Получение и масс-спектрометрическое исследование супрамолекулярных ассоциатов некоторых лариат- и тиакаликс[4]арен-краун-эфиров с солями органических аминов и одновалентных металлов Базанова Ольга Борисовна

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Применение методов масс-спектрометрии для изучения процессов молекулярного распознавания с участием краун-эфиров, каликсаренов и их производных (литературный обзор) 10

1.1 Общая информация о краун-эфирах и каликсаренах 10

1.1.1 Краун-эфиры 10

1.1.2 Лариат-эфиры и хиральные краун-эфиры 12

1.1.3 Каликс[4]арены и тиакаликс[4]арены: синтез и свойства 16

1.1.4 Каликс[4]арены и тиакаликс[4]арены с краун-эфирным фрагментом: синтез и свойства 20

1.2 Исследование комплексообразования с помощью масс-спектрометрических методов 22

1.2.1 Краткая характеристика масс-спектрометрических методов 23

1.2.2 Нековалентные взаимодействия в газовой и жидкой фазах 25

1.2.3 Комплексы краун-эфиров с катионами металлов 26

1.2.4 Комплексы каликскраунов с катионами металлов 31

1.2.5 Комплексы краунов с аммонийными ионами

1.3 Хиральное распознавание 35

1.4 Изучение хирального распознавания с помощью масс-спектрометрических методов 37

Глава 2. Обсуждение результатов 46

2.1 Масс-спектрометрическое исследование лариат-эффекта экзоциклического заместителя орто- и пара-метоксифеноксиметил-15-краунов-5 в газовой фазе 46

2.2 Сравнительный анализ взаимодействия некоторых лариат-эфиров и их незамещенных аналогов с солями щелочных металлов в газовой фазе с помощью масс-спектрометрии МАЛДИ 54

2.3 Оценка селективности связывания тиакаликс[4]арен-мoнокраун-эфирами солей металлов первой группы методом масс-спектрометрии МАЛДИ

2.4 Комплексообразование тиакаликс[4]аренов с катионами одновалентных металлов в газовой фазе: метод масс-спектрометрии МАЛДИ 72

2.5 Синтез тиакаликс[4]арен-монокрауна-6 по реакции Мицунобу в присутствии Cs2CO3. Мониторинг процесса получения методом МАЛДИ 79

2.6 Исследование способности лариат-эфиров к хиральному распознаванию по отношению к аминокислотам с помощью метода масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением 89

Глава 3. Экспериментальная часть 103

3.1 Методики синтеза краун-эфиров 104

3.2 Методики синтеза метиловых эфиров аминокислот и их дейтерированных аналогов 106

3.3 Методики синтеза тиакаликс[4]арен-краун-эфиров 107

3.4 Методики экспериментов методом МАЛДИ 109

3.5 Техника эксперимента методом ИЭР для количественной оценки хирального распознавания лариат-эфиров по отношению к эфирам аминокислот 110

Заключение 114

Список литературы

• Исследование комплексообразования с помощью масс-спектрометрических методов
• Комплексы каликскраунов с катионами металлов
• Сравнительный анализ взаимодействия некоторых лариат-эфиров и их незамещенных аналогов с солями щелочных металлов в газовой фазе с помощью масс-спектрометрии МАЛДИ
• Методики синтеза метиловых эфиров аминокислот и их дейтерированных аналогов

Введение к работе

Актуальность и степень разработанности темы исследования. Молекулярное распознавание - это одно из центральных понятий супрамолекулярной химии, заключающееся в избирательном связывании между молекулами за счет нековалентных связей. Молекулярное, в частности хиральное, распознавание приобретает особое значение для химических процессов в живых системах. Исследование более простых модельных систем способствует пониманию физико-химических закономерностей, лежащих в основе функционирования живых систем. Хотя такие модели уступают в эффективности природным аналогам, они отличаются простотой, позволяющей понять основополагающие принципы, такие как комплементарность, предорганизация, самоорганизация, самосборка.

Для анализа супрамолекулярных агрегатов в конденсированных фазах применяются различные физико-химические методы, такие как ядерный магнитный резонанс, рентгеноструктурный анализ, ультрафиолетовая, видимая и флуоресцентная спектроскопия, калориметрия, кондуктометрия. Несмотря на такое многообразие подходов, направленных на установление различных аспектов структуры надмолекулярных систем, определение стехиометрического состава представляет значительную трудность.

В последнее время для исследования подобного рода систем широкое распространение получили методы масс-спектрометрии с «мягкой» ионизацией (ББА, МАЛДИ, ИЭР). Методы масс-спектрометрии обладают уникальными по сравнению с другими физико-химическими методами достоинствами: высокая чувствительность, экспрессность, малый расход реагентов, пригодность для анализа многокомпонентных систем. Масс-спектрометрия позволяет не только определить точное значение массы, тем самым надежно доказывая существование предполагаемого супрамолекулярного объекта, но и исследовать его в принципиально иной среде, так как перенос объекта в вакуум позволяет исключить эффекты сольватации. Таким образом, исследование супрамолекулярной ассоциации методами масс-спектрометрии с «мягкой» ионизацией является актуальной задачей.

