Содержание к диссертации
Введение
1 Литературный обзор 12
1.1 Синтезы и свойства 4-замещнных-1,2,3-тиадиазолов 12
1.1.1 Способы получения 4-замещнных-1,2,3-тиадиазолов 12
1.1.1.1 Гетероциклизация а-диазотионов (реакция Вольфа) 12
1.1.1.2 Реакция циклоприсоединения диазоалканов по тионной связи (реакция Пехмана) 14
1.1.1.3 Реакция гидразонов кетонов с хлористым тионилом (реакция Хурда-Мори) 14
1.1.2 Строение и химические свойства 4-замещнных-1,2,3-тиадиазолов 15
1.1.2.1 Строение и физико-химические свойства 16
1.1.2.2 Химические свойства 17
1.1.2.2.1 Реакции 1,2,3-тиадиазола как гетероцикла 17
1.1.2.2.2 Разложение 5-незамещнных 1,2,3-тиадиазолов 17
1.1.3 Реакционная способность ацетиленовых тиолатов 19
1.1.3.1 Физико-химические свойства ацетиленовых тиолатов 19
1.1.3.2 Химические свойства ацетиленовых тиолатов
1.1.3.2.1 Реакции с электрофильными агентами 20
1.1.3.2.2 Реакции этинтиолатов с протонcодержащими нуклеофилами 22
1.1.3.2.3 Реакции циклизации ацетиленовых тиолатов 25
1.2 Известные 4-фурил-1,2,3-тиадиазолы - синтез и свойства 30
1.3 Методы получения производных 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты 1.3.1 Получение эфиров 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты 32
1.3.2 Ацилирование эфиров фуранкарбоновых кислот 33
2 Обсуждение результатов 36
2.1 Синтез производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты и их
превращения 36
2.1.1 Синтез этилового эфира 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты 2.1.1.1 Синтез карбоэтоксигидразона этилового эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3 3
2.1.1.2 Циклизация карбоэтоксигидразона этилового эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3 карбоновой кислоты 38
2.1.2 Синтез амидов 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-2-метилфуран-3-карбоновой кислоты 41
2.1.2.1 Синтез амидов 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты 41
2.1.2.2 Синтез амидов 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты 43
2.1.2.3 Синтез карбoэтоксигидразонов амидов 2-метил-3-фуранкарбоновой кислоты 44
2.1.2.4 Циклизация карбoэтоксигидразонов амидов 2-метил-3-фуранкарбоновой кислоты 47
2.2 Функционализация производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты 50
2.2.1 Функционализация по 2-метильной группе 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3 карбоновой кислоты 50
2.2.1.1 Бромирование амидов 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-2-метилфуран-3-карбоновой кислоты 50
2.2.1.2 Бромирование этилового эфира 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты 51
2.2.1.3 Нуклеофильное замещение брома в этиловом эфире 2-бромметил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты в реакциях с O-, S-, N- и P-нуклеофилами
2.2.1.3.1 Взаимодействие с О-нуклеофилами 54
2.2.1.3.2 Взаимодействие с S-нуклеофилами 58
2.2.1.3.3 Взаимодействие с N-нуклеофилами 62
2.2.1.3.3.1 Синтез этилового эфира 2-аминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3 карбоновой кислоты и его производных 63
2.2.1.3.3.1.1 Синтез первичного амина и его дальнейшие превращения 63
2.2.1.3.3.1.2 Синтез псевдопептидов на основе этилового эфира 2-аминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты 2.2.1.3.3.1.2.1 Синтез этилового эфира 2-хлорацетаминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты 66
2.2.1.3.3.1.2.2 Синтез псевдопептидов на основе эфира 2-аминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты 68
2.2.1.3.3.2 Реакции этилового эфира 2-бромметил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3 карбоновой кислоты с первичными и вторичными аминами 70
2.2.1.2.4 Взаимодействие с P-нуклеофилами 74
2.3 Реакции эфиров 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновых кислот с
раскрытием тиадиазольного кольца 76 2.3.1 Действие трет-бутилата калия на производные 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты в присутствии иодистого метила 76
2.3.2 Действие сильных оснований на этиловый эфир 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты в присутствии доноров протонов 79
2.3.3 Действие сильных оснований на этиловый эфир 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты в присутствии протонсодержащих нуклеофилов 80
2.3.4 Действие гидразингидрата на производные 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты 83
2.4 Прогноз биологической активности синтезированных соединений 91
3 Экспериментальная часть 96
3.1 Физико-химические методы исследования 96
3.2 Синтез производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты и их превращения 96
3.2.1 Синтез этилового эфира 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты 3.2.1.1 Синтез этилового эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты 96
3.2.1.2 Синтез карбоэтоксигидразона этилового эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты 97
3.2.1.3 Циклизация карбоэтоксигидразона этилового эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты 97
3.2.2 Cинтез амидов 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-2-метилфуран-3-карбоновой кислоты 98
3.2.2.1 Cинтез амидов 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты 98
3.2.2.2 Синтез амидов 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты 100
3.2.2.3 Синтез карбoэтоксигидразонов амидов 2-метил-3-фуранкарбоновых кислот 102
3.2.2.4 Циклизация карбoэтоксигидразонов амидов 2-метил-3-фуранкарбоновых кислот. 104
3.3 Функционализация 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты 106
3.3.1 Функционализация по 2-метильной группе 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3 карбоновой кислоты 106
3.3.1.1 Бромирование этилового эфира 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты 106
3.3.1.2 Нуклеофильное замещение брома в этиловом эфире 2-бромметил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты с O-, S-, N- и P-нуклеофилами 107
3.3.1.2.1 Взаимодействие с О-нуклеофилами 107
3.3.1.2.2 Взаимодействие с S-нуклеофилами 109
