Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Синтез и свойства азинилферроценов и цимантренов (аналитический обзор литературы) 13
1.1 Азинильные производные ферроцена 15
1.1.1 Получение лигандов катализирумыми металлами реакциями кросс-сочетания ферроценов с азинами 15
1.1.2 Получение азинилферроценов прямой функционализацией С(sp2)-H связи в азинах 23
1.1.3 Получение лигандов построением азинового фрагмента на ферроценовой матрице 26
1.1.4 Получение катализаторов с использованием реакций катализируемых металлами кросс-сочетаний 30
1.1.5 Получение сенсоров с использованием катализируемых металлами реакций кросс-сочетания 34
1.1.6 Синтез сенсоров построением гетероциклического фрагмента на ферроценовой матрице 35
1.1.7 Синтез молекулярных устройств с использованием катализируемых металлами реакций кросс-сочетания и построением гетероциклического фрагмента на ферроценовой матрице 40
1.1.8 Синтез молекулярных устройств построением гетероциклического фрагмента на ферроценовой матрице 44
1.1.9 Синтез физиологически активных соединений при помощи катализируемых металлами реакций кросс-сочетания 45
1.1.10 Синтез физиологически активных соединений построением гетероциклического фрагмента на ферроценовой матрице 47
1.2 Азинильные производные цимантрена 58
1.2.1 Синтез лигандов для металлокомплексов 58
1.2.2 Синтез молекулярных устройств 58
1.2.3 Синтез материалов для создания полимеров и биологически активных сенсоров 62
ГЛАВА 2 Окислительные snh реакции в конструировании каталитических систем «азин-металлоцен» 67
2.1 Некатализируемые переходными металлами прямые окислительные С-С –
сочетания (SNH реакции) литийпроизводных металлоценов с азинами 67
2.1.1 Моноазинилферроцены 67
2.1.2 1,1 -Диазинилферроцены 72
2.1.3 Азинилцимантрены
2.1.4 Азинилпроизводные бензолхромтрикарбонила 78
2.1.5 Механизм реакции азинов с литийпроизводными металлоценов 81
2.1.6 Взаимодействие литийферроцена с N-оксидами азинов 95
2.2 Гетерофазные фотокаталитические окислительные ароматизации в SNH превращениях 98
2.2.1 Наноразмерный TiO2 как фотокатализатор в окислительных SNH реакциях 100
2.2.2 Наноразмерный композит CdS/TiO2 как фотокатализатор окисления в SNH реакциях 106
2.3 Планарно хиральные ферроценовые лиганды 109
2.3.1 Асимметрическое циклопалладирование монозамещенных гетарилферроценов 111
2.3.2 Синтез планарно хиральных оксазолинилферроценов 114
2.3.3 Планарно хиральные [2-(2-гетарил)-ферроцен-1-ил]-дифенилфосфины 119
2.3.4 Планарно хиральные 1-(гетарил)-2-(-(R)-дифенилфосфиноэтил) ферроцены 125
2.4 Практическое применение металлоценов 129
2.4.1 Синтез металлокомплексов на основе ферроценовых лигандов 129
2.4.2 Каталитическая активность лигандов в реакциях свободно-радикальной полимеризации виниловых мономеров 140
2.4.3 Каталитические свойства планарно хиральных ферроценовых лигандов в реакциях асимметрического синтеза 155
2.4.4 Применение ферроценовых производных в качестве сигналообразующей метки для иммуноанализа 171
ГЛАВА 3 Экспериментальная часть 177
Заключение 258
Список сокращений и условных обозначений 260
Список литературы 262
- Получение лигандов построением азинового фрагмента на ферроценовой матрице
- Механизм реакции азинов с литийпроизводными металлоценов
- Практическое применение металлоценов
- Каталитические свойства планарно хиральных ферроценовых лигандов в реакциях асимметрического синтеза
Получение лигандов построением азинового фрагмента на ферроценовой матрице
Азины широко применяются в органическом синтезе. Они служат основой многих природных и синтетических физиологически активных веществ, а также обладают целым рядом полезных свойств, обусловливающих их большую практическую значимость [1]. Известно, что введение в азины металлоценильных заместителей приводит к возникновению новых свойств, порой не совсем ожидаемых. Включение липофильного ферроценового фрагмента в структуру лекарственных препаратов модулирует спектр их физиологической активности, часто усиливая ее. Например, синтезы известного противомалярийного препарата – феррохина, а также ряда ферроценсодержащих аналогов противоопухолевого препарата тамоксифена – ферроцифенов [2] служат яркой иллюстрацией этого свойства ферроцена. Гетероциклические производные ферроцена и его структурного аналога цимантрена могут представлять несомненный интерес для создания лекарственных препаратов, сенсоров для биохимических исследований, катализаторов, магнитно-активных соединений, лигандов для комплексов с металлами, жидких кристаллов, ионных жидкостей.