Объектами настоящего исследования являются некоторые представители таких известных молекул-хозяев как краун-эфиры и тиакаликсарены. Указанные вещества привлекают внимание ученых, поскольку представляют особый интерес как рецепторы для органических и неорганических ионов. Введение в их структуру различных функциональных групп расширяет возможность селективного связывания гостей. Среди краун-эфиров особое место занимают соединения, в которых имеется экзоциклический заместитель, принимающий участие в дополнительном связывании гостя, так называемые лариат-эфиры. Новыми объектами для исследования являются тиакаликскрауны, сочетающие в одной молекуле два фрагмента, каждый из которых способен к координации гостя. Насколько нам известно, исследования особенностей комплексообразования данных объектов с катионами металлов и органическими аммонийными катионами в газовой фазе практически не проводились. Более того, качественные и количественные характеристики хирального распознавания с участием подобного вида молекул-хозяев ранее не изучались.

Цель диссертационной работы состоит в получении некоторых лариат-эфиров и тиакаликс[4]арен-краун-эфиров и исследовании процессов молекулярного распознавания с их участием методами масс-спектрометрии. В роли гостей использованы катионы металлов и органические аммонийные катионы.

Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи: Получение некоторых лариат- и тиакаликс[4]арен-краун-эфиров.

Исследование взаимодействия лариат-эфиров с катионами щелочных металлов (выявление лариат-эффекта).

Изучение комплексообразования тиакаликс[4]аренов и тиакаликс[4]краун-эфиров c катионами щелочных и переходных металлов.

Исследование способности лариат-эфиров к хиральному распознаванию по отношению к энантиомерам эфиров аминокислот и аминов.

Научная новизна. Впервые предложено использование метода масс-спектрометрии МАЛДИ для обнаружения и оценки лариат-эффекта. Установлена обратная зависимость интенсивности пиков кластерных ионов [2M+2Cat+An]⁺ в масс-спектрах МАЛДИ от степени экранирования катиона металла экзоциклическим заместителем лариат-эфира.

Разработан подход к синтезу энантиомеров (2-цианофенокси)метил-15-крауна-5 с использованием доступного в энантиочистом виде 3-(2-цианофенокси)пропан-1,2-диола благодаря его способности к спонтанному расщеплению при кристаллизации.

Впервые проведен масс-спектрометрический мониторинг процесса получения тиакаликс[4]арен-монокрауна-6 по реакции Мицунобу, свидетельствующий о сложном протекании реакции с образованием ряда побочных продуктов, при этом добавление карбоната цезия препятствует образованию бис-аддуктов.

Применен метод масс-спектрометрии МАЛДИ в качестве экспресс-анализа связывания катионов металлов различными тиакаликс[4]аренами. Показано, что введение краун-эфирного фрагмента в молекулы тиакаликс[4]аренов приводит к селективному связыванию ими катионов щелочных металлов. Связывание катионов переходных металлов усиливается при наличии ароматических фрагментов в заместителях тиакаликс[4]аренов.

Впервые проведена оценка способности краун-эфиров, имеющих экзоциклический циано-или метоксифеноксиметильный заместитель, к хиральному распознаванию по отношению к энантиомерам эфиров аминокислот методом масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением. Установлено, что (5)-энантиомеры исследованных лариат-эфиров преимущественно связывают (5)-Ь-энантиомеры эфиров аминокислот и наоборот. Показано, что увеличение размера полости и наличие ароматического фрагмента в молекуле краунов усиливает их комплексообразующую способность, ослабляя при этом энантиоселективность.

Теоретическая и практическая значимость заключаются в проведении систематического масс-спектрометрического исследования процессов комплексообразования некоторыми лариат- и тиакаликс[4]арен-краун-эфирами. Полученные результаты отражают взаимосвязь между их молекулярной структурой и особенностями комплексообразования. Выявленные закономерности могут быть использованы для объяснения и предсказания ряда свойств, связанных с супрамолекулярной ассоциацией этих молекул, а также могут быть использованы для рационального выбора новых молекулярных систем с высокоспецифическими взаимодействиями между молекулами. Выявлена возможность применения лариат-эфиров для разделения энантиомеров эфиров аминокислот.

Методология и методы исследования. При выполнении диссертационной работы был использован комплекс современных физико-химических методов исследования структуры и свойств веществ, таких как УФ и ИК спектроскопия, ЯМР, масс-спектрометрия матрично-активированной лазерной десорбции / ионизации и ионизации электрораспылением.

