Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Синтез и биологическая активность аналогов а-токоферола с укороченной и со-функционализированной боковой цепью 9
1.1. Оптически активные короткоцепочные аналоги <х- токоферола - хиральные строительные блоки для природных токоферолов и токотриенолов 10
1.1.1. Использование хиральных природных продуктов в синтезе оптически активных 2-замещенных хроманов 11
1.1.2. Химическое и биохимическое разделение рацематов на антиподы 13
1.1.3. Асимметрический синтез 20
1.1.4. Синтез оптически активных форм токоферолов и токотриенолов 28
1.2. Короткоцепочные аналоги а-токоферола биологически активные вещества и предшественники лекарственных препаратов 30
1.2.1. Аналоги а-токоферола с карбоксильной группой в боковой цепи: синтез и биологическая активность 30
1.2.2. Аналоги а-токоферола с ионогенными группами в боковой цепи: синтез и биологическая активность 35
1.2.3. Фторированные аналоги а-токоферола 37
1.2.4. Хроманилсодержащие лекарственные препараты 40
Глава 2. Обсуждение результатов 48
2.1. Синтез высоко эффективного антиоксиданта (2/?',4,і?',8'І№)-нафтотокоферола с использованием алюмосиликатного катализатора Цеокар-10 48
2.2. Синтез оптически активного (IRSflRfVR)- нафтотокоферола 51
2.3. Синтез оптически активного Cs-аналога нафтотокоферола с насыщенной боковой цепью 52
2.4. Синтез монопренилированных аналогов а-токоферола и нафтотокоферола и их озонолиз 54
2.5. Синтез аналогов а-токоферола и нафтотокоферола с карбоксильной группой в боковой цепи 57
2.6. Биологическая активность новых аналогов а-токоферола и нафтотокоферола 61
Глава 3. Экспериментальная часть 64
3.1. Синтез (2Д,4'&$,87?5)-нафтотокоферола 65
3.2. Синтез оптически активного (IRS^'RflR)- нафтотокоферола 66
3.3. Синтез оптически активного Cs-аналога нафтотокоферола 68
3.4. Синтез монопренилированных аналогов а-токоферола и нафтотокоферола и их озонолиз 69
3.5. Синтез аналогов а-токоферола и нафтотокоферола с карбоксильной группой в боковой цепи
Выводы 84
Литература 85
- Химическое и биохимическое разделение рацематов на антиподы
- Аналоги а-токоферола с карбоксильной группой в боковой цепи: синтез и биологическая активность
- Синтез оптически активного Cs-аналога нафтотокоферола с насыщенной боковой цепью
- Синтез оптически активного Cs-аналога нафтотокоферола
Введение к работе
а-Токоферол является наиболее изученным и интересным представителем группы метилированных токолов, обладающих ярко выраженной физиологической и антиоксидантной активностью и составляющих природный витамин Е. а-Токоферол чрезвычайно активно ингибирует пероксидное окисление липидов in vivo и играет жизненно важную роль в защите биологической клетки от вредных воздействий кислородсодержащих радикалов (НО*, НОО', ROO', 00'). Во многом благодаря своим антиоксидантным свойствам а-токоферол оказывает существенное влияние на репродуктивность млекопитающих и предотвращает болезни, связанные с окислительным стрессом, в том числе сердечно-сосудистые, онкологические, воспалительные и неврологические заболевания. Природный а-токоферол представляет собой энантиомерно однородное соединение [(2Я,47?,87?)-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)хроман], Е-витаминная активность которого в ~1.4 раза выше активности синтетического рацемического а-токоферола (смесь восьми стереоизомеров).