Поразительно широкое применение металлоценов [2–5] обусловлено структурными особенностями этих соединений, а именно специфической, уникальной геометрией, включающей элементы симметрии. Они играют роль каркаса, удерживающего заместители в определенном положении в пространстве, придавая хиральность целевым соединениям. Другой партнер ансамбля – азины, благодаря свободным электронным парам может вступать в донорно-акцепторные взаимодействия с образованием комплексов с металлами, с заряженными и нейтральными молекулами, а за счет 14 сопряжения выполнять мостиковую функцию при передаче внутри- и межмолекулярных обменных взаимодействий различного характера.
В связи с этим вполне понятен ренессанс в химии металлоценов и публикационный всплеск, наблюдаемый в последние 10–15 лет. Количество публикаций по ферроценовой тематике с 2001 по 2016 гг. оказалось больше в три раза, чем за период с 1960 по 2000 гг. и составило 49 031 и 14 497 работ соответственно.
Способы синтеза и беспрецедентно широкие возможности практического использования металлоценовых соединений освещены в монографической [2–5] и обзорной [6–27] литературе. Синтез разнообразных по своей структуре гетероциклических производных металлоценов может быть осуществлен тремя основными методами [27–29]. Первый – это метод C-C сочетания металлоценовых фрагментов с гетероциклическими производными. Он может быть выполнен при использовании катализируемых переходными металлами реакций кросс сочетания элементоорганических производных с галогенидами или псевдогалогенидами гетероциклических соединений. Второй метод, представленный в данной работе, – прямое С-С сочетание металлоорганических производных металлоценов с азинами может быть осуществлен как некаталитическая функционализация С(sp2)-Н связи в гетероциклах (SNH реакций). Они позволяют однореакторным методом формировать С-С, C-N, С-О, С-Р, C-S, C-Si и другие виды связей и являют собой некатализируемый переходными металлами вариант кросс-сочетаний [30, 31]. Третий основан на построении гетероциклических фрагментов на металлоценовой матрице.
Необходимо отметить, что набор химических инструментов в химии металлоценов на сегодня заметно более узок, чем это имеет место в ароматическом ряду. В некоторых случаях это ограничивает или даже запрещает применение целого ряда реагентов и реакций.
В обзоре освещена литература за последние 10–15 лет, сделана попытка структуризации данных о существующих методах синтеза гетероциклических производных ферроцена и цимантрена, а также рассмотрены их прикладные аспекты.
В настоящее время большинство методов получения гетероциклических производных ферроцена основано на реакциях кросс-сочетания элементоорганических (B-, Zn-, Sn-, Si-, Mg и др.) соединений ферроцена с гетероциклическими галогенпроизводными или трифлатами. Бидентатные P,N-лиганды заслуживают особого внимания в области катализа переходными металлами, как наиболее эффективные. На схеме 1.1 приведен синтез ферроценсодержащего пиридинфосфинового лиганда Л5. Гидрофосфинирование 2-бром-6-винилпиридина Л1 дифенилфосфином с последующим окислением дает 2-бром-6-[2-(дифенилфосфино) этил]пиридин Л2, который является исходным соединением для ферроцензамещенного фосфинового оксида Л4. Фосфиновый оксид Л4 может быть получен сочетанием по Негиши-Такахаши галогенпроизводного Л2 с ферроценилцинкхлоридом Л3. Дальнейшее восстановление Л4 фенилсиланом приводит к фосфину Л5 с хорошим выходом. Полученное соединение способно образовывать комплексы с солями Ni2+ и Pd2+. Несмотря на то, что комплекс с Ni2+ образуется достаточно просто при взаимодействии с (DME)NiCl2, в реакции лиганда с (cod)Pd(Me)Cl образуется смесь неустановленного строения, при обработке которой NaBAr4 был выделен комплекс Л7 [32].