Положения, выносимые на защиту:

Способ обнаружения и оценки лариат-эффекта с помощью масс-спектрометрии МАЛДИ.

Синтез энантиомеров (2-цианофенокси)метил-15-крауна-5.

Методика экспресс-анализа оценки связывания катионов металлов различными тиакаликс[4]аренами с помощью масс-спектрометрии МАЛДИ.

Результаты исследования комплексообразующей способности краун-эфиров и тиакаликсаренов.

Масс-спектрометрический мониторинг получения тиакаликскрауна-6 по реакции Мицунобу.

Оценка способности краун-эфиров, имеющих терминальный фрагмент, к хиральному распознаванию по отношению к энантиомерам эфиров аминокислот методом масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением.

Личный вклад состоит в участии на всех этапах выполнения диссертационного исследования. Автор принимал непосредственное участие в постановке задач исследования, планировании и проведении экспериментов, обсуждении полученных результатов и подготовке публикаций по выполненной работе.¹

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов исследования подтверждается получением экспериментальных данных на сертифицированном оборудовании и их статистической обработкой с использованием современных методов.

Публикации. По результатам диссертационной работы опубликованы 7 статей в изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертаций, и тезисы 8 докладов на конференциях различного уровня. Материалы настоящей работы обсуждались на Итоговых научных конференциях ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН (Казань, 2012, 2013, 2016 гг.); V Международной конференции-школе «Фундаментальные вопросы масс-спектрометрии и ее аналитические применения» (Санкт-Петербург, 2013 г.); 20^th International mass spectrometry conference (Швейцария, Женева, 2014 г.); XXVI Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Казань, 2014 г.); VI Всероссийской конференции с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы» (Москва, 2015 г.); VIII International symposium «Design and synthesis of supramolecular architectures» (Казань, 2016 г.).

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах, содержит 21 таблицу, 16 схем, 52 рисунка и состоит из введения, трех глав, заключения и списка цитируемой литературы, включающей 241 ссылку на отечественные и зарубежные работы. Первая глава, Литературный обзор, содержит информацию о синтезе и свойствах краун-эфиров, каликс[4]аренов и их производных, а также об исследовании комплексообразующих свойств данных объектов по отношению к катионам металлов и органическим аммонийным катионам с помощью масс-спектрометрических методов. Вторая глава, Обсуждение результатов, содержит анализ полученных в данной работе результатов. Третья глава, Экспериментальная часть, содержит описание методик экспериментов и физико-химические характеристики синтезированных и исследованных соединений.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами НИР по темам «Супрамолекулярная ассоциация, кристаллизация и фазовые превращения краун-эфиров, эфиров глицерина, каликсаренов и производных фуллеренов» (№ гос. регистрации: 01201157531) и «Синтез и закономерности самоорганизации новых функционализированных макроциклов и амфифилов - супрамолекулярных тектонов и разработка стратегии их применения в современных нано- и биотехнологиях» (№ гос. регистрации: 01201455264).

¹ Автор выражает благодарность своему научному руководителю д.х.н., доц. З.А. Бредихиной и к.х.н. Д.Р. Шарафутдиновой за помощь в формировании задач и обсуждении результатов диссертационного исследования, а также д.х.н., проф. А.А. Бредихину и член-корр. РАН И.С. Антипину за научные консультации и внимание к настоящей работе. Автор выражает благодарность к.х.н. Р.Р. Файзуллину, д.х.н. С.Е. Соловьевой, к.х.н. А.А. Муравьеву за предоставление некоторых образцов и ценные советы, к.х.н. И.Х. Ризванову и к.х.н. В.М. Бабаеву за советы и помощь в проведении масс-спектрометрических экспериментов.

Исследование комплексообразования с помощью масс-спектрометрических методов

Способность к связыванию у краун-эфиров может быть в высокой степени увеличена благодаря наличию в их структуре бокового (терминального) гибкого фрагмента с элекронодонорными центрами (лариат-эфиры) [11, 12].

Лариат-эфир – макроциклическое производное на основе краун-эфира с одним или более дополнительными фрагментами, введенными для увеличения его способности к катионному комплексообразованию путем создания при связывании подобия трехмерной структуры. Эти соединения можно считать макроциклами краун-типа с подандной боковой цепью. Таким образом, эти соединения сочетают высокую жесткость и предорганизацию макроциклических соединений с дополнительной стабильностью и гибкостью подандного заместителя, ведущей к быстрой кинетике катионного связывания.

