Содержание к диссертации
Введение
Глава I. " Реакция Неницеску". Обзор литературных данных. Введение . 6
I. Новые енаминовые компоненты в реакции Неницеску.
I. 1. Енаминоэфиры. 10
I. 2. Енаминокетоны . 11
I. 3. Ендиамины. 25
I. 4. Нитроенамины. 26
I. 5. Диендиаминокетоны. 30
I. 6. Гетериленамины. 32
I. 7. Азаенамины. 34
И. Новые хиноны в реакции Неницеску . 38
III. Краткие сведения о биологической активности. 39
Глава II. Обсуждение экспериментальных результатов . 43
Гетероциклические хиноны в реакции Неницеску.
1.1. Бензимидазолхинон (4,7-диоксобензимидазол). 44
I. 1. 1. Синтез бензимидазолхинона (4,7-диоксобензимидазола).
I. 2. Синтез имидазо[4,5-]индолов. 45
П. 1. Индазолхиноны (1,3-дифенил-4,7-диоксоиндазол и 1-фенил-3-(4-нитро-фенил)-4,7-диоксоиндазол).
И. 1. 1. Синтез пирроло[2,3-е]- и фуро[2,3-е]индазолов. 48
И. 1. 2. Синтез 2-аминоалкильных производных пирролоиндазолов. 62
III. 1. Бензофуранхинон(3-метил-4,7-диоксобензофуран).
III. 1. 1. Получение 3-метил-4,7-диоксобензофурана. 63
III. 1.2. Синтез фуро[2,3^]индолов и бензо[1,2-Ь; 3,4-Ь]дифуранов. 65
2 Енамины а-оксолактамов в реакции Неницеску.
I. 1. Синтез бензофуро[2,3-с]пиридинов, бензофуро[2,3-с]азепинов, хроме-
но[3,4-Ь]пирролов и хромено[3,4-Ь]пиридинов. 77
II. 1. Некоторые превращения производных хроменопиридина.
И. 1. 1. Синтез N-co-аминоацильных производных хроменопиридина. 93
П. 1. 2. Рециклизация произодных хроменопиридина в пиридопиразин-дионы. 94
Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений . 100
Экспериментальная часть.
Гетероциклические хиноны в реакции Неницеску.
I. 1. Бензимидазолхинон(4,7-диоксобензимидазол).
I. 1. 1. Синтез бензимидазолхинона (4,7-диоксобензимидазола). 104
I. 2. Синтез имидазо[4,5-]индолов. 104
И. 1. Индазолхиноны (1,3-дифенил-4,7-диоксоиндазол и 1-фенил-3-(4- нитрофенил)-4,7-диоксоиндазол).
II. 1. 1. Синтез пирроло[2,3-е]- и фуро[2,3-е]индазолов. 106
П. 1. 2. Синтез 2-аминоалкильных производных пирролоиндазолов. 108
III. 1. Бензофуранхинон (3-метил-4,7-диоксобензофуран).
III. 1.1. Получение 3-метил-4,7-диоксобензофурана. 110
III. 1.2. Синтез фуро[2,3^]индолов и бензо[1,2-Ь; 3,4-Ь]дифуранов. 113
Енамины а-оксолактамов в реакции Неницеску.
I. 1. Синтез бензофуро[2,3-с]пиридинов, бензофуро[2,3-с]азепинов, хромено[3,4-Ь]пирролов и хромено[3,4-Ь]пиридинов. 114
П. 1. Некоторые превращения производных хроменопиридина. И. 1. 1. Синтез N-ю-аминоацильных производных хроменопиридина. 119
И. 1. 2. Рециклизация произодных хроменопиридина в пиридопиразин-дионы. 122
Основные выводы. 129
Литература.
- Енаминокетоны
- Новые хиноны в реакции Неницеску
- Индазолхиноны (1,3-дифенил-4,7-диоксоиндазол и 1-фенил-3-(4-нитро-фенил)-4,7-диоксоиндазол).
- Индазолхиноны (1,3-дифенил-4,7-диоксоиндазол и 1-фенил-3-(4- нитрофенил)-4,7-диоксоиндазол).