Была показана каталитическая активность соединений Л6 и Л7 в реакции олигомеризации этилена. Реакции кросс-сочетания по Негиши могут быть использованы и для получения моно- и дизамещенных пиридин-, пиримидин- и пиразинсодержащих ферроценов. Так, взаимодействие цинкпроизводных Л3, Л12 с галогенгетероциклами Л9, Л13 при комнатной температуре в ТГФ позволяет получить гетарилферроцены Л10 и Л14 (cхема 1.2). Гетарилферроцены часто используются для получения металлоорганических ферроценилсодержащих дендримеров с ионами металлов [33,34]. Синтезированные лиганды Л10, Л14 были использованы как структурные блоки в синтезе редокс-активных полимеров, металломакроциклов и металлоорганических дендримеров с солями AgI, CoII, CuI, CuII, MnII, NiII, PdII, PtII – потенциальных элементов молекулярных квантовых устройств [34-38].
Механизм реакции азинов с литийпроизводными металлоценов
К началу работы в литературе были представлены единичные исследования по методам получения азинилметаллоценов. Так, А.Н. Несмеяновым в 1962 г. случайно были получены моно- дизамещенные пиридилферроцены при проведении реакций в пиридине [56]. Позднее K. Schlgl [56] синтезировал моно- и 1,1 -дихинолинилферроцены. Необходимо отметить, что выходы соединений в обоих случаях не поднимались выше 40%, поскольку они никогда не рассматривались как SNH-процессы, в то время отсутствовало само понятие SNH-реакций [30, 31, 130]. Не было уделено внимания механизму этих превращений, но именно он дает представление об условиях проведения реакций. Не рассматривался вопрос об окислителе – обязательном партнере SNH-реакций. На самом деле, как мы установили, окислителем в этих превращениях всегда был кислород воздуха [131, 132].
Реакции проходят в две стадии по общепринятому сегодня окислительному механизму ароматизации, классифицируемому как SNH(АО) «Addition-Oxydation» (схема 2.1). На первой происходит присоединение литийферроцена 2 к азинам 1 с образованием Н-аддуктов 3, которые под действием воды из растворителя (или из воздуха) переходят в дигидросоединения 4. На второй стадии процесса происходит ароматизация дигидроазинов 4 до продуктов 5. Окислительная ароматизация аддуктов 4 проводилось in situ при комнатной температуре. Нами было экспериментально установлено, что Н-аддукты 4 моно- и диазинов с металлоценами претерпевают спонтанное окисление на воздухе, и это раньше не принималось во внимание.
Литийферроцен 2, полученный при взаимодействии бромферроцена с n-BuLi, легко вступает в реакцию с азинами и их производными 1 в диэтиловом эфире при комнатной температуре с образованием Н-аддуктов 4. Выделить или зарегистрировать иным способом подобные интермедиаты до наших работ не удавалось, поскольку на воздухе, как уже упоминалось, они подвергаются мгновенному спонтанному окислению до продуктов реакции [см. раздел 2.1.5]. Окислительная ароматизация аддуктов 4 проводилось in situ при комнатной температуре. Проведено исследование по подбору оптимального окислителя и условий ароматизации. В начале наших исследований в качестве окислителя нами был использован кислород воздуха (табл. 2.1, условия [а]), однако выходы продуктов реакции в этом случае оставались лишь в пределах 40–52%. Использование в этих превращениях K3[Fe(CN)6] привело к незначительному увеличению выхода (табл. 2.1, условия [б]). Нужно отметить, что при экспозиции реакционной массы в аргоне окисление интермедиата не происходит.
Реакционная масса была обработана p-хлоранилом при комнатной температуре в течение 15 мин (раствор p-хлоранила в ТГФ добавлен к реакционной смеси) и отфильтрована через слой Al2O3. При подборе условий ароматизации H-4 была протестирована также система TiO2/O2/hv в окислительном сочетании азинов с ферроценом. Первичные попытки оказались не слишком удачными. Надо признать, что реакционная система «азин-литийферроцен» далеко не идеальна для скрининга оптимальных условий окисления: первая стадия предусматривает проведения ее в аргоне, при низкой температуре, с использованием сухих растворителей. Поэтому в качестве модельной реакции для оптимизации условий было выбрано взаимодействие азинов с другими нуклеофилами -пирролом и индолом. Более подробные данные об использовании ТіОг фотокатализаторов в SNH сочетаниях приведены в разделе 2.2.