Способности к связыванию катиона К+ краун- и лариат-эфирами сопоставлены на рисунке 1.2. Сравнение азакраун-эфира I и лариат-эфира II наводит на мысль о том, что именно за счет трехмерного связывания II наиболее эффективен (см. рисунок 1.3), хотя бльшая аминная основность у I также усиливает константу связывания. Важным моментом является и число донорных атомов (восемь вместо шести) [12]. О О /—О о . NH HN Me-N N О о I lg К 2.04 -О о II 4.8 о О Me

Образование комплекса катиона металла с лариат-эфиром II В соединении II атом азота третичной аминогруппы – это место, где боковая цепь поданда прикреплена к краун-эфирному кольцу (N-прикрепление). Однако лариат-эфиры можно синтезировать, используя углеродный атом как место прикрепления (С-прикрепление). Краун-эфиры III и IV, имеющие привитый к макроциклу метоксифеноксиметильный экзоциклический заместитель (CH2OC6H4OСН3), традиционно относят к лариат-эфирам. Получаются они реакцией конденсации дитозилата тетраэтиленгликоля с натриевыми солями 3-(2-метоксифенокси)пропан-1,2-диола и 3-(4-метоксифенокси)пропан-1,2-диола, соответственно.

Важно отметить, что тогда как орто-изомер можно легко получить с выходом около 70%, аналогичный пара-изомер, два донора боковой цепи которого (атомы кислорода) из-за стерических препятствий не принимают участия в координации катиона металла, образуется только с 30%-м выходом [13]. Данный факт [7] свидетельствует о важности механизма реакции связывания реагентов с катионом металла при образовании переходного состояния. Такой эффект называют кинетическим темплатным эффектом.

Интересной особенностью этих соединений является то, что в подобных структурах атом углерода, несущий боковой заместитель, является хиральным. Следовательно, соединения III и IV можно получить в энантиочистом виде.

Принцип лариат-эфиров был использован Крамом в создании не только высокоэффективных ионофоров, но и асимметрических катализаторов и простейших моделей ферментов [14].

Некоторые нерацемические хиральные крауны демонстрируют выраженную способность к хиральному распознаванию и преимущество в связывании одного из пары энантиомеров [15]. На данный момент синтезирован широкий круг разных краун-эфиров и изучена их способность к молекулярному распознаванию первичных некватернизованных и «протонированных» хиральных эфиров аминокислот и/или других аминов [16-20].

Впервые хиральные краун-эфиры были получены Крамом с сотр. [21]. Существует два подхода к синтезу хиральных краун-соединений: синтез рацемического крауна с дальнейшим расщеплением его на энантиомеры; синтез скалемического крауна из нерацемических исходных (природных соединений, полупродуктов асимметрического синтеза или предварительно расщепленных синтетических полупродуктов). Последний подход используется чаще и, видимо, более перспективен и удобен в синтетическом плане, т.к. необходимый энантиомерный избыток вводится на начальных стадиях и контролируется в процессе синтеза. Природные вещества (например, углеводы), являются дешевым исходным материалом для синтеза энантиочистых краун-соединений, но, как правило, практически доступным является лишь один энантиомер природного соединения. Следствием чего оказывается невозможность получить пару энантиомеров целевого краун-эфира и рацемический образец [22].

С внедрением в синтетическую практику асимметрического синтеза, например, эпоксидирования аллилового спирта по Шарплессу, стал доступным в энантиочистом виде глицидол, а энантиоселективный кинетический гидролиз рацемического эпихлоргидрина по Якобсену сделал коммерчески доступными энантиочистые хлорпропандиол и эпихлоргидрин [23-26]. Так, присоединением пара-метоксифенола к (5)-глицидолу получается (5)-3-(4-метоксифенокси)пропан-1,2-диол, который, как указывалось выше, является исходным соединением для синтеза краун-эфира IV [27] (схема 1.2). нбн г-о о- — ч Ts = -S02-C6H4-CH3-napa. "OTs TsO (S)-IV Схема 1.2 - Синтез хирального лариат-эфира IV

Для синтеза исходных нерацемических диолов также можно применять асимметрическое дигидроксилирование по Шарплессу соответствующих аллилоксибензолов, которое приводит к получению нерацемических арилоксипропандиолов [28, 29].

На схеме 1.3 приведён классический подход к синтезу хиральных лариат-эфиров на примере получения крауна (.S -V [21], когда исходные соединения подвергаются расщеплению через диастереомерные производные.

Синтез сводится к расщеплению бинафтола, его взаимодействию с С1-производным диэтиленгликоля в основной среде, дитозилированию и последующему взаимодействию с диолом в основной среде в условиях высокого разбавления и темплатного катализа катионами К+, ведущих к преимущественному замыканию макроцикла.

Еще одним примером расщепления рацемических исходных для синтеза энантиомеров краун-эфира III можно назвать недавние работы, использующие потенциал спонтанного расщепления рацематов. Так, доступный в рацемическом виде 3-(2-метоксифенокси)пропан-1,2-диол, который является конгломератом, легко можно расщепить на энантиомеры процедурой вовлечения в кристаллизацию (схема 1.4) [30, 31].