Введение к работе
Актуальность темы
Одним из наиболее плодотворных направлений развития органической химии является разработка новых подходов к синтезу разнообразных функционально замещенных гетероциклических соединений. Такие системы обеспечивают, за счет наличия различных заместителей, реализацию препаративно удобных способов получения больших групп неизвестных ранее типов соединений, представляющих интерес для исследования самых разных видов биологической активности. Исследования в области азагетероциклов, в частности, производных 5-гидроксииндола и 5-гидроксибензофурана, включая и новые аннелированные с ними полигетероциклы, привлекают внимание в связи с тем, что в ряду таких соединений найдено значительное количество биологически активных веществ, в том числе и эффективных лекарственных средств, таких как: арбидол, серотонин, бензофурокаин, тропезин, роксин-дол, брофаромин.
Реакция Неницеску - наиболее важный классический метод синтеза производных 5-гидроксииндолов и 5-гидроксибензофуранов, позволяющий выйти к разнообразным полизамещенным гетероциклическим системам, имеющим в своем составе индольный или бензофурановый фрагмент. Успехи развития синтетического потенциала этой реакции и изучение ее сложного механизма основаны на варьировании структур исходных соединений - хи-нонов и енаминов. Цель и задачи исследования
Исследование поведения в реакции Неницеску гетероциклических хинонов - соединений, обладающих значительным синтетическим потенциалом, но ранее практически не применявшихся в реакции Неницеску.
Исследование возможных альтернативных направлений реакции Неницеску и превращений промежуточно получающихся продуктов в зависимости от природы хинонной компоненты.
Фундаментальное обсуждение механизма реакции Неницеску на основании полученных синтетических данных.
Изучение с помощью спектральных методов тонкого строения всех соединений. Детальное выявление и исследование соотношения полученных продуктов реакции, которое до настоящего времени не исследовалось.
Исследование особенности направления реакции Неницеску при использовании в качестве енаминной компоненты а-оксолактамов с выходом к оригинальным полизамещенным пиррол о- и пиридохроменам.
Исследование фармакологической и химиотерапевтической активности синтезированных в работе новых соединений.
Научная новизна
Исследование показало, что использование гетероциклических хинонов в реакции Неницеску является перспективным направлением синтеза новых многоядерных гетероциклических соединений, включающих фрагменты индола и бензофурана. В работе использованы три типа хинонов, отличающихся характером, количеством и расположением гетероатомов в молекуле.
Изучение взаимодействия симметричного гетероциклического хинона -бензимидазолхинона с енаминами позволило получить новые производные имидазо[4,5-]индолов.
Реакцией производных индазолхинона с различными енаминами, синтезированы производные новой гетероциклической системы - пирроло[2,3-]индазола, а также неизвестные ранее производные фуро[2,3-]индазолов. Изучены некоторые химические свойства производных этих гетероциклических систем.
Показано, что взаимодействие бензофуранхинона с производными /?-аминокротонового эфира приводит к образованию фуро[2,3^] индолов. При использовании енаминов, содержащих в ^-положении (енаминокетоны, нит-роенамины) более сильные электроноакцепторы осуществлен новый синтез бензодифуранов.
Установлено, что при применении новых енаминовых синтонов - ена-минов а-оксолактамов в реакции Неницеску, наряду с образованием бензо-фуропиридинов и бензофуроазепинов, наблюдается необычное для этой реакции превращение, приводящее к производным хроменопирролов и хроме-нопиридинов. Обнаружена оригинальная рециклизация производных хроме-нопиридина в пиридопиразиндионы.
Достоверность полученных в работе результатов базируется на подробном исследовании структур синтезированных соединений с помощью масс-спектрометрии, 'Н и |3С ЯМР спектроскопии. Научная и практическая значимость
Полученные в настоящей работе новые сведения о механизме реакции Неницеску позволяют с той или иной степенью точности прогнозировать направления этой сложной и необычной реакции. Разработанные препаративные методы синтеза сделали доступными новые пирроло- и фуросодержащие трициклические соединения.