Как липофильная молекула а-токоферол плохо растворим в гидрофильной среде плазменных, внеклеточных и цитоплазматических жидкостей, что в ряде случаев ограничивает его использование в качестве лечебно-профилактического вещества. В связи с этим, в последние годы проявляется повышенное внимание к рацемическим и оптически активным короткоцепочным гидрофильным аналогам а-токоферола, среди которых наиболее интересной биологической активностью обладают 3,4-дигидро-2//-бензопиран-2-илалкановые кислоты. Соединения этого ряда известны как основные водорастворимые метаболиты витамина Е, эффективные антиоксиданты, кардиопротекторы и натрийуретики. Полученные на их основе аналоги а-токоферола с аммониевыми, фосфониевыми и' сульфониевыми группами используются в медицинской практике для профилактики и лечения стенокардии, ишемической болезни сердца и
7 инфаркта миокарда. Оптически активные короткоцепочные аналоги а-токоферола с оксо-, гидрокси- и карбокси-функцией в боковой цепи широко востребованы в синтезе энантиомерно однородных токоферолов и токотриенолов.
Вопреки большой практической значимости водорастворимых аналогов а-токоферола, методы их синтеза недостаточно разработаны. Схема получения рацемических и в особенности оптически активных хроманолов с ш-функционализированной боковой цепью часто многостадийны и основаны на использовании "деликатных" реагентов и катализаторов. Поэтому разработка приемлемых для препаративных целей методов получения известных и новых гидрофильных аналогов а-токоферола является актуальной задачей.
Недавно появились сведения о высокой антиоксидантной активности ^і^-б-гадрокси^З-диметил^-^ТййВТф, 12-триметилтридекан-1 -ил)нафто[1,2-6]-3,4-дигидро-2#-пирана (нафтотокоферола), антиоксидантная активность которого превосходит а-токоферол in vitro в 6.9 раза. В связи с этим синтезы нафтотокоферола и его гидрофильных короткоцепочных аналогов также представляют очевидный интерес и актуальность.
Цель работы состояла в разработке препаративного синтеза рацемического и оптически активного нафтотокоферола и новых путей синтеза полизамещенных хроманов и бензохроманов с оо-функционализированной боковой цепью - гидрофильных аналогов а-токоферола и нафтотокоферола.
Работа выполнялась как плановая в Институте нефтехимии и катализа РАН по теме: "Химия экдистероидов и хроманолов: синтез и трансформации" № 01.200.2 04384 при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 05-03-97901)
Разработан новый препаративно-удобный метод синтеза рацемического нафтотокоферола, базирующийся на реакции конденсации моноацетата менадиола (1-Оацетил-2-метил-1,4-дигидроксинафталина) с (3RS,7RS,\\RS)-
8 изофитолом в присутствии промышленно доступного катализатора -алюмосиликата Цеокар-10. Предложенный метод имеет неоспоримые преимущества перед известным синтезом - циклизацией витамина К! с применением жидкофазных кислотных катализаторов.
Впервые осуществлен синтез оптически активного (2^5,47^,87^)-нафтотокоферола с использованием (/?Д)-изофитола, полученного в две стадии из природного хлорофилла по разработанной ранее оригинальной методике.
Найден высокоэффективный катализатор - (+)-камфор-10-сульфоновая кислота реакции конденсации триметилгидрохинона или моноацетата менадиола с изопропилиденсодержащими аллилкарбинолами, позволяющий с высокой селективностью получать монопренилированные аналоги а-токоферола и нафтотокоферола. Последующий озонолиз этих соединений открыл путь к со-функционализированным производным -предшественникам гидрофильных аналогов а-токоферола и нафтотокоферола.
Разработан общий подход к синтезу полизамещенных хроманов и бензохроманов с карбоксильной группой в боковой цепи, обладающих разнообразной биологической активностью.
Для синтезированных аналогов а-токоферола и нафтотокоферола выявлена гепатопротекторная активность при химической интоксикации животных четыреххлористым углеродом, сопоставимая с а-токоферолом и известным гепатопротектором - силибором. Наибольший корригирующий эффект наблюдался у 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илпропионовой кислоты - рацемического аналога основного водорастворимого метаболита а-токоферола.