Комплексы каликскраунов с катионами металлов

Как отмечалось выше, кластерные ионы, образованные краун-эфирами, наблюдались другими масс-спектрометрическими методами, но внимание исследователей не было обращено на взаимосвязь структуры изученных ими соединений с интенсивностью пиков кластерных ионов. В контексте настоящей работы вызывает интерес снижение интенсивностей пиков кластерных ионов при переходе от незамещенного краун-эфира 3 к лариат-эфирам 1 и 2, содержащим орто- и пара- метоксифеноксиметильный заместитель соответственно. Следует отметить, что в части исследованных случаев для эфира 1 кластерные ионы не удалось зарегистрировать вовсе (таблица 2.1).

Можно предположить, что наблюдаемые частицы имеют многопалубную «сэндвичевую» структуру, в которой два металлокомплексных катиона MNa+ связаны мостиковым анионом, т.е. MNa+…An-…Na+M. В этом случае трудности образования кластерных ионов с участием в роли хозяина крауна 1 с орто-метоксильной группой в бензольном кольце экзоциклического заместителя можно связать с образованием гостем (ионом Na+) комплексных связей не только с пятью атомами кислорода макроцикла, но и дополнительно с двумя атомами кислорода экзоциклического заместителя. При этом центральная заряженная частица (ион Na+) оказывается плотно экранированной от окружающей среды. В свою очередь проявляющийся таким образом лариат-эффект сильно ослабляет взаимодействие с анионами и не позволяет последним прочно удерживать вместе два металлокомплексных катиона. Как следствие, в масс-спектрах с участием лариат-эфира 1 практически наблюдается только пик катионизированной молекулы [М+Na]+. Напротив, если в роли хозяина выступает молекула крауна 2, то катион гостя связывается только с атомами кислорода макроцикла, в то время как атомы кислорода экзоциклического заместителя не могут образовывать дополнительные комплексные связи с катионом. Как следствие, катион натрия оказывается экранированным только в избранных направлениях и сохраняет возможность кулоновского связывания с анионом в регистрируемые кластеры MNa ... An ... Na М.

Эти результаты полностью согласуются с данными по лариат-эффекту в кристаллической фазе. При исследовании молекулярной структуры кристаллических комплексов 1NaClO4 и 2NaClO4 методом рентгеноструктурного анализа А.А. Бредихиным с сотрудниками показано [218], что положение метоксильного заместителя в экзоциклическом фрагменте значительно сказывается на способе связывания гостя (рисунок 2.2). Можно видеть, что в кристаллах рацемического комплекса 1NaClO4 наравне с пятью атомами кислорода макроцикла в связывании катиона натрия участвуют и оба атома кислорода экзоциклического заместителя. При этом в кристаллической фазе перхлорат-анионы не имеют непосредственных контактов с катионом натрия, а также с молекулой экранирующего его хозяина (рисунок 2.2а). В то же время в кристаллах рацемического комплекса 2NaClO4 ни один из атомов кислорода экзоциклического пара-метоксифеноксиметильного фрагмента не участвует в координации гостя, а два освободившихся места координационной сферы катиона занимает прочно связанный с катионом перхлорат-анион (рисунок 2.2б).

Из рисунка 2.2б видно также, что экзоциклический фрагмент, хотя и не принимает непосредственного участия в координации с катионом натрия, тем не менее, экранирует подходы к нему в пределах некоторого телесного угла. Исходя из имеющихся данных, логично предположить, что макроцикл, лишенный экзоциклического заместителя, то есть 15-краун-5, будет свободно координироваться с катионом, образуя заряженный комплекс [M+Na]+, который в свою очередь будет координироваться с анионом (эта нейтральная частица не наблюдается в масс-спектрах). Наконец, координация аниона одновременно с двумя частицами [M+Na]+ способна порождать и более сложные ассоциаты. А так как отмеченные выше препятствия для образования ассоциатов отсутствуют, то интенсивность соответствующих пиков должна быть намного выше, чем интенсивность пиков аналогичных кластеров, образованных эфиром 2. Данные рассуждения полностью подтверждаются проведенным экспериментом – в масс-спектрах МАЛДИ смесей крауна 3 с натриевыми солями одноосновных кислот кроме пиков ионов [М+Na]+, m/z 243 зарегистрированы интенсивные пики кластерных ионов [2М+2Na+An]+ (рисунок 2.3б). Стоит отметить, что интенсивность пиков [2М+2Na+An]+ оказалась значительно выше, чем для соответствующих ионов эфиров 1 и 2, а в ряде случаев (для анионов Cl, Br, NO3) их интенсивность оказалась значительно выше, чем интенсивность пиков ионов [М+Na]+.