3.3.1.2.3 Взаимодействие с N-нуклеофилами 111
3.3.1.2.3.1 Синтез этилового эфира 2-аминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3 карбоновой кислоты и его производных 111
3.3.1.2.3.1.1 Синтез первичного амина и его дальнейшие превращения 111
3.3.1.2.3.1.2 Функционализация этилового эфира 2-аминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты
3.3.1.2.3.1.2.1 Синтез этилового эфира 2-хлорацетаминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты 113
3.3.1.2.3.1.2.2 Синтез псевдопептидов на основе эфира 2-аминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты 113
3.3.1.2.3.2 Реакции этилового эфира 2-бромметил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3 карбоновой кислоты с первичными и вторичными аминами 115
3.3.1.2.4 Взаимодействие с P-нуклеофилами 117
3.4 Реакции эфиров 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновых кислот с раскрытием тиадиазольного кольца 118
3.4.1 Действие трет-бутилата калия на производные 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты в присутствии иодистого метила 118
3.4.2 Действие сильных оснований на этиловый эфир 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты в присутствии доноров протонов 121
3.4.3 Действие сильных оснований на этиловый эфир 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты в присутствии протонсодержащих нуклеофилов 122
3.4.4 Действие гидразингидрата на производные 2-мнтил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты 124
Заключение 127
Список сокращений и условных обозначений 129
Список литературы 130
- Способы получения 4-замещнных-1,2,3-тиадиазолов
- Синтез карбоэтоксигидразона этилового эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3
- Функционализация производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты
- эфиров 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновых кислот с раскрытием тиадиазольного кольца
Введение к работе
Актуальность темы. Сочетание в одной молекуле -избыточного и -дефицитного гетероциклического фрагмента, которые находятся в сопряжении друг с другом приводит к перераспределению электронной плотности между ними и изменяет свойства обоих гетероциклов. Поэтому интерес к подобным так называемым «гибридным» гетероциклическим системам как новым лекарственным средствам был проявлен давно. На этом принципе построены структуры ингибиторов ферментов, в которые для обеспечения эффективного связывания с белками вводят несколько ароматических и гетероароматических фрагментов, одни из которых являются донорами, а другие – акцепторами электронной плотности. В качестве -избыточного фрагмента давно пытаются использовать фурановый цикл, который в паре с азолом или азином образует сильно поляризованную систему.
Были синтезированы и изучены 2-фурилтиазолы, 5-замещенные 3-(2-фурил)пиразолы, 2-
(2-фурил)бензимидазолы, 2-(2-фурил)имидазо[1,2-a]пиридины, производные 5-(2-фурил)-1,2,4-
триазола, 2-(2-фурил)пиримидины, производные 2,3-бис-(2-фурил)пиразина и 2-(2-
фурил)хиноксалина. Анализ тематики более поздних работ в области наиболее -дефицитных
азолов, содержащих фурильный заместитель, показывает, что наибольший интерес был
проявлен к фурильным производным 1,3,4-тиадиазола, пиразола, 1,2,3- и 1,2,4-триазола и
тетразола. При этом 2-амино-5-(5-нитрофур-2-ил)-1,3,4-тиадиазол, 3-амино-5-(2-фурил)пиразол
3-(2-фурил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота и 5-(5-нитрофур-2-ил)-4H-1,2,3-триазол-
3,4-диамин предлагаются реактивными фирмами как промышленные продукты.
В то же время, аналогичная система, состоящая из фуранового и 5-незамещенного 1,2,3-тиадиазольного цикла остается практически неизученной. Синтезированы простейшие представители, 4-(2-фурил)- и 4-(3-фурил)1,2,3-тиадиазол. В работах проводимых на кафедре органической химии СПбГТИ(ТУ) в нашей научно-исследовательской группе показано, что эти соединения термически нестабильны. Введение метильной группы в фурановое кольцо повышает лабильность, тогда как в присутствии акцепторных заместителей, и прежде всего сложноэфирной группы, в фурановом кольце система становится устойчивой и позволяет вводить подобные соединения в довольно широкий круг химических превращений.
Таким образом, стабильные производные 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты представляют интерес сами по себе как гибридные гетероциклические системы, а также как исходные вещества для получения функциональных производных фурана на основе превращений тиадиазольного цикла и также карбоксильной и метильной группой. С теоретической точки зрения важным представляется изучение пределов устойчивости фурилтиадиазольной системы, а также изменения химических свойств каждого из гетероциклов под влиянием второго гетерокольца.
Степень разработанности темы. Работа является продолжением систематических исследований реакционной способности 4-замещенных 1,2,3-тиадиазолов и методов функционализации фурана, проводимых на кафедре органической химии СПбГТИ(ТУ).
Синтез и свойства производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты не исследовались.
Целью работы является поиск путей синтеза производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-
ил)фуран-3-карбоновой кислоты и изучение путей их превращения в
полифункционализованные соединения ряда фурана. Выбор направления исследований
обусловлен тем, что полизамещенные 3-функционализованные фураны широко
распространены в природе, однако синтетически они чрезвычайно труднодоступны.
Отсутствие удобных методов синтеза приводит к тому, что широкий круг структур,
привлекательных с точки зрения наличия биологической активности, выпадает из поля зрения
фармацевтической химии.
Задачи работы:
-Разработка методов синтеза карбэтоксигидразонов производных 2-метил-5-
ацетилфуран-3-карбоновой кислоты.
-Изучение их превращений в производные 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты.
-Разработка методов функционализации по 2-метильной группе 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты.