Химическое и биохимическое разделение рацематов на антиподы
В последние годы широкое применение находит биохимический метод получения энантиомерно чистых синтонов для а-токоферола. Успех применения биохимического метода для расщепления рацематов на оптические антиподы зависит, прежде всего, от выбора биокатализаторов. Ими могут служить ферменты и культуры клеток (изолированные органы и ткани животных и растений, дрожжи и другие живые микроорганизмы). Наибольшее применение в лабораторном и промышленном синтезе нашли гидролитические ферменты, в первую очередь протеазы и эстеразы, в особенности специфическая разновидность последних - липазы. Ферментативный подход был широко использован в синтезе S-хроман-2-алканолов и 5 -хроман-2-алканалей - хиральных строительных блоков для природного d-a-токоферола [15-23]. Синтез (5)-хроман-2-карбоксальдегида (5)-29 был осуществлен энантиоселективным энзиматическим ацетилированием рацемического хроман-2-метанола 26 [15]. Хроман-2-метанол 26 был получен в четыре стадии из коммерчески доступной (±)-хроман-2-карбоновой кислоты 22 с общим выходом 42%. Этерификацией кислоты 22 с помощью CH2N2 получили метиловый эфир (±)-23, обработка которого ВпВг и К2СОз в ацетоне дала бензиловый эфир (±)-24. Его восстановление привело к спирту (±)-25. Последний был подвергнут каталитической гидрогенизации с получением спирта (±)-26. Для его разделения была использована липаза PL-266 из Alcalgenes sp. Избирательным ацетилированием 26 винилацетатом, был получен (5)-ацетат 27 (ее 67%) и (Я)-спирт 26 (ее 99.5%) с выходом 58% и 39% соответственно. Снятие ацетатной защиты LiAlH4 дало (5)-спирт 26 (ее 67%), который был подвергнут повторному энзиматическому ацетилированию с получением (5)-ацетата 27 (выход 77%, ее 99%) и (R)-спирта 26 (выход 18.5%), ее 74%). Полученный таким образом (5)-ацетат 27 был трансформирован в бензиловый эфир ()-28, который был восстановлен LiAlHL» до спирта (5)-25.
Его окисление по Сверну дало требуемый альдегид (5)-29 (схема 4). Об успешном ферментативном кинетическом разделении рацемического хроман-2-этанола 9 или его производных под действием различных липаз (PPL, CL, В) сообщалось авторами работ [16,17] (схема 5). Схема но Катализируемый липазами асимметрический синтез (5)-хроманэтанола 9 и (Я)-мевалонолактона 2 был осуществлен из коммерчески доступного прохирального триола 31 [18]. Предварительные эксперименты показали, что катализируемая липазой энантиоселективная этерификация триола 31 винилацетатом протекала с низким оптическим выходом {ее 0-18%). Поэтому в дальнейшем использовали 1,5-дибензоат 32. В его ферментативном расщеплении в водном растворе диизопропилового эфира (IPE) лучшими среди тестируемых энзимов оказались липазы АН и PL. В случае липазы АН гидролиз 32 привел к оптически активному моноэфиру -33 (выход 40%, ее 81%). С целью защиты хирального центра, монобензоат диола (5)-33 перевели в ацетонид (5)-34 и затем подвергли гидролизу. Получили хиральный спирт ()-35, его окисление хлорхроматом пиридиния (РСС) привело к альдегиду (5)-36, который был превращен в (5)-37 действием реагента Гриньяра 4, полученного из TMHQ. Последующее окисление с помощью CAN дало хинон (5)-38, гидролиз которого привел к кеталю (5)-39. Его гидрогенолиз дал целевой спирт (5)-9 (схема 6). При использовании липазы PL из дибензоата 32 был получен моноэфир (Я)-ЗЗ (выход 45%, ее 71%), дальнейшими превращениями которого, описанными для (5)-33, получили альдегид (Я)-36. Его окисление NaClC и последующее снятие защиты в кислых условиях дали оптически активный мевало