Следует также отметить, что интенсивность пиков кластерных ионов зависит от природы аниона. На рисунке 2.3 приведены масс-спектры незамещенного 15-крауна-5 с галогенидами натрия. Можно предположить, что разность интенсивностей пиков кластерных ионов зависит от кулоновского взаимодействия катион–анион. Так, например, в ряду галогенов с увеличением размера аниона от хлора к йоду интенсивность пиков кластерных ионов уменьшается.

Доказательством ион-молекулярных процессов кластеризации в условиях МАЛДИ в газовой фазе может послужить эксперимент с последовательным нанесением слоев краун-эфира и солей натрия, отделённых друг от друга слоями матрицы. Ввиду плохой растворимости матрицы в воде проникновение водного раствора соли через ее слой не происходит.

В масс-спектре (рисунок 2.4а), полученном при послойном нанесении 15-крауна-5 3 и трёх солей натрия (NaCl, NaBr, NaI), наблюдаются интенсивные пики кластерных ионов для каждого из трёх анионов. Факт одновременного присутствия трех пиков кластерных ионов и то, что последовательность нанесения солей в процессе приготовления образца не влияет на вид масс-спектра, свидетельствуют о формировании кластеров непосредственно в газовой фазе. Следует отметить, что в данном случае преимущественно образуется кластерный ион краун-эфира 3 с NaCl (в масс-спектре пик соответствующего кластера наиболее интенсивный), вследствие более высокой химической активности Cl- по сравнению с Br- и I-. Вид масс-спектра изменяется в эксперименте с предварительным смешением растворов краун-эфира 3 и солей натрия, что можно объяснить инверсией реакционной способности галогенид-ионов в результате сольватации молекулами растворителя (рисунок 2.4б).

Сравнительный анализ взаимодействия некоторых лариат-эфиров и их незамещенных аналогов с солями щелочных металлов в газовой фазе с помощью масс-спектрометрии МАЛДИ

Полученные результаты позволяют судить о более эффективном связывании катионов серебра при наличии в заместителях тиакаликскраунов ароматических или тиоэфирных групп

по сравнению с катионами щелочных металлов. В отличие от катионов серебра катионы меди слабо связываются исследованными тиакаликскраунами.

Таким образом, методом масс-спектрометрии МАЛДИ исследованы смеси ряда тиакаликс[4]арен-монокраун-эфиров с солями одновалентных металлов. Полученные результаты позволяют заключить, что усложнение структуры молекулы тиакаликс[4]аренов (введение краун-эфирных фрагментов, серосодержащих и ароматических заместителей) повышает избирательность по отношению к определенным катионам металлов.

Показано, что введение краун-эфирного фрагмента в молекулы тиакаликс[4]аренов приводит к селективному связыванию ими катионов щелочных металлов. Связывание катионов цезия усиливается при наличии ароматических фрагментов в заместителях тиакаликс[4]арен-краун-эфиров. Катионы серебра связываются изученными тиакаликс[4]арен-монокраун-эфирами более активно, чем катионы меди. В то же время тиакаликс[4]арен-монокраун-эфиры, содержащие в составе заместителей тиоэфирные или ароматические фрагменты, связывают катионы серебра сильнее, чем катионы щелочных металлов.

Метод масс-спектрометрии МАЛДИ позволяет провести экспресс-анализ оценки связывания катионов металлов различными тиакаликс[4]арен-монокраун-эфирами.

Для установления влияния заместителей в тиакаликскраунах на связывание катионов металлов были исследованы их более простые аналоги – тиакаликс[4]арены, не содержащие краун-эфирный фрагмент. Таким образом, задачей следующей части работы являлось изучение методом масс-спектрометрии МАЛДИ комплексообразования ряда тиакаликс[4]аренов 25–33 с солями одновалентных металлов (Li, Na, K, Cs, Cu, Ag) с целью прогнозирования возможности их связывания, а также выявления зависимости данного процесса от строения заместителей по нижнему ободу [226]. Выбор в качестве объектов исследования дистально замещенных тиакаликс[4]аренов обусловлен двумя факторами. Во-первых, наличие двух гидроксильных групп способствует образованию солей и их детектированию в условиях съемки масс-спектров. Во-вторых, наличие атомов серы в составе как мостиковых групп макроцикла, так и заместителей по нижнему ободу (тиоэфирные группы) должно дополнительно способствовать взаимодействию с ионами переходных металлов (серебро, медь). Использование в качестве объекта сравнения незамещенного тиакаликс[4]арена 25 позволяет оценить на качественном уровне вклад заместителей по нижнему ободу для соединений 26–33. Соединения 25–33 предоставлены лабораторией химии каликсаренов ИОФХ им. А. Е. Арбузова КазНЦ РАН, характеристика представлена в таблице 2.13.