Осуществлены новые синтезы большой группы ранее неизвестных производных таких полизамещенных гетероциклических систем как, имидазо[4,5-]индолы, пирроло[2,3-е]- и фуро[2,3-е]индазолы, фуро[2,3-]ин-долы, бензо[1,2-Ь; 3,4-Ь]дифураны, бензофуро[2,3-с]пиридины, бензофуро-[2,3-с]азепины, хромено[3,4-Ь]пирролы и хромено[3,4-Ь]пиридины, пиридопиразиндионы.
Установлено, что ряд синтезированных соединений обладает противоязвенной, психотропной и цитотоксической активностью.
6 "Реакция Неницеску".
Обзор литературных данных. Введение
В 1929 году румынским химиком Неницеску было обнаружено, что при конденсации и-бензохинона с /?-аминокротоновым эфиром образуется производное 5-гидроксииндола [1]. В дальнейшем реакция конденсации хинонов с енаминами, названная реакцией Неницеску, получила большое развитие. На многочисленных примерах было показано, что реакция носит общий характер и является наилучшим методом синтеза не только 5-гидроксииндолов, 5-гидроксибензофуранов, но 6-гидроксииндолов и 4,5-дигидроксииндолов
[2,3].
В качестве исходных компонентов в реакции использовались как различные замещенные и-бензохиноны, нафтохиноны, так и различные енами-ны: замещенные аминокротоновые эфиры, енамины ацетил- и бензоилацето-на, нитроенамины и т.д. Если учесть, что среди производных 5-гидроксииндола и 5-гидроксибензофурана обнаружено большое количество веществ, обладающих высокой биологической активностью [4,5,6], очевидно, что реакция Неницеску имеет отчетливую практическую значимость. Достаточно указать, что к ряду 5-гидроксииндолов принадлежит серотонин, с открытием медиаторной роли которого, связан фундаментальный прогресс в нейрофармакологии [5].
н Серотонин
Из лекарственных препаратов, полученных с использованием реакции Неницеску необходимо отметить противовирусный препарат арбидол, широко применяемый в настоящее время в медицинской практике, а также бензо-фурокаин.
СНз
I . на . н,о
Н(
,cooa fH
СН(ОН)
кон>
1/2
сн.
соон
Ме^С^4^4^
Бензофурокаин
сн3о.
СН2СООСН2СНСООН
Тропезин
Брофаромин
._,ГЛ-/>
но.
(СН2)4
Роксиндол
Из сказанного выше следует, что синтез новых, ранее неизвестных и малодоступных другими методами производных 5-гидроксииндола и 5-гидрок-сибензофурана представляет интерес для поиска новых биологически активных соединений. Использование новых енаминов и новых хинонов в этой реакции значительно расширяет ее синтетические возможности.
В литературном обзоре [3], появившемся в 1993 г., обобщен большой материал по реакции Неницеску за 20 лет, до этого был опубликован обзор Р. Аллена [2]. В обзоре [3] обсуждается механизм протекания реакции Неницеску, учитывающий наиболее часто реализующиеся направления реакции Неницеску - образование 5-гидрокси-, 6-гидроксииндолов, 5-гидроксибензофу-ранов и 4,5-дигидроксииндолов. Поскольку современные представления о механизме реакции Неницеску не претерпели изменений, мы посчитали необходимым привести здесь эту схему полностью для лучшего понимания обсуждаемых ниже литературных данных.