Реагенты и условия: a. vinyl benzoate; b. Lipase ЛЯ/1РЕ/Н20; с. DMP/TsOH/Me2CO; d. LiOH/MeOH, H20; e. PCC/CH2C12; f. THF; g. CAN/MeCN-H20; h. HCl/MeOH; 1. H2/Pd(OH)2, EtOH;/ NaC102, NaH2P04,2-methyl-2-butene/Bu OH-H20; &6N-HC1. Энзиматическая десиммеризация прохирального хромандиметанола 40 была использована для получения различных 2-замещенных хиральных хроманов [19]. Стереоселективным ацетилированием 40 [20] при помощи
Аналоги а-токоферола с карбоксильной группой в боковой цепи: синтез и биологическая активность
Важность антиоксидантных функций витамина Е и возможность использования его метаболитов в качестве биомаркеров при исследовании влияния окислительного стресса на организм стимулировали в последние десятилетия исследования метаболизма а-токоферола. В 1956 году были обнаружены и выделены из мочи людей и животных так называемые метаболиты Саймона - а-(123)- и у-токофероновые кислоты (124) и их лактоны - а-(125)- и у-токоферонолактоны (126) [59,60] (Схема 21). Кислоты 123 и 124 являются продуктами окисления, соответственно, а-(117) и у-токоферолов (122) и выделяются с мочой в виде глюкоронидов или сульфатов. Они часто упоминаются при доказательстве антиоксидантной функции токоферолов in vivo. Исследования последних лет ввели новые коррективы в представление о метаболизме витамина Е [61-76]. Были обнаружены ранее не известные главные уринарные метаболиты а-токоферола 117 и у-токоферола 122 хроманилпропионовые кислоты, известные в литературе под названием а-СЕНС (129) и у-СЕНС (130). Поскольку а- и у-СЕНС легко окисляются в а- и у-токоферонолактоны 125 и 126, возникло предположение, что метаболиты Саймона 123-126 являются артефактами, и они образовались при выделении и анализе этих кислот [67,68]. На основании неопровержимых фактов была предложена схема метаболизма фитильной цепи токоферолов путем со- и р-окисления под действием содержащейся в печени цитохромзависимой гидроксилазы Р-450 [77-79]. Недавно были выделены и идентифицированы ближайшие предшественники хроманилпропионовых кислот карбоксиметилбутилгидроксихроманы (CMBHCs) [а-СМВНС (127), у-СМВНС (128) и 5-СМВНС) [80]. Метаболиты 129 и 130 обладают уникальными свойствами, отличающими их от предшествующих токоферолов [81-86]. Они оказывают противовоспалительное, противоопухолевое и натрийуретическое действие, основанное на их взаимодействии с белками в качестве эндогенных лигандов.
Идентифицированный в 1996 году у-СЕНС 130 проявил себя как эндогенный натрийуретический фактор у больных уремией и был назван LLU-a [87]. В отличие от известных диуретиков у-СЕНС исключительно избирательно промотирует экскрекцию ионов натрия без затрагивания ионов калия [88-91]. Исследование антиоксидантной активности а-СЕНС 129 и у-СЕНС 130 in vitro в различных модельных окислительных реакциях показали их высокие антиоксидантные свойства, сравнимые с такими известными препаратами, как a-токоферол, аскорбиновая кислота и короткоцепочный аналог a-токоферола - кардиозащитное средство Trolox [92-95]. Несмотря на обнаруженные уникальные свойства хроман-2-пропионовых кислот 129, 130 методы их синтеза весьма ограничены [87, 96-100]. Кислота 127 была синтезирована более 30 лет назад [96,97]. Затем её синтез был улучшен авторами работы [98]. Этот синтез базировался на конденсации метилового эфира 6-гидрокси-6-винил-2-метилгептановой кислоты (133) с TMHQ в присутствии ZnCl2 или BF3 Et20 с последующим гидролизом эфира 134. Аллильный спирт 133 был получен из доступного диметилциклогексанона 131 двухстадийным превращением в кетоэфир 132 с последующим вовлечением его во взаимодействие с винилмагнийбромидом (схема 22). Реагенты и условия: а. КМп04/НС1; Ъ. MeOH/H2S04; с. CH2=CHMgBr/THF; d. TMHQ/ BF3»Et20, диоксан; e. NaOH/MeOH-H20.