В масс-спектрах МАЛДИ соединений 25–27 присутствуют пики протонированных молекул [M+H]+ с максимальной интенсивностью, при этом интенсивность пиков ионов [M+Na]+ и [M+K]+ не превышает 10–15%. Кроме того, в масс-спектре соединения 26 регистрируется довольно интенсивный пик ионов [M-Br]+, что свидетельствует об отрыве атома брома от молекулы в условиях МАЛДИ. При удлинении цепи заместителя еще на одну группу CH2 (соединение 27) стабильность молекулы увеличивается и отрыва атома брома не происходит. В случае соединений 28–33 наиболее интенсивными были пики ионов [M+Na]+ и [M+K]+, что возможно связано с наличием координационных связей между катионами металлов и атомами кислорода, серы и азота в заместителях нижнего обода.

Селективность связывания тиакаликс[4]аренами солей щелочных металлов изучали на образцах, полученных при смешении растворов соединений 25–33 и раствора смеси солей лития, натрия и калия (таблица 2.14).

Из полученных данных видно, что избирательность по отношению к литию, натрию и калию у исследуемых тиакаликс[4]аренов отсутствует, поскольку в масс-спектрах регистрируются одновременно все три пика ионов [M+Li]+, [M+Na]+ и [M+K]+, интенсивности которых сопоставимы. Следует отметить, что в масс-спектрах соединений присутствует также пик ионов [M–H+2Li]+ вследствие замещения одного из атомов водорода гидроксильных групп на атом лития, вероятно, из-за большей активности катиона лития.

Для оценки эффективности связывания катионов цезия, меди и серебра были исследованы взаимодействия тиакаликс[4]аренов с солями данных металлов. Таблица 2.14 – Относительные интенсивности (Iотн) пиков ионов смесей тиакаликс[4]аренов 25–33 со смесью солей LiBr, NaBr и KBr

Указана наиболее распространенная масса иона Данные масс-спектров МАЛДИ для образцов, полученных при добавлении хлорида цезия к соединениям 25–33, представлены в таблице 2.15. Полученные данные свидетельствуют о том, что аналогично предыдущим экспериментам при смешении тиакаликсаренов с хлоридом цезия происходит замещение атомов водорода гидроксильных групп тиакаликсаренов на атомы цезия, в некоторых случаях даже с образованием иона [M–2H+3Cs]+ (рисунок 2.13).

Методики синтеза метиловых эфиров аминокислот и их дейтерированных аналогов

По-видимому, орто-метоксифеноксиметильный заместитель, с одной стороны, может усиливать комплексообразующую способность крауна [217], а с другой стороны, из-за дополнительных стерических препятствий, он может играть роль хирального барьера, который понижает термодинамическую устойчивость одного из диастереомерных комплексов. Единственное исключение из общего правила составляет комплекс крауна (5)-2 с метилфенилглицинатом, для которого (незначительно) преобладает обратный порядок стабильности (таблица 2.20, IRIS = 1.35). По-видимому, пара-метоксифеноксиметильный заместитель, присутствующий в молекуле (5)-2, изменяет относительную величину упомянутых выше эффектов.

Увеличение размера полости крауна и наличие ароматического фрагмента в молекуле краунов (R)-l и (R)-S облегчает образование комплексов с хиральными гостями, ослабляя, в целом, энантиоселективность. Выраженное хиральное распознавание обнаруживается только для метилфенилаланината, а именно, крауны (R)-7 и (R)-8 сильнее связывают [D-PheOMe-с/з+Н]+, чем [Ь-РпеОМе+Н](таблица 2.20, IRIS равен 1.38 и 1.31). Для краун-эфиров противоположной конфигурации (5)-7 и (5)-8 наблюдался бы обратный порядок связывания, что хорошо согласуется с результатами, полученными для крауна (5)-1. Из полученных результатов также следует, что (5)-изомер краун-эфира 34 проявляет по отношению к исследованным аминокислотам энантиоселективность, сопоставимую с таковой для (5)-[(2-метоксифенокси)метил]-15-крауна-5 (5)-1.