Схема 1.
xa/ NH
"Ч^^^/
5-оксииндолы
V-S ^n-h
^^—\
6-ОКСИИНДОЛЫ
4^v
4-окси-5-ацилоксииндолы
Согласно схеме 1, первой стадией реакции Неницеску является С-С присоединение по Михаэлю с участием электронодефицитного углеродного атома хинона и /^-углеродного атома енамина, в результате которого образуются гидрохинон-аддукты (ГХА). Гидрохинон-аддукты способны превра-
9 щаться в бензофураны за счет атаки неподеленной пары электронов фенольного гидроксила по электронодефицитному а-положению енамина, с последующим отщеплением амина. Сложнее протекает процесс индольной циклизации. Понятно, что прямое замещение фенольной гидрокси- на аминогруппу невозможно и первым этапом трансформации гидрохинон-аддукта является его окисление исходным хиноном до хинон аддукта (ХА), который далее циклизуется путем присоединения NH- ( или NH2) группы к карбонилу хи-нона, образуя бициклический карбиноламин. Последний находится в равновесии с хинониммониевым интермедиатом, который восстанавливается гидрохиноном или гидрохинон-аддуктом до соответствующего производного 5-гидроксииндола.
Доминирующий эффект введения электроноакцепторных группировок в енаминовый фрагмент на направление процесса получения индолов по Не-ницеску особенно отчетливо наблюдается при использовании в реакции с хинонами Р-нитроенаминов. Здесь главный путь связан с атакой /?-углеродного атома енамина по карбонилу хинона, что далее приводит к образованию 6-гидроксииндолов.
Из вышеприведенной схемы следует, что из трех основных процессов -образование 5-гидроксииндолов, 5-гидроксибензофуранов и 6-гидроксииндолов только первый критически зависит от окисления промежуточного гидрохинон-аддукта. Поскольку образование этих аддуктов - процесс обратимый, торможение их окисления неизбежно ведет к реализации других, направлений, не зависящих от свойств редокс-системы. Очевидно, что введение сильных электроноакцепторов, таких как нитрогруппа, снижает способность гидрохинон-аддуктов к окислению и отсюда - сдвиг в сторону образования 6-гидроксииндолов.
Целью настоящего обзора явилось обобщение данных по реакции Не-ницеску, появившихся в литературе за последние 12 лет, выявление основных тенденций применения этой реакции в синтезе различного типа индоль-ных и бензофурановых систем и анализ результатов исследований, посвя-
10 щенных различным аспектам этой сложной и необычной реакции. Однако для более полного восприятия материала по ходу изложения будут рассматриваться и более ранние работы.
За последние 12 лет в литературе появился ряд исследований, посвященный реакции Неницеску, в которых мы наблюдаем, в основном, варьирование енаминовой компоненты. Имеется только одна работа, в которой используется новый хинон.
Енаминокетоны
Одной из наиболее важных проблем, связанных с реакцией Неницеску является, возможность протекания двух альтернативных процессов, в результате которых образуются производные индола и безофурана. Важную роль в этом отношении играют как структура исходного енамина, так и условия проведения реакции [2,3].
В литературе имеется целый ряд работ, касающихся применения в реакции Неницеску енаминокетонов, полученных при взаимодействии ацетил-ацетона с аммиаком, алифатическими и ароматическими аминами.
Работа [9] посвящена изучению конденсации енаминокетонов, имеющих в / -положении ацетильную (VIIa-г) и бензоильную (VIIIa-е) группы с хино-ном, в условиях реакции Неницеску. В более ранних работах [10,11] такая конденсация описана и отмечено преимущественное образование производных 5-гидроксибензофурана.
В работе [9] особое внимание уделено влиянию характера растворителя на направление процесса циклизации. Реакция Неницеску w-бензохинона с енаминокетонами VII, VIII проводилась в обычных условиях в различных растворителях.
Соотношения полученных продуктов гетероциклизации в значительной мере определяется применяемыми растворителями, в качестве которых были выбраны: СН3СООН, ДХЭ, ацетон, ЕЮН, а также CH3NO2. Использование в качестве растворителя СН3СООН смещает направление протекания реакции в сторону образования 5-гидроксибензофуранов, в то время как при использовании ДХЭ, и особенно CH3N02, преимущественно образуются производные 5-гидроксииндола. По мнению авторов, достаточно низкая кислотность нитрометана, рКа=10,6, обусловливает его способность эффективно сольватировать заряженные частицы, но неспособность протонировать исходные енамины и гидрохинон-аддукты. Соответственно, в нитрометане повышается вероятность индольного синтеза, что относится и к стадии окисления гидрохинон-аддуктов, и к последующим стадиям, особенно тем, для которых характерны окислительно-восстановительные процессы. Отсюда сделан вывод, что применение нитрометана может обеспечить, если не целенаправленный синтез 5-гидроксииндолов, то, по крайней мере, повышение вероятности индолизации по сравнению с бензофурановым синтезом. В литературе имеется ряд данных о подобных исследованиях [12,13], но в указанных работах не обсуждают причины преимущественного направления реакции.