Синтез рацемических хроманилпропионовых кислот (±)-а-СЕНС 129 и (±)-у-СЕНС 130 основан на реакции конденсации TMHQ и, соответственно, диметилгидрохинона (137) с у-метил-у-винилбутиролактоном (136) в присутствии BF3»Et20. Промежуточный лактон 136 синтезирован конденсацией винилмагнийбромида с этил-левулинатом (135) [87,99] (схема 23). Первый полный синтез природного (5)-энантиомера кислоты (5)-130 (у СЕНС) был осуществлен из гераниола (138) в 13 стадий с общим выходом
Синтез оптически активного Cs-аналога нафтотокоферола с насыщенной боковой цепью
В последние годы проявляется повышенное внимание к синтезу аналогов а-токоферола с укороченной боковой цепью, для которых отмечена высокая биологическая активность. В связи с высокой антиоксидантной активностью нафтотокоферола синтез его аналогов также представляет очевидный интерес [56, 105, 106, 111, 162, 163]. Нами осуществлен синтез короткоцепочного оптически активного Cg-аналога нафтотокоферилацетата 11 (боковая цепь состоит из 8 углеродных атомов) [157]. При взаимодействии моноацетата 3 и смеси (1:1) (3R,4S)- и (35,45)-3,4,8-триметилнон-1-ен-З-олов 9 (синтезированы согласно [164] из (5)-(+)-дигидромирцена, ее 50%) под действием алюмосиликата Цеокар-10 образуется целевой С8-аналог нафтотокоферола 11 (смесь 2R,VS- и 2S,VS диастереомеров, 1:1) и олефин 10 - его ациклический предшественник (схема 5). Разделить соединения 10 и 11 с помощью колоночной хроматографии не удалось. Олефину 10 в спектре ЯМР Н смеси отвечают дублет Н2С(Г) (5 3.40 м.д., с/=6.1Гц) и связанный с ним триплет винильного протона НС(2 ) (8 5.24 м.д., /=6.1 Гц). В спектре ЯМР Н соединения 11 присутствует характерный триплет с 5 2.75 м.д., отвечающий протонам Н2С(4). Из соотношения интенсивностей сигналов в области 8 3.40 и 2.75 м.д. следует, что соединения 10 и 11 находятся в соотношении 2:1. В спектре ЯМР С атомам углерода С(2 ) и С(З ) тризамещенной двойной связи соединения 10 отвечает дублет с 8 120.17 м.д. и синглет с 8 137.66 м.д. (режим JMOD) соответственно. Проявление сигнала Ме-группы при двойной связи в области 13.31 м.д. и сигнала аллильного атома С (со стороны тетразамещеного атома А2 3-связи) в области 42.74 м.д., свидетельствует [165, 166] о wpawc-геометрии двойной связи в изопреноидной боковой цепи соединения 10 (схема 4). Увеличение продолжительности реакции (до 10 ч вместо 5 ч) приводит только к циклическому продукту - бензохроманилацетату 11 в виде смеси (1:1) (2R,VS)- и (2S,VS )-дистереомеров, о чем свидетельствует одинаковая интенсивность дублетных сигналов с 8 1.04 и 8 1.15 м.д. протонов Ме-групп при атоме C(V) этих соединений в спектре ЯМР H. Таким образом, алюмосиликат Цеокар-10 является эффективным катализатором как в синтезе нафтотокоферола, так и его аналогов с насыщенной боковой цепью. Среди различных короткоцепочных аналогов а-токоферола и нафтотокоферола особенно привлекательными являются хроманы и бензохроманы, содержащие терминально ненасыщенную боковую цепь, окислительное расщепление двойной связи в которых открывает путь к со-функционализированным производным - синтонам для получения разнообразных токоферолов и нафтотокоферолов, в том числе водорастворимых антиоксидантов. Известно, что в реакциях конденсации с третичными аллильными спиртами, содержащими ненасыщенные изопреноидные радикалы, традиционные кислотные катализаторы мало пригодны, поскольку реакции осложняются побочными процессами.
