Введение к работе
Актуальность темы исследования. Химия имидазола весьма многогранна и продолжает свое развитие уже более ста лет, привлекая внимание исследователей за счет свой практической и теоретической значимости. В ряду производных имидазола и его конденсированных производных проводятся широкие исследования по поиску БАВ, отличающихся высокими антибактериальными, антипротозойными, противовирусными, антилейкозными, иммунодепрессивными свойствами. В первую очередь это объясняется тем, что имидазол и его конденсированные системы – бензимидазол, имидазо[4,5-с]тиофен, имидазо[4,5-с]пиримидин (пурин), имидазо[1,2-а]пурин и пирроло[1,2-с]пурин содержатся в продуктах природного происхождения и выполняют важную роль в биохимических процессах, протекающих в живых и растительных организмах. При этом одной из ключевых проблем в конструировании новых и труднодоступных гетероциклических систем является выбор доступных субстратов, обладающих высокими препаративными возможностями.
В этом отношении перспективны 1,2-диаминоимидазолы, которые являются полинуклеофильными реагентами, на основе которых возможен синтез пяти-, шести- и семичленных аннелированных и линейносвязанных гетероциклических систем. Химия 1,2-диаминоимидазолов недостаточно хорошо изучена, в частности, подробно исследованы только реакции с различными бикарбонильными соединениями и производными халконов. В то же время многие аспекты химии 1,2-диаминоимидазолов оставались открытыми.
Настоящая работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского государственного университета при поддержке Минобрнауки России в рамках государственного задания ВУЗам в сфере научной деятельности на 2017-2019 годы по проекту № 4.3633.2017/4.6.
Цель настоящего исследования заключалась в поиске методов синтеза новых
конденсированных гетероциклических систем на основе 1,2-диаминоимидазолов, а
именно 1,2-диамино-4-фенилимидазолов, N1-арилметил-4-фенил-1Н-имидазол-1,2-
диаминов и 1,2-диаминобензимидазолов: изучение свойств, строения и механизмов образования синтезированных соединений на их основе.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
проведение квантово-химического расчета изучаемых молекул;
разработка перспективных двух- и трёхкомпонентных методов гетероциклизации на основе 1,2-диаминоимидазолов;
исследование строения и реакционной способности синтезированных веществ;
- разработка новых методов синтеза тетрагидроимидазо[1,5-b]пиридазинов и
тетрагидропиримидо[1,2-a]бензимидазолов;
- изучение перспектив практического применения выделенных веществ.
Научная новизна. В результате проведенных исследований разработан новый тип
каскадной реакции 1,2-диамино-4-фенилимидазолов с 1,3-диэлектрофильными агентами и с триэтилортоформиатом или диметилацеталем диметилформамида, доказана структура полученных соединений при помощи РСА, а так же изучен вероятный маршрут взаимодействия с помощью ВЭЖХ/МС-анализа.
Изучена возможность использования 1,2-диаминоимидазолов в реакциях с первичными аминами и формальдегидом для one-pot синтеза 1-R-3-R1-5-фенил-1,2,3,4-тетрагидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-7-аминов.
Найдено, что в ходе взаимодействия диаминоимидазолов с N-арилмалеимидами и N-арилитаконимидами региоселективно образуются замещенные тетрагидроимидазо[1,5-
b]пиридазин-2-оны и тетрагидропиримидо[1,2-a]бензимидазол-2-оны, предполагаемый маршрут данной реакции изучен с помощью ВЭЖХ/МС-анализа.
Установлено, что имидазо[1,5-b]пиридазины с количественным выходом
образуются при взаимодействии исходных 1,2-диамино-4-фенилимидазолов с
енаминокетонами, диметилацетилендикарбоксилатом, этилпропиноатом, исследованы предполагаемые маршруты реакций.
Разработаны методы синтеза новых имидазо[5,1-f][1,2,4]триазинтионов,
имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинов и [1,2,4]триазин[2,3-a]бензимидазолов.
Практическая значимость. Разработан ряд новых препаративно доступных
способов синтеза имидазо[1,5-b]пиридазинов, пиримидо[1,2-a]бензимидазолов,
имидазо[5,1-f][1,2,4]триазинов, [1,2,4]триазин[2,3-a]бензимидазолов с потенциальной фармакологической активностью. На основании первичного скрининга in vitro синтезированных соединений выявлены ингибиторы серин-треониновых киназ ALK, cRAF[Y340D][Y341D] и JAK3.
Положения, выносимые на защиту:
-
Данные квантово-химических расчетов исходных диаминоимидазолов;
-
Методики получения производных имидазопиридазинов, имидазопиримидинов, имидазотриазинов;
-
Результаты применения ВЭЖХ/МС метода для изучения предполагаемых маршрутов исследуемых реакций.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Шестьдесят
шестой Всероссийской научно-технической конференции студентов, магистрантов и
аспирантов высших учебных заведений с международным участием – (Ярославль, 2013);
VII Всероссийской конференции с международным участием молодых ученых по химии.
Менделеев. (Санкт-Петербург, 2014); V международной научной конференции,
посвященной 40-летию института биоорганической химии и 85-летию национальной
Академии наук Белоруссии Химия, структура и функция биомолекул (Минск, 2014); IX
International conference of young scientists on chemistry «Mendeleev-2015» (Санкт-
Петербург, 2015); Всероссийской молодежной конференции «Достижения молодых
ученых: химические науки» (Уфа, 2015); International Congress on Heterocyclic Chemistry
«KOST-2015» (Москва, 2015); 6-й международной научно-методической конференции
«Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Фармобразование-
2016» (Воронеж, 2016); Всероссийской молодежной конференции «Достижения молодых
ученых: химические науки» (Уфа, 2016); Международной конференции «Успехи химии
гетероциклических соединений» кластера ОргХим-2016 (Санкт-Петербург, 2016);
Международной научно-практической конференции физико-химических основ
ионообменных и хроматографических процессов «ИОНИТЫ-2017».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 работы: 9 статей в журналах, включенных в перечень ВАК; 2 статьи в журналах, входящих в базу цитирования «Chemical Abstracts»; 11 тезисов докладов конференций различных уровней.
Личный вклад автора Вклад автора состоит в определении цели исследования, теоретическом обосновании задач, планировании и личном участии в экспериментах, формулировке выводов и подготовке материалов к защите.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, включая введение, выводы, список цитируемой литературы из 239 наименования, состоит из 3 глав, содержит 43 рисунка, 83 схемы, 34 таблицы.