В работе [14] предпринята попытка конструирования новых индол-со-держащих соединений на основе реакции Неницеску в твердой фазе.
Первоначальный процесс включает в себя ацетоацетилирование ArgoPoreR-Rink NH2 смолы XIII дикетеном, приводящее к полимеру ацето-ацетамида XIV. После этого происходит образование соответствующего ена-минона через конденсацию с первичным амином в триметилортоформиате (TMOF), далее следует присоединение и-бензохинона, что приводит к образованию желаемого индола XV и в трифторуксусной кислоте происходит экстракция его из смолы.
Особенностью этой работы является то, что все реакции протекают на смоле без выделения промежуточных соединений.
При взаимодействии аминометиленинданона XVI с м-бензохиноном по аналогии с не аннелированными енаминами получают бензокарбазолы XVII [15]. Карбазол XVII присутствует в равновесии с енольной формой. Конденсация протекает с расширением инданонового цикла до циклогексанонового. Механизм этого превращения авторы не обсуждают.
Полученные соединения XVIII и XIX далее используют для синтеза аналогов алкалоида эллиптицина, обладающего высокой противоопухолевой активностью [16]. Несколько позже появилась подобная работа, которая отличалась тем, что в реакцию с енамином XVI вводили замещенный п-бензохинон [17]. При конденсации третичных енаминокетонов с и-нафтохиноном XX [18], получены неизвестные ранее производные нафтофурана [19].
Новые хиноны в реакции Неницеску
Имеется только одно краткое сообщение, появившееся недавно [42], посвященная использованию гетероциклического хинона в реакции Неницеску. Взаимодействие 2-фенилизоиндол-1,3,4,7-тетраона СХХ с /?-аминокрото-новыми эфирами не приводит к обычному продукту реакции Неницеску - 5-гидроксипирролоизоиндолину CXXI. Реакция протекает за счет нуклеофиль-ной атаки / -углеродного атома енамина по Сза, вместо Cs, в результате получают соединение структуры СХХИ.
Оказалось, что перегруппировка этого вещества в ароматическое соединение возможна, выделен продукт СХХШ, строение которого подтверждают рентгеноструктурным анализом. III. Краткие сведения о биологической активности.
Знакомство с публикациями последнего десятилетия по реакции Нени-цеску обнаружило не прекращающийся интерес к поиску биологически активных соединений в этом ряду. Приведем несколько примеров.
На основе реакции Неницеску с использованием и-бензохинона и 3-амино-3-арилпропионатов образуется 5-гидроксииндол. Метилирование гид-роксигруппы и затем нитрование по положению 4 индольного цикла привело к образованию 2-арил-3-этоксикарбонил-4-нитро-5-метоксииндолу, который окислили солью Фреми (нитрозодисульфонат калия) до соответствующего производного индолхинона CXXIV [43].
Также для изучения противоопухолевой активности с использованием реакции Неницеску было получено промежуточное соединение III для синтеза индолхинона ЕО 9, структура которого сходна с митомицином [7]. OCONH2
На основе бензокарбазолов XVII, получены соединения структуры XVIII и XIX [15], использованные в работе [16] для синтеза аналогов эллиптицина. _БИБЛИОТР"АНАЯ Среди этих аналогов обнаружена цитостатическая активность соединений (CXXV и CXXVI) и противоопухолевая активность (соединение CXXVII).
В работе [44] на основе реакции Неницеску получают 2-метил-З-бен-зоил-5-оксибензофураны CXXVIII, которые являются исходными соединениями для синтеза гидрохлоридов 2-метил-3-бензоил-4-диалкиламинометил-5-гидроксибензофуранов CXXIX.