-Разработка методов функционализации фуранового кольца на основе превращений тиадиазольного цикла.
- Проведение виртуального скрининга биологической активности синтезированных веществ.
Научная новизна. Впервые разработан метод ацилирования амидов 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты включая эфиры N-фуроил-l-пролина, получены карбэтоксигидразоны этилового эфира и амидов 2-метил-5-ацетил-фуран-3-карбоновой кислоты, установлено наличие их геометрических изомеров (син- и анти-) относительно связи С=N и показано, что в случае производных пролина во всей этой цепочке превращений оптическая активность сохраняется.
Впервые проведена циклизация производных карбэтоксигидразонов 2-метил-5-ацетил-фуран-3-карбоновой кислоты в условиях реакции Хурда-Мори и показано, что образующиеся в результате реакции 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фураны термически стабильны.
Впервые разработаны методы функционализации 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-
ил)фуран-3-карбоновой кислоты на основе радикального бромирования метильной группы и последующих реакций бромметильной группы с разнообразными О-, N-, S- и P-нуклеофилами. Подобраны такие условия реакций, при которых разрушения тиадиазольного кольца под действием оснований не происходит.
Изучены реакции производных 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты функционализованных по положению 2-метил фуранового кольца с основаниями. Показано, что на первой стадии образуются высокореакционноспособные фурилацетиленовые тиоляты в результате разложения тиадиазольного кольца с выбросом азота. В отсутствие доноров протонов они могут алкилироваться по сере с образованием фурилацетиленовых сульфидов. В присутствии донора протонов, этанола, они образуют соединения ряда дитиофульвена, а в присутствии вторичных аминов образуются тиоамиды фурилуксусной кислоты.
Впервые показано, что реакции производных 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты, функционализованные по положению 2-метил фуранового кольца, реагируя с гидратом гидразина в зависимости от природы 2-метильного заместителя могут либо давать гидразиды 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты либо образовывать гидразиды [4-(гидразинокарбонил)фур-2-ил]уксусной кислоты в результате расщепления тиадиазольного кольца и последующего превращения образующегося ацетиленового тиолята.
Практическая значимость. Разработан эффективный метод ацилирования амидов 3-фуранкарбоновой кислоты. В случае оптически активных амидов он не вызывает существенной рацемизации. Разработаны препаративные методы синтеза термически стабильных производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты и способы введения кислород-, серу-, азот- и фосфорсодержащих функциональных групп в боковую цепь в положении 2 фуранового кольца. На основе превращений тиадиазольного кольца разработан препаративный метод введения тиоацетиленового заместителя в фурановое кольцо. Разработан практически важный способ перехода от фурилтиадиазолов к производным фурилтиоуксусной кислоты.
Данные спектроскопии ЯМР 1Н, 13С и 31Р и масс-спектрометрии можно использовать для идентификации родственных соединений.
Методология и методы исследования. Для доказательства строения полученных в работе соединений использованы современные методы: спектроскопия ЯМР высокого разрешения на ядрах 1Н, 13С и 31Р и масс-спектрометрия электронного удара.
Положения, выносимые на защиту:
-Методы синтеза термически стабильных производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты
-Методы функционализации производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты по метильной группе.
-Закономерности реакции образования фурилацетиленовых тиолятов из производных 2-
метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты под действием оснований
различной природы и их дальнейших превращений в апротонных средах и в присутствии
доноров протонов и протонсодержащих нуклеофилов.
Личный вклад автора состоит в подборе и анализе литературы, постановке промежуточных задач, планировании и проведении синтетических экспериментов, подготовке синтезированных соединений к исследованиям физико-химическими методами, обработке, анализе и интерпретации полученных данных, подготовке материалов к публикации в научных журналах и представлению ключевых результатов работы на конференциях
Степень достоверности и апробация работы. Достоверность экспериментальных
данных подтверждается согласующимися между собой результатами, полученными
различными современными химическими и экспериментальными методами.
Сформулированные в работе выводы научно обоснованы, вытекают из результатов эксперимента и находятся в соответствии с современными научными представлениями.
Основные результаты диссертационной работы были представлены на:
- Всероссийской конференции с международным участием «Химия непредельных Соединений: Алкинов, алкенов, аренову и гетероаренов» Кучеров, СПБ 2014; IV Научно-технической конференции молодых ученых «Неделя науки-2014». СПбГТИ. Санкт-Петербург; «6 Международной Конференции Молодых Ученых «Органическая Химия Сегодня» Intercys-2014, Санкт-Петербург; V Научно-технической конференции с международным участием. “Неделя науки-2015”, приуроченная к 80-летию проф. кафедры органической химии СПбГТИ(ТУ) Б.И.Ионина. 25-27 марта 2015 г. Санкт-Петербург; Научной конференции посвящённой 187-й годовщение образования Санкт-петербургского государственного института «Традиции И Инновации-2015», Санкт-Петербург; VI Научно-Технической конференции студентов, аспирантов, молодых ученых. «Неделя Науки-2016», Санкт-Петербург 2016; Кластере конференций по органической химии «ОргХим-2016» 27 июня-01 июля 2016 г Санкт-Петербург; Менделеевском съезде по общей и прикладной химии «Фундаментальные проблемы химической науки» Сентябрь 2016 г. Екатеринбург.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 оригинальные статьи в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК и 8 тезисов докладов.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов экспериментальной части, заключения и списка литературы, содержит 9 таблиц и 66 рисунков. Библиография включает 137 ссылки на литературные источники.