Методика хирального распознавания с использованием добавки ахирального амина Хиральное распознавание энантиомеров методом масс-спектрометрии может быть охарактеризовано и путем исследования лигандно-обменных реакций в газовой фазе [205, 207]. Так, при добавлении ахирального гостя (G, в нашей работе - это солянокислый бензиламин BnNH2HCl) к диастереомерному комплексу хозяин-гость [HGR] могут протекать ион-молекулярные реакции обмена хирального лиганда GR на ахиральный лиганд G согласно уравнению: [И GR\ + G - [И GJ + GR (4) Это равновесие можно охарактеризовать константой термодинамического равновесия KR, которая определяется как отношение интенсивностей комплексов краун-эфира с аминами: KR = IR = I(HGR) I I(H G) (5) Для каждой подобной реакции это будет своя постоянная величина [205]. Так, аналогичная реакция протекает для второго диастереомерного комплекса: 101 [HGs]+ +G "" [HG + Gs (6) Ks = Is = I(HGs) I I{H G) (7) Количественной мерой хирального распознавания выступает отношение IRIS, определяемое в данном случае по уравнению (8), как отношение интенсивностей комплексов HGR к HGS при равновесии, достигаемом при использовании бензиламина как ахирального репера: IRIS = KRI KS = IRI h (8) В соответствии с этим подходом мы готовили смесь энантиомера краун-эфира, энантиомера гостя и ахирального амина (гидрохлорида бензиламина) в соотношении 1:5:5, тщательно перемешивали и выдерживали 24 часа для достижения термодинамического равновесия. В растворе в условиях избытка аминов реализуются равновесие с преобладанием наиболее термодинамически стабильного комплекса. В случаях заметной хиральной дискриминации при смене одного энантиомера гостя на противоположный энантиомер соотношение диастереомерных комплексов меняется. Меняется и интенсивность их сигналов относительно условно постоянного сигнала комплекса с ахиральным лигандом. На рисунке 2.33а приведен масс-спектр ИЭР для смеси, содержащей краун-эфир (5)-1, D-AlaOMeHCl и солянокислый бензиламин BnNH2HCl в соотношении 1:5:5. На рисунке 2.33б Рисунок 2.33 - Масс-спектры ИЭР комплексов хозяин-гость, полученных при мольном соотношении 1:5:5 а) (5)-1, D-AlaOMeHCl и BnNH2HCl; б) (5)-1, L-AlaOMeHCl + BnNfkHCl; Ід/Is = 0.65 приведен масс-спектр аналогичной смеси, содержащей (5)-1, L-AlaOMeHCl и BnNH2HCl. 102 Пики с m/z 379, 460 и 464 соответствуют катионизированной молекуле [(S)-1+Na]+, аддуктам «хиральный хозяин–хиральный амин» и «хиральный хозяин–бензиламин», соответственно. Степень хирального распознавания IRIS=0.65, наблюдаемая в данном методе с использованием добавки ахирального бензиламина, имеет практически ту же величину, которая была получена по методу с использованием изотопно-меченых молекул гостя (IRIS=0.61, таблица 2.20). Оба метода подтверждают преобладание комплекса с одинаковой конфигурацией хиральных центров, то есть (S)-1 сильнее связывается с [L-AlaOMe+Н]+, чем с [D-AlaOMe+Н]+.

В таблице 2.20 (в круглых скобках) представлены вычисленные величины хиральной дискриминации для всех изученных в данной работе комплексов гость–хозяин методом с добавлением ахирального бензиламина. Из таблицы видно, что анализ ИЭР-экспериментов с исследованием лигандно-обменных равновесных ион-молекулярных реакций при добавлении ахирального амина, показывает сопоставимые результаты с методикой, использующей изотопно-меченые молекулы гостей.

Также следует отметить, что смеси краун-эфиров с 1-фенилэтиламином были исследованы только по методике с применением добавки ахирального амина (из-за сложности получения дейтерированной формы 1-фенилэтиламина). К сожалению, в системах данного типа наблюдалось слабое хиральное распознавание.

Таким образом, проведена оценка способности краун-эфиров, имеющих терминальный фрагмент, к хиральному распознаванию к гидрохлоридам метиловых эфиров аланина, фенилаланина и фенилглицина, а также 1-фенилэтиламина методом масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением. Результаты, полученные с помощью метода с использованием изотопно-меченых молекул гостей, оказались сопоставимы с результатами метода, применяющего добавку ахирального амина-вытеснителя. В целом, (S)-энантиомер крауна сильнее связывает (S)-L-энантиомер эфира аминокислоты и наоборот. Наилучшие значения хиральной дискриминации демонстрирует краун (S)-1 по сравнению с крауном (S)-2, что доказывает различную степень участия орто- и пара-метоксифеноксиметильных заместителей при комплексообразовании с аммонийным гостем в газовой фазе. Выраженным лариат-эффектом характеризуется краун, в котором метоксильный заместитель находится в орто-положении ароматического цикла. Обнаруженная методом ИЭР разница в процессах связывания хирального гостя лариат-эфирами (S)-1 и (S)-2 согласуется с данными по ЯМР-экстракции аминов [31], а также с различным характером связывания катионов щелочных металлов в газовой [217] и кристаллической фазах [218]. Увеличение размера полости и наличие ароматического фрагмента в молекуле краунов (R)-7 и (R)-8 усиливает их комплексообразующую способность, ослабляя при этом энантиоселективность: умеренное хиральное распознавание выявлено с метилфенилаланинатом.