Исследование [45] посвящено разработке нового препаративного синтеза производных бензофуро[3,2-е]пиридина и получению ключевых соедине 42 ний СХХХ, которые по данным фармакологического изучения проявили слабую психотропную активность.
Резюмируя все вышеизложенное, следует еще раз отметить, что интерес к реакции Неницеску вполне оправдан: вариации исходных компонентов приводят к новым гетероциклическим соединениям, интересным как для изучения их химических свойств, так и для поиска биологически активных соединений. Обсуждение экспериментальных результатов.
При изучении реакции Неницеску обычно, в той или иной мере, исследуется проблема влияния на ее ход и результаты структурных особенностей исходных енаминов или хинонов, причем, как это видно из литературного обзора, вариации енаминов реализованы в значительно большей степени. Из хинонов преимущественно использовались производные бензо- и нафтохинона [2,3].
В настоящей работе для исследования реакции Неницеску использованы как принципиально новые хиноны, так и новые енамины.
В качестве новой хинонной компоненты нами выбраны гетероциклические хиноны, которые ранее в реакции Неницеску практически не использовались1. Введение таких хинонов в реакцию привлекало нас возможностью синтеза новых систем, в которых пиррольный (или фурановый) циклы были бы аннелированы с исходным гетероциклом. Кроме того, нас интересовала зависимость направления реакции от характера гетероатома в хиноне.
В качестве исходных хинонов нами выбраны бензимидазолхинон (4,7-диоксобензимидазол), индазолхинон (1,3-дифенил-4,7-диоксоиндазол), а также бензофуранхинон (3-метил-4,7-диоксобензофуран). Во второй части работы в качестве енаминовой компоненты использовали енамины а-оксолактамов, отличающиеся наличием электроноакцепторной (CONH) группы в «-положении и, соответственно, необычным для енаминовой системы распределением электронной плотности.
Индазолхиноны (1,3-дифенил-4,7-диоксоиндазол и 1-фенил-3-(4-нитро-фенил)-4,7-диоксоиндазол).
На следующем этапе диссертационного исследования нами было изучено поведение несимметричного гетероциклического хинона - 1,3-дифенил-4,7-диоксоиндазола (13) в реакции Неницеску. Его метод синтеза описан сравнительно недавно [38]. При конденсации хинона с азаенамином (фенилгидразоном бензальдегида) в условиях реакции Неницеску получали индазолхиноны в качестве основного продукта реакции. o .
В литературном обзоре подробно описано, что реакция Неницеску может протекать в нескольких направлениях (например, с образованием 5-гидрокси-и 6-гидроксииндолов, 5-гидроксибензофуранов, производных 4,5-дигидроксииндола и др.) даже при использовании простейших хинонов [2,3]. Применение в этой реакции несимметричного хинона, такого как хинон 13, многократно увеличивает возможность реализации альтернативных направлений. Определяющим этапом всего процесса в целом является первоначальное образование С-С связи между хиноном и енамином, с участием электронодефицитного углеродного атома хинона и электроноизбыточного -углеродного атома енамина. Рассмотрение с этой точки зрения структуры индазолхинона 13 приводит к выводу, что электроноакцепторное влияние 4-оксогруппы снижено за счёт сопряжения с неподелённой парой электронов N і-атома. Соответственно, в положении 6 локализован относительно меньший частичный положительный заряд и, скорее всего, положение 5 должно быть местом преимущественной атаки Р-углеродного атома енамина, для которого характерна повышенная электронная плотность. О
Однако, какая либо надежная количественная оценка различий в электронной плотности в положениях 5 и 6 соединения 13 достаточно затруднительна и только на основании рассуждений нельзя исключать возможность атаки енамина и по положению 6 хинона 13, а также атаки по атомам углерода карбонильных групп С-4 или С-7 (в этом случае в ходе реакции Неницеску обычно образуются 6-гидроксииндолы [2,3]).