Способы получения 4-замещнных-1,2,3-тиадиазолов
Производные 1,2,3-тиадиазола впервые были описаны в конце девятнадцатого века [23, 32]. Эти работы долгое время были единственными по этому направлению и лишь к середине 20-го века начались подробные исследования 1,2,3-тиадиазольного кольца. Благодаря исследованиям были получены широкие ряды этих соединений и обнаружено, что эти соединения, в отличие от 1,3,4- и 1,2,5-тиадиазолов легко разлагаются под действием сильных оснований или тепловой энергии в разнообразные органические вещества. На основе 1,2,3-тиадиазола были получены соединения, обладающие высокой биологической активностью. Одним из таких веществ является дефолиант тонковолокнистого хлопчатника тидиазурон N-фенил-N -(1,2,3-тиадиазол-5-ил)мочевина, который выпускается в промышленных масштабах [33]. 1.1.2.1 Строение и физико-химические свойства
Для 1,2,3-тиадиазола был исследован его микроволновый спектр и определены углы и длины связей в газообразном состоянии, а также методами рентгеноструктурного анализа исследовано строение ряда производных 1,2,3-тиадиазола представлены в таблице 1.1 [34]. Показано, что гетероатомы и атомы углерода расположены в одной плоскости, длины связей C и N составляют 0,169 нм, что характерно для гетероциклов с 3p – 2p-сопряжением.
Физико-химические характеристики тиадиазольного цикла Длины связей, нм Валентные углы,град. Спектр ЯМР 13С Спектр ПМР С(4) С(5) С4 - Н С5 - Н a – 0,16971 215 - 92,91 147,3 135,8 8,8 8,8 b - 0,12897 321 - 111,21 с- 0,13662 234 - 113,95 d – 0,13686 345 - 114,15 є- 0,16888 451 - 107,79 Сравнение спектров ЯМР 1Н и 13С 1,2,3-тиадиазола и его производных со спектрами имидазола, 1,2,3-триазола, тиофена, фурана и тиазола показало, что сигналы 13С смещены в более слабое поле на 10 - 20 м.д. Химические сдвиги сигналов протонов тиадиазола также смещены в слабое поле по сравнению с сигналами протонов других пятичленных ароматических гетероциклов, что является доказательством принадлежности 1,2,3-тиадиазолов к -дефицитным гетероциклам.
Исследование масс-спектров 1,2,3-тиадиазолов показали, что самой характерный распад молекулярных ионов тиадиазола - это выброс молекулы азота [35]. 1.1.2.2 Химические свойства 1.1.2.2.1 Реакции 1,2,3-тиадиазола как гетероцикла 1,2,3-Тиадиазол вступает в реакции, характерные для других тг-дефицитных гетероциклов. Так, при кипячении 1,2,3-тиадиазола в D20 в присутствии NaOD происходит замещение водорода в положении 5 цикла на дейтерий, рисунок 1.6 [36]. При этом атом водорода в положении 4 не замещается.
При фотолизе или термолизе 1,2,3-тиадиазольный цикл разрушается с выбросом молекулы азота, в результате чего генерируется нестабильный тиокетен [38]. Образование тиокетенов доказано флештермолизом и фотоэлектронной спектроскопией и также подтверждено химическими способами. Так, если проводить термолиз или фотолиз 1,2,3-тиадиазолов в присутствии аминов, образующиеся тиокетены реагируют с ними, давая тиоамиды, а в присутствии спиртов образуются соответствующие тиоэфиры [39-41].
При действии на 5-незамещенные 1,2,3-тиадиазолы сильных оснований образуется нестабильный анион при отрыве протона от молекулы 1,2,3 18 тиадиазола, который претерпевает гетеролитическое расщепление связи S-N с выделением азота и образованием этинтиолата щелочного металла, рисунок 1.8 [42]. R R \ Y— X: + г,—N, MB // \\ м+ - (/ N , RC CSM S "N2 s MB - сильное основание; M+ - катион щелочного металла Рисунок 1.8 Так получают незамещнные и замещнные этинтиолаты. Данную реакцию разложения проводят с использованием различных оснований и условий: действием амидов щелочных металлов в жидком аммиаке; раствором н-бутиллития в гексане; метилсульфинилметанидом натрия («димсил-Na») в смеси Тетрагидрофуран и Диметилсульфоксид; трет-бутилатом калия, далее ТГФ, ДМСО, в смеси трет-бутанола и ТГФ; метилатом натрия в метаноле; гидроксидом калия в диоксане [42].
В таблице 1.2 приведены выходы продуктов алкилирования иодистым метилом 2-фенилэтинтиолата, полученных разложением 4-фенил-1,2,3-тиадиазола различными основаниями, по которым можно оценивать количества образующихся тиолатов в зависимости от примененного основания [42]. Таблица 1.2 - Выходы продуктов алкилирования 2-фенилэтинтиолата
Основание Растворитель Температура, 0С Выход 1-метил-тио-2-фенилэтина, % H-BuLi ТГФ -65 91 MeLi ТГФ -65 91 PhLi ТГФ -65 84 NaNH2 NH3 -60 83 NaCH2SOCH3 ДМСО+ТГФ -20 -BuOK ґ-ВиОН+ТГФ 0 68 KOH + EtOHабс. Диоксан 20 80 Из таблицы следует, что наиболее эффективными основаниями в реакции разложения 4-фенил-1,2,3-тиадиазола являются металлорганические соединения, главным недостатком которых - повышенные меры предосторожности при проведении реакции с их участием.
Таким образом, реакции разложения 4-замещенных-1,2,3-тиадиазолов сильными основаниями являются удобным альтернативным способом получения ацетиленовых тиолатов, обладающих разнообразной реакционной способностью. Ранее был известен только способ получения данных ацетиленовых тиолатов реакцией ацетиленидов щелочных металлов с элементной серой, рисунок 1.9 [43]. NaNH2 ss RC=CH — ц RC = CNa »- RC=CSNa Рисунок 1.9 При этом всегда реакция сопровождалась образованием побочных ди- и полисульфидных производных.