В разделах 2.1. - 2.3 показана эффективность катализатора Цеокар-10 в синтезе нафтотокоферола и его короткоцепочного Cg-аналога с насыщенной боковой цепью. В то же время попытки вовлечения в аналогичную реакцию с ацетатом 3 третичных аллилкарбинолов, содержащих изопропилиденовую группу - (3/?,)-линалоола 12 и смеси (1:1) (3R,4S)- и (3S,4S)-3,4,8-триметил-1,7-нонадиен-З-олов 21, при использовании катализатора Цеокар-10 не привели к соответствующим аналогам нафтотокоферола [157]. Так, взаимодействие ацетата 3 со спиртами 21 в данных условиях дает сложную смесь продуктов. В случае (ЗЯ)-линалоола 12 образуется смесь, содержащая 70% (данные ГЖХ) тетрациклического соединения 14 (схема 6). После кристаллизации это соединение получено в виде индивидуального диастереомера (спектры ЯМР Н и 3С). Строение тетрациклического соединения 14 следует из данных спектроскопии ЯМР !Н и 13С. Характерные сигналы в спектрах ЯМР Ни С этого соединения близки к таковым в спектре гексаметилпергидроксантена [167, 168]. В спектре ЯМР Н присутствуют три синглета в области 1.00, 1.10 и 1.30 м.д., отвечающие протонам геминальных Ме-групп при С(1) и Ме-группы при С(4а). Сигнал метиленових протонов при С(11) проявляется в виде дублета дублетов в области 2.80 м.д. (./=16.1 и 5.2). В спектре ЯМР 13С соединения 14 наблюдаются синглетные сигналы атомов С(1) и С(4а) (21.69 м.д. и 75.41 м.д. соответственно), дублетный сигнал атома С(11а) (47.92 м.д.) и триплетные сигналы атомов С циклогексанового кольца (33.33, 39.71 и 41.50 м.д.). Относительная конфигурация заместителей при асимметрических атомах С(4а) и С(11а) в соединении 14 не установлена.
Получить желаемые аналоги нафтотокоферола с со-изопропилиденовой боковой цепью удалось при использовании в качестве катализатора конденсации (+)-камфор-10-сульфоновой кислоты (CSA), ранее успешно применяемой при алкилировании триметилгидрохинона мирценом [169]. При взаимодействии ацетата 3 с (Зій -линалоолом 12 в присутствии CSA образуется преимущественно целевой (2RS)-бензохроман 13 (-75%) с примесью соединения 14 ( 15%) и не идентифицированного соединения (-10%) (данные ГЖХ). При замене CSA на TsOH селективность реакции по целевому продукту 13 снижается до 58%. CSA оказался эффективным катализатором и в реакции конденсации (37?5)-линалоола 12 с триметилгидрохиноном (TMHQ). Селективность реакции по хроманолу 15 составила 75%. Озонолизом смеси соединений 13 и 14, а также О-эфиров хроманола 15 - ацетата 16 и бензилового эфира 17 в ацетоне в присутствии Ва(ОН)г (см. лит. [170]) или в смеси (10:1) СН2С12-МеОН в присутствии NaHC03 с