В итоге было установлено, что наилучшими условиями ароматизации являются использование в качестве окислителей 02(воздух)/ CdS/Ti02//2v или DDQ, проведение реакции в диэтиловом эфире при комнатной температуре.
Были оптимизированы и другие условия этой реакции: порядок смешения, соотношение реагентов, определена температура превращений, растворитель, время проведения процесса и т. п., позволяющие достигнуть максимальной конверсии исходных реагентов. Реакции SNH кросс-сочетания азинов с ферроцениллитием проходят селективно, в результате были синтезированы соединения 5a с хорошими выходами 60-85%.
Все моноазинилферроцены были выделены в чистом виде при помощи колоночной хроматографии на А1203. Вначале гексаном элюировалась смесь непрореагировавшего бромферроцена и ферроцена, а затем при замене элюэнта на этиацетат - азинил ферроцены.
Строение соединений 5 (и далее всех синтезированных в работе) было установлено на основании данных 1Н, 13С ЯМР спектроскопии, ИК-спектрометрии, масс-спектрометрии, элементного анализа. В спектрах ЯМР присутствуют сигналы протонов монозамещенного ферроцена в виде пятипротонного синглета незамещенного циклопентадиенильного кольца ферроцена в области 3 = 4.0-5.2 м.д. и двух мультиплетов с интенсивностью в два протона, соответствующие сигналам монозамещенного циклопентадиенильного фрагмента ферроцена в области 3 = 4.3-5.3 м.д., а также протонов гетероциклической части этих соединений (рис. 2.1). В масс-спектрах присутствует пик молекулярного иона. Рис. 2.1. Спектр ЯМР 1Н 1-(2,2 -дипиридил-6)ферроцена 5b в DMSO-d6-CCl4
Молекулярная структура пиримидинилферроцена 5g азинилферроцены представляют собой легко кристаллизующиеся вещества, что было использовано для подтверждения их структуры при помощи РСА (рис. 2.2). На рис. 2.2 показана молекулярная структура соединения 5g. Атомы Ср (С(1)-С(5) и Ср С(6)–С(10)) циклопентадиенильных колец лежат в копланарных плоскостях (двугранный угол 1.9(2)). Пиримидиновое кольцо отклоняется от плоскости кольца Ср на угол 9.5(2). Атом Fe(1) является центром симметрии для Ср колец. Угол между связями Cp-Fe(l)-Cp составляет 158.5. Расстояние Fe(l)–Ср и Fe(l)-Cр 1.667 и 1.697 , соответственно. В кристаллической структуре молекулы 5g образуют центросимметричные димеры посредством N--H-C водородных связей и тг–71 стэкинга между пиримидиновыми кольцами. Наименьшие межмолекулярные расстояния N(2)-N(2A) и С(12)-С(13А) составляют 3.451(3) and 3.461(4) , соответственно. Параметры водородной связи N(2)--C(5A) и N(2)--H(5AA) составляют 3.409(4) и 2.49, соответственно, и N(2)-H(5AA)-C(5A) угол равен 152. В связи с образованием этой Н связи валентный угол C(13)-N(2)-С(12) меньше, чем угол между связями C(ll)-N(l)-C(12).
Таким образом, в результате исследований, проведенных в данном разделе, были разработаны удобные методы синтеза азинилферроценов, сделавшие этот класс соединений вполне доступным.
Практическое применение металлоценов
В соответствии с данными РСА, соединение 14l кристаллизуется в центросимметричной пространственной группе как смесь двух энантиомеров. Триазиновое кольцо имеет конформацию «псевдо-лодку» с осевым размещением бензолхромтрикарбонильного фрагмента. Бензолхромтрикарбонил связан с гетероциклом посредством одинарной С-С связи без каких-либо отклонений от стандартных (С(13)С(21) = 1.540 (3)). Атом водорода в N(10) (рис. 2.15) находится в псевдо-экваториальном положении и образует межмолекулярную связь с N(4) [1,5-у,-1/2+г].