Известно, что только лабильный 2-фенилэтинтиолат калия был выделен в индивидуальном виде и представлял собой белое волокнистое вещество, легко гидролизующееся на воздухе. Получение 2-фенилэтинтиолата калия в чистом виде позволило исследовать его с помощью ИК и ЯМР 13С спектроскопии. В ИК спектрах этого вещества, снятых в таблетке КВг, присутствовала полоса поглощения, соответствующая валентному колебанию тройной связи 2150 -2200 см"1. Анализ спектральных данных и данных квантовохимических расчтов показал существенную неравномерность распределения заряда в системе СС–S [44].
Синтез карбоэтоксигидразона этилового эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3
Ранее [75] было показано, что хотя 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил) и 3-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фураны термически нестабильны, введение акцепторного заместителя в положении 5 фуранового кольца 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фурана стабилизирует молекулу и позволяет провести довольно широкий круг химических реакций [89]. Учитывая изложенные выше данные в настоящей работе мы обратились к синтезу производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты. На первом ее этапе необходимо было установить, может ли введение сложноэфирной группы в положение 3 фуранового кольца, не сопряженного с тиадиазольным фрагментом, обеспечить термическую стабильность системы.
Для синтеза исходных 5-фурил-1,2,3-тиадиазолов был применен метод Хурда-Мори: синтез карбэтоксигидразонов 5-ацетилфурана и циклизация последних хлористым тионилом [42, 24].
Исходный этиловый эфир 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты (2) получали в две стадии по описанным методикам. Конденсация хлорацетальдегида с ацетоуксусным эфиром приводила к этиловому эфиру 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты (1) [80]. Последный ацетилировали уксусным ангидридом в присутствии тетрахлорида олова, рисунок 2.1 [90].
Реакция конденсации между гидразином (или прозводными гидразина) и карбонильной группой альдегидов или кетонов рассматривается в качестве промежуточной стадии реакции Вольфа-Кижнера. Она занимает важное место в органической и фармацевтической химии [91-93].
В присутствии каталитического количества уксусной кислоты, 5-ацетил-2-метилфуран-3-карбоновая кислота (2) с карбэтоксигидразином в этиловом или изопропиловом спирте образует карбэтоксигидразон 5-ацетил-2-метил-3-этоксикарбонилфурана (3), рисунок 2.2. H2N-NH-COOEt MeCOOH/EtOH СИ,
Строение карбэтоксигидразона (3) доказано данными спектроскопии ЯМР 1H, 13С и масс-спектроскопии. 2.1.1.2 Циклизация карбоэтоксигидразона этилового эфира 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты Этиловый эфир 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты (4) был получен действием хлористого тионила на карбэтоксигидразон (3) (реакция Хурда-Мори). Тиадиазол был выделен с выходом 87 %, рисунок 2.3.
В спектре ЯМР 1Н тиадиазола (4), рисунок 2.4 синглетный сигнал протона Н5 тиадиазольного кольца имеет химический сдвиг 8,58 м.д. и совпадает с величиной химического сдвига соответствующего протона 4-замещенных-1,2,3-тиадиазолов [94].
Рисунок 2.4 – Спектр ЯМР 1Н (CDCl3) этилового эфира 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты В спектре ЯМР 13С тиадиазола (4), рисунок 2.5 сигналы ядер атомов углерода C4 и C5 тиадиазольного кольца c химическим сдвигами 153,90 м.д. и 128,75 м.д. соответственно совпадают с величинами химических сдвигов соответствующих атомов углерода известных тиадиазолов [95].
В масс-спектре тиадиазола (4), рисунок 2.6 зафиксирован интенсивный пик молекулярного иона и пик фрагментов его распада с выбросом молекулы азота [M - N2]+, что характерно для масс-спектров тиадиазолов [96, 97]. Изотопный состав данных ионов соответствует рассчитанному, рисунок 2.7.
Итак, введение этоксикарбонильной группы в положение 4 фурильного фрагмента 4-(5-метилфур-2-ил)-1,2,3-тиадиазола придает молекуле термическую стабильность и позволяет проводить ее функционализацию, несмотря на присутствие донорного заместителя, метильной группы, в положении 5. Попытки провести щелочной гидролиз эфира (4) с целью получения свободной кислоты были безуспешны. Последняя оказалась термически нестабильной и в ходе реакции разлагалась, рисунок 2.8.
Для синтеза амидов 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-2-метилфуран-3-карбоновых кислот были исследованы 3 метода получения, рисунок 2.9. Первый - из 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)-2-метилфуран-3-карбоновой кислоты, но данная кислота оказалась нестабильна. Второй - из 5-ацетил-2-метил-3-фуранкарбоновой кислоты, а затем синтез тиадиазольного кольца. Данный подход также оказался неудачным: получить амиды кетокислоты не удалось. Более успешным оказался третий метод: синтез амидов 2-метилфуран-3-карбоновых кислот (6-9), их ацилирование и построение тиадиазольного кольца.
В качестве модельных соединений были использованы амиды (7-10), которые получали ацилированием морфолина, пирролидина и эфиров пролина хлорангидридом 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты (6) в том числе и эфиры пролина оптическая активность. Реакцию хлорангидрида 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты (6) с циклическими аминами проводили при 5 оС, рисунок 2.10.