Синтез оптически активного Cs-аналога нафтотокоферола
Ацетокси-4-гидрокси-2-метил-3-(3,4,8-триметил-2 -нонен-1-ил)нафталин (10) и (2і?5)-6-ацетокси-2,5-диметил-2-(1і$ ,5-диметилгекс-1-ил)нафто[1,2-]-3,4-дигидро-2#-пираны (11). А. К кипящей суспензии 0.50 г (2.3 ммоля) соединения 3 и 1.0 г мелко размельченного катализатора Цеокар-10 в 7 мл абс. толуола при кипении (Аг) медленно прибавили 0.21 г (1.15 ммоля) диастереомерной смеси спиртов 9. Реакционную смесь кипятили 10 ч, затем охладили до комнатной температуры, катализатор отфильтровали, фильтрат упарили. Остаток хроматографировали на колонке с 20 г БіОг. Элюированием н-гексаном выделили фракцию неполярных веществ (Rf 0.9), затем смесью и-гексан—Et20 (10:1) - фракцию {Rf 0.6), упаривание которой дало 0.21 г (48%) смеси (1:1) эритро- и трео-диастереомеров 11 в виде вязкого маслообразного вещества, [af -1.0(с2.0, СНСІз). Найдено(%): С, 78.71; Н,8.91. С25Н34О3. Вычислено(%): С, 78.49; Н, 8.96. ИК-спектр, v/см"1: 1760(С=О), 1210, 1080 и 1060 (С-О). УФ-спектр (СНСЬ), WHM (Є): 245(76709), 309(4883), 330(4257). Спектр ЯМ? 1Н (5, м.д., J/Гц): 0.92 (м, 6Н, 2МеС(5 )); 1.04 (д, 1.5Н, МеС(1 ), 6.7); 1.15 (д, 1.5Н, МеС(Г), J=6.8); 1.32 (с, ЗН МеС(2)); 1.20-2.10 (м, ЮН, 2Н(3), Н(1 )-Н(5 )); 2.25 (с, ЗН, МеС(5)); 2.54(с, ЗН, МеСО); 2.75 (т, 2Н, Н(4), J=6.7), 7.48 (м, 2Н, Н(8), Н(9)); 7.70 и 8.28 (оба д, 2Н, Н(7), Н(10), ./=8.4). Спектр ЯМР 13С (5, м.д.): 12.56 (МеС(5)); 13.57 и 14.24 (МеС(Г)); 20.30 и 20.38 (С(4)); 20.56 (МеСО); 22.43, 22.64 (МеС(2), 2МеС(5 )); 25.76 и 25.81 (С(З )); 27.75, 27.84 (С(5 ), С(1 )); 30.77, 31.48 (С(2 ), С(3)); 39.13 (С(4 )); 78.27, 78.33 (С(2)); 114.24 и 114.28 (С(5)); 120.19, 121.86, 124.47, 126.02 (С(7)-С(10)); 124.79, 125.72, 126.33 (С(4а), С(6а), С(10а)); 136.67 (С(ЮЬ)); 146.48 (С(6)); 169.68 (МеСО). Б. Из 0.5 г (2.3 ммоля) соединения 3 в условиях предыдущего опыта, при кипячении 5 ч получили после колоночной хроматографии 0.3 г (68%) смеси соединений 10 и 11 (2:1). Спектральные характеристики соединения 10 найдены из спектров смеси 10 и кипящей суспензии 0.60 г (2.8 ммоля) соединения 3 и 1.0 г мелко размельченного катализатора Цеокар-10 в 9 мл абс. толуола при кипении (Аг) медленно прибавили 0.22 г (1.4 ммоля) линалоола 12. Реакционную смесь кипятили 5 ч, затем охладили до комнатной температуры, катализатор отфильтровали, фильтрат упарили.