Соединение 14s кристаллизуется в центросимметричного пространственной группой моноклинной системы. Общая геометрия и нумерация атомов в эксперименте РСА были показаны на рисунке 2.16. Длина связи и углы типичны для данного класса соединений. Длины связей CAr-Cr (2.21 ) длиннее, то Cr-CO (1,84 ), длины связей в дигидроазиновой системе показывают различия между двойными и одинарными связями в сопряженной -системе. Связи С-С в арене, связанном с Cr, примерно на 0,02 больше, когда длины связей в неметаллированном фенильном заместителе. Гетероцикл неплоский, он имеет конформацию «псевдо-лодки» с отклонением С5 и атомы N2 атомов от плоскости цикла. Водородные атомы на атомы С5 и N2 находятся в псевдоэкваториальном положении. В кристалле присутствуют межмолекулярные Н-связи N2H..N4 [х, 0,5-у, г-0,5] и укороченные контакты между СО-группой и дигидротриазиновым кольцом O1..C6 [х-1, y, z].
Вырастить кристаллы производных 4s и 10l оказалось невозможно, поэтому для определения пространственной структуры производных было проведено их алкилирование (схема 2.11). Нам удалось получить продукты 18, 20 при этилировании соединений 4s, 10l по N(4) атому триазинового цикла.
Реакции алкилирования Н-аддуктов 4s и 101 в основных условиях протекают по атому N(4) триазинового циклов, что подтверждает существование таутомеров В101 и B4s. Производные 18, 20 были получены при взаимодействии соединений 4s, 101 с иодистым этилом. Реакция протекала при комнатной температуре в сухом ТГФ в основных условиях в присутствии гидрида натрия (схема 2.11).
Наличие кросс-пика между атомом углерода С(5) и протонами группы NCH2 в спектре 13C-!H НМВС в CDC13 подтверждает положение этильного заместителя при атоме N(4) в 1,2,4-триазиновом фрагменте соединения 20. В то же время в случае этилирования по N(4)-атому, при сравнении спектров 101 и 20 наблюдаются сдвиги сигналов 3-гибридизованного атома углерода С(5) (Ад 4.1 ррт) и С(3) (Ад 1.4 ррт) в более сильную область. Пространственное строение Н-аддуктов было помощи рентгеноструктурного анализа 18 (рис. 2.17).
По данным РСА (рис. 2.17) производное 18 кристаллизуется в пространственной группе P21/c моноклинной сингонии. Ароматичность триазинового цикла нарушена, при этом выравнивания длин связей в диеновой системе дигидротриазина не наблюдается: длины связей С(3)=N(3) 1.284(2) , N(3)-N(2) 1.397(2) , N(2)=C(1) 1.306(2) . Валентные углы и длины связей близки к стандартным. Характер тепловых эллипсоидов незамещенного циклопентадиенильного кольца ферроценильного заместителя указывает на вероятное наличие неразрешенной разупорядоченности позиций атомов углерода. Строение соединения 20 было подтверждено при помощи РСА (рис. 2.18). Кристалл был получен при перекристаллизации 20 из смеси хлористый метилен-гептан.
Каталитические свойства планарно хиральных ферроценовых лигандов в реакциях асимметрического синтеза
Важным преимуществом использования гетарилферроценов в составе инициирующих систем является возможность снижения расхода пожаро- и взрывоопасных пероксидных инициаторов. Так, введение ферроцена 5а в полимеризационную систему позволяет уменьшать концентрацию пероксида бензоила в 10-20 раз при сохранении технологически приемлемых скоростей процесса.
Гетероциклические производные влияют не только на кинетические закономерности процесса, но и на молекулярные характеристики синтезируемого ПММА. При инициировании полимеризации ММА при 60 С пероксидом бензоила введение гетарилферроцена 5а приводит к уменьшению молекулярной массы получаемого полимера (при 5-7% конверсии) в среднем в 3-4 раза по сравнению с образцами на основе одного только инициатора. Значения коэффициентов полидисперсности Mw/Mn при этом равны 1.3 - 1.9.
С увеличением конверсии молекулярная масса ПММА растет (табл. 2.11). Значения коэффициентов полидисперсности Мw/Мn составляют уже в среднем 1.5 - 3.4. При этом следует иметь в виду, что в случае обычной свободнорадикальной полимеризации ММА, инициированной пероксидом бензоила, Мw/Мn на глубоких стадиях превращения составляет 3.0 - 4.0.