Принимая во внимание возможные направления реакции Неницеску, в результате реакций хинона 13 с енамином можно было ожидать образование следующих соединений:
Оказалось, что конденсация хинона 13 с енаминами действительно протекает (в соответствии с высказанными выше предположениями) с образованием структур типа 14, причем во всех случаях наблюдается как индольная, так и бензофурановая циклизации. На первом этапе исследования в реакцию с хиноном 13 вводили N-метил-(9а), М-бензил-(9б), N-л-метоксифенил- (9в) и N-незамещенный (9г) аминокротоновые эфиры. Реакции проводили в АсОН в присутствии Ас20 при комнатной температуре [52].
Для установления направления аннелирования были использованы спектры 13С ЯМР, снятые в режиме без подавления взаимодействия с протонами, и данные селективного резонанса. ЯМР-анализ был проведён на примерах продуктов взаимодействия индазолхинона 13 с енаминами 9а, в, г. В таблице 2 представлены химические сдвиги и константы спин-спинового взаимодействия 2JC-H И 3JC-H четвертичных атомов углерода полученных соединений. По величинам химических сдвигов эти сигналы распадаются на две группы - в области слабого поля (5 130-143 м.д.) наблюдаются сигналы атомов углерода, связанных с гетероатомами. В более сильном поле (8 104-122 м.д.) находятся сигналы атомов углерода, расположенные в удалении от атомов азота и (или) кислорода. Сигналы, расщепленные КССВ в пределах J 7-9 Гц, были отнесены к атомам углерода, расположенным через три связи от протона в положении 4. Для фуроиндазолов эти сигналы попадают в интервал 5130-143 м.д. (табл. 2). В спектрах пирролоиндазолов один из сигналов также наблюдается в слабом, тогда как другой оказывается смещённым в более сильное поле (8 119-122,5 м.д.). Тем не менее этот сигнал был отнесён к атому углерода в «-положении пиррольного цикла. Правильность такого отнесения следует из спектров селективного декаплирования. Для соединения 14а, полученного из енамина 9а, сигнал 5=122,2 м.д., имеющий вид мультиплета, при декаплировании 1-СН3 (8=3,11 м.д.) превращается в дублет (3JC-H=8 5 ГЦ). Такой сильнопольный сдвиг обусловлен, по-видимому, наличием в «-положении электронодонорной гидроксильной группы. Отмеченное выше расположение сигналов, расщепленных большой КССВ, позволяет исключить структуры 17 и 18, т.к. в данном случае расщепление с большой КССВ должно было бы наблюдаться для атомов углерода в более сильном поле (они находятся в Р-положении фуранового (пиррольного) кольца, т.е. при 110-112 м.д.
Индазолхиноны (1,3-дифенил-4,7-диоксоиндазол и 1-фенил-3-(4- нитрофенил)-4,7-диоксоиндазол).
На первом этапе исследования изучалась конденсация хинона 36 с производными у9-аминокротонового эфира (9а-г). В результате проведенных реакций выделены смеси продуктов, состав и структура которых установлены с помощью ЯМР спектроскопии. При этом особое внимание, как и в случае индазолхинона 13, было уделено смесям, образующимся в ходе реакций до выделения и очистки индивидуальных соединений. Установлено, что предпочтительным (а в двух примерах доминирующим) направлением реакции является первоначальная конденсация по положению 5 хинона 36 с образованием аддукта типа С, что можно было ожидать при рассмотрении изображенного выше резонанса, указывающего на большую электроноакцепторность карбонила в положении 7 и, соответственно, большую степень обеднения электронами положения 5.
В результате реакции хинона 36 с N-метил- и N-бензиламинокротоновы-ми эфирами 9а, б в качестве основных продуктов реакции были выделены фуро[2,3-]индолы 39а,б. В то же время анализ Н ЯМР спектров технических продуктов и маточного раствора после кристаллизации соединения 396, показывает, что конденсация протекает не только по положению 5, но и, частично, по положению 6 (интермедиаты типа D) с образованием фуро[3, 2-]индолов 40а, б.