В спектре ЯМР 1Н амида (7) уширенный обменный сигнал протонов морфолина имеет химический сдвиг 3,69 м.д. В спектре амида (8) сигнал протонов H3,4 пирролидина проявился при 1,87 м.д. в виде уширенного мультиплета. Протоны H2,5 пирролидина дали два уширенных триплета при 3,48 и 3,58 м.д. с константами JНН 6,4 Гц и 5,6 Гц соответственно. Для амидов (9, 10) сигналы протонов H4 пролина проявились в виде мультиплета в области 1,84 -1,99 м.д., сигналы протонов H3 пролина в виде мультиплета при 2,21-2,30 м.д., а протоны H5 пролина дали мультиплетный сигнал в интервале 3,51-3,72 м.д.. Сигнал протона H2 пролина в амиде (9) проявился в виде уширенного триплета при 4,56 м.д (JНН 6,6 Гц), а в амиде (10) в виде дублета дублетов при 4,58 м.д. (JНН 5,4, 8,2 Гц). Сигналы протонов и атомов углерода фуранового кольца находились на своих обычных местах. В спектре ЯМР 13С амидов (7-10) сигналы атомов углерода С=О амидного фрагмента наблюдались в области 164,59-164,74 м.д..
При разработке способа ацетилирования амидов 2-метил-3 фуранкарбоновой кислоты основной задачей был подбора катализатора ацилирования, действие которого не затрагивало бы амидной группы. В качестве такого катализатора нами был использован перхлорат магния (ангидрон). Это практически нейтральное соединение, содержащее небольшое количество трудноудаляемой воды. Поскольку в реакции ацетилирования используется большой избыток уксусного ангидрида, не было необходимости в дополнительном обезвоживании катализатора. Перхлорат магния использовался ранее для ацетилирования фурана [98], однако заметных преимуществ перед фосфорной кислотой или хлоридом железа он не имел. Великородов А.В. и др. установили, что при обработке метил N 3(4)[(метоксикарбонил)амино]фенилкарбаматов эквимолярным количеством уксусного ангидрида в присутствии 1 % перхлората магния при нагревании реакционной массы при 70 С в течение 1 ч происходит ацетилирование фенильного кольца [99]. Эти данные подтверждают правильность нашего подхода к выбору катализатора.
Функционализация производных 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты
С целью проверки возможности дальнейшей функционализации полученных амидов тиадиазолилфуранкарбоновых кислот (20) и (21) мы провели бромирование данных соединений N-бромсукцинимидом. Оказалось, что в результате реакции образуется сложная смесь веществ. В спектре ЯМР 1Н этой смеси наблюдался синглет при 4,50 м.д., который можно отнести к протонам бромметильной группы в фурановом кольце. Мы попытались превратить предполагаемое бромметильное производное в уротропиниевую соль, которую можно было бы далее превратить в первичный амин. Для этого полученная при бромировании смесь была обработана раствором уротропина в хлороформе. Однако вместо ожидаемой соли наблюдалось образование гидробромида уротропина. Это показывает, что в данном случае вместо кватернизации атома азота уротропина происходит отщепление бромистого водорода от молекулы субстрата. Таким образом, функционализация амидов 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты через бромирование метильной группы в фурановом кольце невозможна. Вводить функциональные группы следует на более ранних стадиях синтеза с использованием подходящих защитных групп.
Известно, что действие брома на этиловый эфир 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты и 3-метилфуран-2-карбоновой кислоты дает смесь продуктов бромирования [105, 106]. В тоже время, действие N-бромсукцинимида на 2-метилфуран в четыpехxлористом углероде дает нестабильный 2-бpoммeтилфуран [107]. Попытка синтеза 2-ацетил-5-бpoммeтилфурана действием того же реагента на 5-мeтил-2-ацетилфуран в присутствии активатора радикального процесса - 2,2 -азобисизобутиронитрила - приводит к смеси продуктов бромирования в 5-метильной и в ацетильной групп [108]. Бромирование этилового эфира 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты и 5-метилфуран-3-карбоновой кислоты N-бромсукцинимидом, проведенное по стандартной методике радикального бромирования, приводит только к бромметильному производному [107, 109].
Кроме того есть другой способ получения этилового эфира-2-бромметилфуран-3-карбоновой кислоты по реакции Фейста-Бенари путем взаимодействия хлорацетальдегида с эфиром 3-оксо-4-бромбутановой кислоты [81], однако в нашем случае целесообразнее было попытаться бромировать уже полученное производное тиадиазолилфуранкарбоновой кислоты.
Учитывая вышеизложенное, мы бромировали этиловый эфир 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты (4) N-бромсукцинимидом в четыреххлористом углероде в присутствии 2,2 –азобисизобутиронитрила, рисунок 2.16. Стабильный желтый кристаллический этиловый эфир 2-бромметил 5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты (24) получен выходом 36 %.
Строение бромида (24) доказано данными спектроскопии ЯМР 1H,13С и масс-спектроскопии.
В спектре ЯМР 1H полученного соединения сигнал протона H5 тиадиазольного кольца имеет химический сдвиг 8,73 м.д., а сигнал протонов бромметильной группы фуранового кольца сдвигается в слабое поле 4,91 м.д. по сравнению с сигналом метильной группы тиадиазола (4) и имеет соответствующую интегральную интенсивность, рисунок 2.17.
Рисунок 2.17 - Спектр ЯМР 1Н (CDCl3) этилового эфира 2-бромметил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты В спектре ЯМР 13C сигнал атома углерода бромметильной группы фуранового также проявляется в более слабом поле по сравнению с сигналом метильной группы - при 20,89 м.д., рисунок 2.18.
В масс-спектре бромида (24) есть слабый пик молекулярного иона, изотопный состав которого соответствует рассчитанному, рисунок 2.19. Дальнейшая фрагментация молекулярного иона сопровождается выбросом брома 237 (97)[M-Br]+., что подтверждала строение бромида (24).
