целью синтеза соединений, обладающих потенциальной фармакологической активностью, является актуальной и практически важной задачей.
Цель работы
Разработка новых каталитических способов синтеза арил-, бензил- и алкинилзамещенных стероидов на основе реакций кросс-сочетания галогенстероидов с бор-и цинкорганическими соединениями, а также с терминальными ацетиленами.
Научная новизна и практическая ценность работы
Разработан эффективный метод синтеза широкого круга ранее неизвестных 6-арил-З-кето-А4б-стероидов ряда андростана и прегнана с помощью Pd-катализируемой реакции
Сузуки, позволяющий получать продукты кросс-сочетания с высокими выходами. На примере хлормадинонацетата впервые показано, что данный метод применим к коммерчески доступным хлор производным стероидов. Показано, что для активации инертных винилхлоридов в реакции Сузуки-Мийауры необходимо использование в качестве катализаторов комплексов палладия с бидентатными лигандами.
Предложен простой и удобный способ синтеза 6-арил-3-кето-А4-стероидов, содержащих арильную группу, связанную с зр3-гибридизованным атомом углерода, основанный на реакции Сузуки-Мийауры енолэфиров 6-бром-З-кетостероидов с арилборными кислотами. Данный метод позволяет избежать использования в реакциях кросс-сочетания малостабильных 6-бром-А4-стероидов, а также является значительно более эффективным и универсальным, чем известные некаталитические методы синтеза подобных соединений.
Впервые показано, что арилирование по Сузуки легкодоступных 4-бромстероидов приводит с высокими выходами к ранее неизвестным 4-арилпроизводным ряда андростана и прегнана.
Оптимизированы условия проведения реакции Сузуки 17-иодандроста-4,16-диен-3-она и разработан метод, позволяющий значительно улучшить имеющиеся методики арилирования иод стероидов. Разработанный протокол использован для арилирования 3-иодандроста-3,5-диен-17-ола различными (гет)арилборными кислотами.
Разработан эффективный метод синтеза 6-алкинилзамещенных производных андростана с помощью Pd-катализируемой реакции Соногаширы-Хагихары, позволяющий получать продукты кросс-сочетания с высокими выходами. Впервые показано, что использование в качестве сокатализатора AgCl в присутствии пиперидина и воды позволяет значительно увеличить активность каталитической системы.
Изучена возможность использования бензилцинкорганических соединений для введения бензильной группы в галогенстероиды. Данный метод позволяет в исключительно мягких условиях получать 3- и 6-бензилзамещенные стероиды с высокими выходами. Реакция галогенстероидов с триметилсилилметилцинкхлоридом приводит к ранее неизвестным стероидным аллилсиланам.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 4 тезиса докладов.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2004" (Москва, 2004), на конференции "Фундаментальные науки - медицине" (Москва, 2004), на 3-м московском международном
конгрессе "Биотехнология: состояние и перспективы развития" (Москва, 2005), на 21 конференции по изопреноидам, (Польша, 2005).
Объем и структура работы
Реакция Сузуки-Мийауры: закономерности и современные варианты
Катализируемое переходными металлами кросс-сочетание борорганических соединений с арил- и винилгалогенидами (реакция Сузуки) прочно заняло свое место в арсенале наиболее надежных и эффективных методов синтетической органической химии. Впервые опубликованный в 1979 г. [11-13], этот метод синтеза алкадиенов был успешно расширен на различные органогалогениды и борорганические соединения и с успехом применяется теперь для синтеза замещенных (гетеро)бифенилов [14], электроактивных сопряженных полимеров [15], макроциклов [16 -18], асимметрического синтеза стерически затрудненных биарилов [19-21], фармакологически активных препаратов [22-24], фосфиновых лигандов с бифенильным ядром, в ключевых стадиях синтеза сложных природных соединений [25], для обнаружения арилгалогенидов [26] и тд Среди причин, которые привели к подобному взрывообразному распространению реакции Сузуки следует отметить;
? Стабильно высокие выходы продуктов реакции для широкого круга субстратов,
? Толерантность к различным функциональным группам
? Экспериментальная простота проведения реакции (как правило, единственным существенным условием получения высокого выхода продукта реакции является наличие инертной атмосферы, предотвращающей окисление низковалентных палладиевых интермедиатов.
? Низкая токсичность исходных борорганических соединений и продуктов их превращения, а также легкость их отделения от целевых продуктов реакции.
? Относительная простота синтеза и хранения борорганических соединений. Арилборные кислоты, наиболее часто применяемые в качестве реагентов, как правило стабильны и устойчивы к действию кислорода и влаги воздуха. Большое количество арилборных кислот и их эфиров являются коммерчески доступными. Кроме того, эфиры арилборных кислот можно синтезировать из арилгалогенидов или арилтрифлатов с помощью палладий-катализируемого сочетания с бис(пинакол)дибораном [27-30] или пинаколбораном [31 -33] (реакция Мийауры).
Синтез галогенстероидов
Обработка андрост-4-ен-3,17-диона избытком триметилортоформиата в присутствии каталитического количества сульфосалициловой кислоты приводит к смеси III и его 17-диметилкеталя, который вступает в перекетализацию с безводным ацетоном, приводя к высокому выходу целевого продукта. Вследствие существенной обратимости реакции триметилортоформиата с 17-ацетоксипрогестероном, получение соответствующего метилового эфира енола IV проводилось в смеси бензол-метанол в условиях азеотропной отгонки образующегося метилформиата [383]. Образование винилового эфира по карбонильной группе в положении 20 боковой цепи в этих условиях не наблюдается.
Очистка растворителей
Защищенный от света раствор 1.43 г (5 ммоль) андрост-4-ен-3,17-диона в 25 мл окиси этилена охладили до -35С и медленно прибавили из капельной воронки раствор 0.32 мл (6 ммоль) брома в 5 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивали в темноте при -Зб С в течение 10 ч, затем оставили в холодильнике при -30С на 24 ч. Реакционную смесь вылили в воду, экстрагировали продукт хлористым метиленом, промыли органический слой водой, раствором карбоната натрия, высушили над безводным Na:S04 и отфильтровали. К фильтрату добавили 2 г окиси алюминия и упарили полученную суспензию при пониженном давлении. Полученный порошок нанесли на колонку с силикагелем и элюировали хлороформом. Выход 1.284 г (70%). Т.пл. = 148 - 150С (Лит. 80С [381]). ЯМР Н: 3.33 (1 И, м.), 2.67-1.00 (18 Н, м.), 1.25 (3 Н, с), 0.91 (З Н, с).