В спектре Н ЯМР технического продукта 39а наряду с основными сигналами (таблица 4) присутствует второй набор сигналов: 8,м.д. 2.36 с, 2.62 с, 3.91 с, 7.28 с, 7.50 с, 9.30 уш.с, а в спектре технического 396: 5, м.д. 2.33 с, 2.61 с, 7.48 уш.с, 7.00 м, 9.33 уш.с; последний набор сигналов присутствует также в продукте, выделенном из маточного раствора, полученного после перекристаллизации соединения 396. Наличие указанных дополнительных сигналов, близких по положению к сигналам основных продуктов, включая и сигналы, относящиеся к заместителям в положении 1 индольного цикла - для 39а: 5, м.д. 3.91 (с, ЗН, NCHj) м.д., для 396: 8, м.д. 7.00 (м, 2Н, NCH, Ph), подтверждает высказанное выше предположение о возможности параллельного образования изомерных фуроиндолов 40а, б. При этом содержание изомерных индолов 39а - 40а в техническом продукте составляет 90:10, 396 - 406 94:6, а содержание изомерного индола 406 в смеси, выделенной из маточника, полученного в результате перекристаллизации 396 возрастает до 33%. Из смесей в индивидуальном виде удалось выделить только производные 39а и 406. Для того, чтобы подтвердить преимущественное образование индолов структуры 39, были сняты спектры НМВС ЯМР соединения 41 (соединение 39а, превращенное в О-Ас производное) . Сравнивая альтернативные структуры 39 и 40, следует отметить,что в структуре 40 сильнопольный сигнал углерода 5а должен был бы коррелировать, по крайней мере, с двумя протонами : Н-4 и Н-7, а слабопольный 8а - с одним протоном: Н-7. В спектре НМВС ЯМР соединения 41 наблюдается обратная картина: сильнопольный сигнал углерода Cga(5 114.3 м.д.) коррелирует с сигналом одного протона Н-7 (5 7.43 м.д.), а слабопольный (5 145.6 м.д., С5а) коррелирует с сигналами двух протонов - Н-4 (8 7.93 м.д.) и Н-7 (S 7,43 м.д.). Эти данные подтверждают структуру соединения 41 и, следовательно, структуру соединения 39а. Спектр Н ЯМР соединения 41 см. стр. 73.
В отличие от вышеуказанных случаев, зафиксировать образование изомерных индолов 40в,г при реакциях хинона 36 с N-и-метоксифенил- (9 в) и N-незамещённым аминокротоновыми эфирами (9г) не удалось. Установлено, что в этих случаях наряду с индолизацией с образованием соединений 39в,г, протекает бензофурановая циклизация и в результате получены смеси соединений 39в-42 и 39г-42, их соотношения в техническом продукте составляют 72:28 и 60:40, соответственно. Из смеси 39в-42 выделен чистый фуроиндол 39в, а смесь 39г-42 удалось разделить и выделить индивидуальные вещества 39г и 42, правда, с невысоким выходом. о сн о
Для установления строения индола 39г и бензофурана 42 также были сняты спектры НМВС ЯМР. В спектре соединения 39г сильнопольный сигнал 114.8 (Cga) так же, как и в спектре соединения 41, коррелирует с сигналом одного протона - Н-7(8, м.д. 7.65 м.д.). Для слабопольного же сигнала углерода С5а (5, 142.2 м.д.) помимо корреляции с сигналами двух протонов: Н-4 (5, 7.40 м.д.) и Н-7 (8, 7.65 м.д.) наблюдается корреляция с сигналом протона гидроксильной группы в положении 5 (6, 9.36 м.д.), что является дополнительным подтверждением структуры 39г. Наличие в спектре соединения 42 аналогичных корреляционных пиков для атомов углерода в положениях 8а и 5а: 5, м.д. 7.26/142.7 (4-Н/5а), 7.65/142.7 (7-Н/5а), 9.87/142.7 (ОН-Н/5а), 7.65/114.9 (7-Н/8а) свидетельствует о том, что при получении и этого соединения на стадии, предшествующей циклизации, атака енамина идет по положению 5 хинона (на стр. 74 см. Н ЯМР соединения 42).