Ранее было показано, что эфиры 5-бромметил-4-(1,2,3-тиадиазол-4 ил)фуран-2-карбоновой кислоты можно вводить в довольно широкий круг реакций нуклеофильного замещения без нарушения стабильности фурилтиадиазольного фрагмента [110]. При этом имеется в виду не только термическая устойчивость продуктов реакции, определяемая структурой вещества, но и инертность фурилтиадиазольного фрагмента по отношению к используемым реагентам, многие из которых являются достаточно сильными основаниями. Производные 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты обладают близкой термической устойчивостью [103], но значительно более чувствительны к действию оснований. Например, щелочной гидролиз эфира этой кислоты, а также эфира 2-аминометил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновой кислоты приводит к разложению субстратов до низкомолекулярных продуктов [103]. Вместе с тем, изучение способов функционализации этого ряда веществ по метильной группе представляет значительный интерес, поскольку соединения данной структуры являются изостерами транс-енольной формы производных ацетоуксусной кислоты, замещенных по -углеродному атому. Биологическое значение этих соединений общеизвестно. Последние данные по этой теме приводятся в работах. [111, 112]
эфиров 2-метил-5-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)фуран-3-карбоновых кислот с раскрытием тиадиазольного кольца
Морфолид 2-метил-3-фуранкарбоновой кислоты (7). К раствору 6,13 г хлорангидрида 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты (6) в 50 мл этилацетата прибавляли при охлаждении 7,3 мл морфолина. Реакционную смесь перемешивали 30 мин при 5 С, затем оставляли при комнатной температуре на ночь. Осадок гидрохлорида морфолина отфильтровывали, фильтрат промывали водой и сушили органическую фазу хлористым кальцием. После удаления этилацетата остаток суспендировали в гексане, отфильтровывали и сушили на воздухе при комнатной температуре. Выход 6,95 г (91 %), белый порошок, т. пл. 100C. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), , м. д.: 2,39 с (3Н, СН3-фуран), 3,69 уш. с (8Н, СН2О, СН2N, морфолин), 6,33 с (1Н, Н4-фуран), 7,26 с (1Н, Н5-фуран). Пирролидид 2-метил-3-фуранкарбоновой кислоты (8). Получали аналогично из 3,37 г хлорангидрида 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты (6) и 4,8 мл пирролидина. Выход 3,2 г (84 %), коричневое сиропообразное вещество. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), , м. д.: 1,87 уш. с (4Н, H3,4-пирролидин), 2,42 с (3Н, СН3-фуран), 3,48 уш. т (2Н, H2,5-пирролидин, J 6,4 Гц), 3,54 уш. т (2Н, H2,5-пирролидин, J 5,6 Гц), 6,41 д (1Н, H4-фуран, J 1,8 Гц), 7,19 д (1Н, H5-фуран, J 1,8 Гц). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), С, м. д.: 13,33 (СН3-фуран), 24,24 и 26,36 (С3,4-пирролидин), 46,04 и 48,51 (С2,5-пирролидин), 109,68 (С4-фуран), 116,63 (С3-фуран), 139,75 (С5-фуран), 155,02 (С2-фуран), 164,63 (С=О).
Метиловый эфир (2-метил-3-фуроил)-L-пролина (9). К раствору 9,23 г гидрохлорида метилового эфира L-пролина в 50 мл CH2Cl2 прибавляли при перемешивании 21 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали 10 мин при 5 С, прибавляли 7,21 г хлорангидрида 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты (6) и перемешивали полученную смесь 30 мин при 5 С, затем оставляли на ночь. На следующий день отфильтровывали гидрохлорид триэтиламина, промывали фильтрат 10 мл воды и сушили хлористым кальцием. После удаления растворителя остаток растворяли в 50 мл хлористого метилена, промывали смесью 10 мл концентрированной соляной кислоты и 40 мл воды, затем 30 мл воды и сушили над хлористым кальцием. После удаления растворителя остаток вакуумировали. Выход 6,5 г (55 %), желтое сиропообразное вещество. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), , м. д.: 1,84–1,95 м (2Н, H4-пролин), 2,21–2,27 м (2Н, H3-пролин), 2,40 с (3H, CH3-фуран), 3,51–3,67 м (2Н, H5-пролин), 3,69 с (3H, CH3О-пролин), 4,56 уш. т (1Н, H2-пролин, J 6,6 Гц), 6,4 уш. с (1Н, H4-фуран), 7,19 уш. с (1Н, H5-фуран). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), С, м. д.: 13,31 (СН3-фуран), 20,27 (С4-пролин), 25,31 (С3-пролин), 48,92 (С5-пролин), 53,16 (С2-пролин), 53,19 (CH3О), 109,57 (С4-фуран), 115,66 (С3-фуран), 139,93 (С5-фуран), 156,16 (С2- фуран), 164,74 (СО-амид), 172,80 (CO-эфир).
Этиловый эфир (2-метил-3-фуроил)-L-пролина (10). Получали аналогично из 10,3 г гидрохлорида этилового эфира L-пролина, 19,4 мл триэтиламина и 7,2 г хлорангидрида 2-метилфуран-3-карбоновой кислоты (6).