При исследовании ПММА, полученного на той же системе, но при 30 С, обнаружено, что значения коэффициентов полидисперсности не превышают 2.2 даже при 80%-ной конверсии. Это обусловлено, по всей видимости, более упорядоченным ростом макроцепей при пониженной температуре синтеза (табл. 2.11).
Микроструктура ПММА на основе гетарилферроценов и пероксида бензоила отличается более высокой стереорегулярностью. Содержание синдиотактических фрагментов в полимерной цепи возрастает на 7-8% (62-64% синдио-структур вместо 55-56%). Изменение микроструктуры полимера говорит о том, что введенная добавка влияет не только на стадию инициирования, но и на стадию роста цепи.
При инициировании полимеризации метилметакрилата с использованием АИБН и гетарилферроценов 5а,c,e,g,h независимо от структуры последнего вызывают увеличение общей скорости процесса. Введение ферроцена с такой же концентрацией не влияет на вид кинетической кривой (рис. 2.41).
Вероятнее всего, при использовании азоинициатора и гетарилферроценов повышение скорости полимеризации наблюдается в результате влияния добавок не на стадию инициирования, а на стадию роста цепи за счет координации с растущим макрорадикалом и(или) мономером. Это предположение косвенно подтверждают спектральные данные. Так, при смешении растворов соединения 5а и АИБН видимых изменений в электронном спектре поглощения и спектрах ЯМР 1Н не наблюдается, что свидетельствует об отсутствии взаимодействия компонентов системы, т.е. формирования инициирующей системы АИБН-гетарилферроцен не происходит. Тогда можно предположить, что скорость полимеризации ММА в присутствии АИБН и гетарилферроценов возрастает вследствие повышения константы скорости реакции роста цепи, которое может произойти из-за координации растущего макрорадикала с металлокомплексной добавкой.
В присутствии АИБН гетарилферроцены мало влияют на молекулярную массу синтезируемых полимеров, тогда как при использовании ПБ они способствуют ее существенному уменьшению. Кроме того, значения коэффициентов полидисперсности М /Мп при инициировании АИБН в присутствии гетарилферроцена 5а при 60 С даже на глубоких степенях превращения не превышают 1.9-2.3, что меньше, чем в случае использования пероксида бензоила в качестве инициатора (табл. 2.11). Сужение поли дисперсности говорит о реализации более контролируемого присоединения молекул мономера к растущему марорадикалу в случае использования азо-инициатора.
Полимеризация стирола, инициированная АИБН в присутствии гетарилферроценов 5, как и полимеризация ММА, вне зависимости от строения добавок протекает с высокой скоростью (рис. 2.42). Однако при инициировании полимеризации стирола пероксидом бензоила введение гетарилферроценов приводит не к повышению, а даже к небольшому снижению общей скорости процесса (рис. 2.43). Очевидно, на процесс координации пероксида бензоила и гетарилферроценов оказывает влияние и сам мономер. Молекулярные характеристики полученных полимеров представлены в табл. 2.11. і it
Таким образом, гетероциклические производные ферроцена являются эффективными добавками в радикальной полимеризации виниловых мономеров. В сочетании с пероксидом бензоила изученные металлокомплексы формируют эффективные инициирующие системы за счет их взаимной координации, которые позволяют проводить полимеризацию с высокой скоростью в широком интервале температур, снижать молекулярную массу и повышать стереорегулярность получаемого полимера. При инициировании АИБН гетарилферроцены влияют преимущественно на стадию роста макроцепи, делая процесс полимеризации более управляемым.
Аналогичным образом было проведено исследование радикальной полимеризации ММА, инициированной 75 и 76 в присутствии циклопентадиенилтрикарбонил марганца (78, ЦМТ) и его азинильных производных 11 (схема 2.27).
Использование гетероциклических производных цимантрена lib, 11с, llj и Ilk в полимеризации ММА при 60 С приводит к увеличению общей скорости процесса (рис. 2.44). Цимантрен, введенный в эквивалентном отношении к инициатору (концентрация каждого из компонентов составила 1.0 ммоль/л), не влияет на скорость процесса.