Остаток хроматографировали на колонке с 20 г Si02- Элюированием «-гексаном выделили фракцию /?/ 0.9) неполярных веществ, затем смесью н-гексан—Et20 (10:1) элюировали фракцию (Rf0.6), упаривание которой дало 0.45 г вязкого масла, которое при стоянии закристаллизовалось. После обработки //-гексаном отфильтровали Б. К кипящей суспензии 1.0 г (4.6 ммоля) соединения 3 и 0.11 г (0.47 ммоля) катализатора CSA в 9 мл абс. //-октана при кипении (Аг) медленно прибавили 0.71 г (4.6 ммоля) соединения 12. Реакционную смесь кипятили 3 ч, затем охладили до комнатной температуры и вылили в насыщенный раствор NaHC03 (60 мл). Продукт экстрагировали EtOAc, органические слои промыли насыщенным раствором NaCl и высушили над MgS04, фильтрат упарили. Остаток, согласно данным ГЖХ состоял на 75% из бензохромана 13 (время удерживания 25.81 мин), 15% ксантена 14 (время удерживания 26.88 мин) и 10% неидентифицированного соединения (время удерживания 25.81 мин). Смесь хроматографировали на колонке с Si02 (60 г), элюированием н-гексаном выделили фракцию(/?/ 0.9) неполярных веществ, затем смесью н-гексан - Et20 (10:1)- фракцию (Rf 0.6), упариванием которой получили 1.07 г маслообразного вещества (13-14, 6:1, данные ГЖХ). Соединение 13 охарактеризовано по спектрам смеси 13-14. ИК-спектр, v/см 1: 1730(С=О), 1210, 1080, 1060 (С-О). УФ-спектр(СНС13), WHM (Б): 245(35137), 309 (5383), 328(4595). Спектр ЯМР Н (5, м.д., У/Гц): 1.48 (с, ЗН, МеС(2)); 1.60-2.10 (м, 6Н, Н(Г), Н(2 ), Н(3)); 1.74 и 1.78 (оба с по ЗН, 2МеС(4 )); 2.28 (с, ЗН, МеС(5)); 2.50 (с, ЗН, МеСО), 2.80 (т, 2Н, Н(4), /=6.5); 5.28 (т, Ш, Н(З ), В. Из 0.2 г (0.9 ммоля) соединения 3, 0.14 г (0.9 ммоля) соединения 12 и 0.017 г (0.1 ммоля) TsOH в условиях предыдущего опыта получили 0.22 г маслообразного вещества (13-14, 4:1 содержание 13 составляет 58%). дигидро-2#-пиран (18). А. Через 0.74 г смеси соединений 13-14 (содержание 13 составляет 75% или 0.56 г (1.6 ммоля)), 0.65 г (3.8 ммоля) Ва(ОН)2, 0.1 мл Н2О и 6 мл ацетона при комнатной температуре 11 мин пропускали озонокислородную смесь со скоростью 30 л-ч 1 (1.5 ммоля Оз при производительности озонатора 10 ммоль Оз ч"1), после чего реакционную смесь отфильтровали, фильтрат упарили в вакууме.
Полученный продукт растворили в 15 мл Et20, высушили MgS04, упарили, и остаток хроматографировали на колонке с Si02 (20 г). Элюированием смесью (10:1) я-гексан—Et20 выделили фракцию с Rf 0.7, упаривание которой дало 0.1 г непрореагировавшего соединения 14, затем смесью н-гексан—Et20 (10:3) элюировали фракцию (R/ 0.5), содержащую 0.31 г (59%) альдегида 18 -маслообразное вещество. ИК-спектр, V/CM 1: 1710, 1740 (С=0), 1210, 1060, 1080 (С-О). УФ-спектр (СНСЬ), WHM (Є): 243(19275), 275 (3264), 303 (2834), 326(2061). Спектр ЯМР !Н (8, м.д., У/Гц): 1.20 (с, ЗН, МеС(2)); 1.70-2.0 (м, 4Н, Н(3), Н(1 )); 2.02 (с, ЗН, МеС(5)), 2.32 (с, ЗН, МеСО); 2.53 (м, 2Н, Н(2 )); 2.65 (т, 2Н, Н(4), J=6.7); 7.30 (м, 2Н, Н(8), Н(9)); 7.55 и 8.05 ( оба д, 2Н, Н(7), Н(10), /=7.3); 9.65 (с, 1Н, НСО). Спектр ЯМР 13С (5, м.д.): 15.04 (МеС(5)); 20.22 (МеСО); 20.29 (С(4)); 28.97 (МеС(2)); 30.93 (С(3)); 38.19 (С(Г)); 53.57 (С(2 )); 74.40 (С(2)); 113.87 (С(5)); 120.19, 121.17, 124,43, 125.94
![Синтез аналогов природных хинонов на основе реакции [4+2]-циклоприсоединения силоксибутадиенов](/i/i/4460/49241.png "Синтез аналогов природных хинонов на основе реакции [4+2]-циклоприсоединения силоксибутадиенов Нечепуренко Иван Васильевич")