Выход 5,1 г (41 %), коричневое сиропообразное вещество. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), , м. д.: 1,29 т (3H, CH3-эфир, J 7,2 Гц), 1,87–1,99 м (2Н, H4-пролин), 2,23–2,31 м (2Н, H3-пролин), 2,45 с (3H, CH3-фуран), 3,59–3,72 м (2Н, H5-пролин), 4,19 к (2H, CH2О-эфир, J 7,2 Гц), 4,58 д. д (1Н, H2-пролин, J 5,4, 8,2 Гц), 6,49 д (1Н, H4-фуран, J 1,4 Гц), 7,23 д (1Н, H5-фуран, J 1,4 Гц). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), С, м. д.: 13,34 (СН3-фуран), 14,12 (CH3-эфир), 25,33 (C4-пролин), 29,19 (C3-пролин), 48,91 (C5-пролин), 59,29 (C2-пролин), 61,03 (CH2О-эфир), 109,62 (С4-фуран), 115,89 (С3-фуран), 139,90 (С5-фуран), 155,94 (С2-фуран), 164,59 (СО-амид), 172,34 (CO-эфир).
Морфолид 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты (11). К раствору 4,3 г морфолида (7) в 6,24 мл уксусного ангидрида прибавляли 0,98 г перхлората магния и полученную реакционную смесь перемешивали 4 ч при 134 C. Затем ее разлагали 20 мл горячей воды, разбавляли 150 мл воды и нейтрализовали бикарбонатом натрия. Полученный раствор фильтровали и экстрагировали хлористым метиленом (430 мл). Экстракт сушили хлористым кальцием и упаривали. Остаток затирали с CCl4 и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха. Выход 1,6 г (31 %), желтый порошок, т. пл. 105 C. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), , м. д.: 2,40 c (3Н, CH3CO), 2,43 с (3Н, СН3-фуран), 3,33–3,42 м ( 2H, CH2N ), 3,53–3,57 м (2H, CH2N), 3,59–3,62 м (2H, CH2O), 3,63–3,65 м (2H, CH2O), 7,06 с (1Н, Н4-фуран). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), С, м. д.: 13,50 (СН3-фуран), 25,85 (СН3CO), 66,72 (морфолин), 117,20 и 117,84 (C3,4-фуран), 150,44 (С5-фуран), 158,28 (С2-фуран), 163,81 (СO-амид), 186,36 (СOCH3).
Пирролидид 2-метил-5-ацетилфуран-3-карбоновой кислоты (12) получали аналогично из 4,47 г пирролидида (8), 5,8 мл уксусного ангидрида и 0,89 г перхлората магния. Выход 3,6 г (68 %), коричневый порошок, т. пл. 103 C. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), , м. д.: 1,95 уш. с (4Н, H3,4-пирролидин), 2,45 с (3Н, CH3CO), 2,57 c (3Н, СН3-фуран), 3,52 уш. с и 3,60 уш. с (4Н, H2,5-пирролидин), 7,23 с (1Н, Н4-фуран). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), С, м. д.: 14,02 (СН3-фуран), 24,23 и 26,41 (C3,4-пирролидин), 25,84 (CH3CO), 46,26 и 48,66 (C2,5-пирролидин), 116,68 (С3-фуран), 119,49 (С4-фуран), 150,09 (С5-фуран), 159,85 (С2-фуран), 162,83 (СO-амид), 186,26 (СО-кетон). Метиловый эфир (2-метил-5-ацетил-3-фуро-ил)-L-пролина (13) получали аналогично из 6,5 г метилового эфира (9), 7,8 мл уксусного ангидрида и 1,23 г перхлората магния. Выход 2,72 г (36 %), коричневое сиропообразное вещество, []D –85 (c 0,2 г/10 мл, хлороформ). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), , м. д.: 1,89 уш. c (2Н, H4-пролин), 2,21 уш. с (2Н, H3-пролин), 2,36 с (3H, CH3СО) 2,47 с (3H, CH3-фуран), 3,55 уш. с (2H, H5-пролин), 3,66 с (3H, CH3О), 4,50 уш. с (1H, H2-пролин), 7,20 с (1Н, Н4-фуран). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), С, м. д.: 13,80 (СН3-фуран), 25,28 (C4-пролин), 25,75 (CH3CO), 29,04 (C3-пролин), 48,92 (C5-пролин), 52,17 (C2-пролин), 59,20 (CH3O), 116,62 (С3-фуран), 118,53 (С4-фуран), 150,04 (С5-фуран), 160,50 (С2-фуран), 162,87 (CO-амид), 172,39 (CO-эфир), 186,13 (CH3CO).
Этиловый эфир (2-метил-5-ацетил-3-фуроил)-L-пролина (14) получали аналогично из 5,1 г этилового эфира (10), 5,8 мл уксусного ангидрида и 0,91 г перхлората магния. Выход 3,73 г (64 %), желтый порошок, т. пл. 55C, []D –70 (c 0,2 г/10 мл, хлороформ). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), , м. д.: 1,29 т (3H, CH3-эфир, J 7,2 Гц), 1,91–1,98 м (2Н, H4-пролин), 2,26–2,35 м (2Н, H3-пролин), 2,45 с (3Н, СН3СО), 2,57 с (3Н, СН3-фуран), 3,62–3,66 м и 3,69–3,75 м (2Н, H5-пролин), 4,21 к (2Н, OСH2-эфир, J 7,2 Гц), 4,60 д. д (1Н, H2-пролин, J 5,2, J 8,0 Гц ), 7,28 с (1Н, H4-фуран). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), С, м. д.: 13,96 (CH3-фуран), 14,13 (CH3-эфир), 25,29 (С4-пролин), 25,84 (СH3CO-фуран), 29,15 (С3-про-лин), 49,01 (С5-пролин), 59,38 (С2-пролин), 61,20 (CH2О), 116,60 (С3-фуран), 118,74 (С4-фуран), 150,20 (С2-фуран), 160,44 (С5-фуран), 162,98 (СО-амид), 171,99 (СО-эфир), 186,24 (CH3CO).