Превращения соединений, содержащих аллиламинные и -аминокетонные фрагменты: окисление, сигматропные перегруппировки и взаимодействие с алкинами Малкова Анастасия Владимировна

Содержание к диссертации

Введение

1. Литературный обзор. Реакции нециклических и циклических аллиламинов с электронодефицитными алкинами 8

1.1 Межмолекулярное взаимодействие нециклических аллиламинов с активированными алкинами 8

1.1.1. Реакции первичных и вторичных аллиламинов 8

1.1.2. Взаимодействие третичных аллил- и пропаргиламинов с активированными алкинами 9

1.2. Реакции алкинов с моноазациклоалканами и моноазациклоалкенами, содержащими аллиламинный фрагмент 12

1.2.1. Превращения азиридинов 12

1.2.2. Реакции замещённых пирролидинов и пиперидеинов через 1,3- и 1,4-цвиттер-ионы 13

1.2.3. Реакции частично гидрированных (изо)индолов, изохинолинов и дигидроинденопиридинов через 1,3- и 1,4-цвиттер-ионы 14

1.2.4. Превращения тетрагидропиридинов, конденсированных с тиофеном, фураном или пирролом 17

1.2.5. Реакции тетрагидрокарболинов с алкинами 19

1.2.6. Превращения индолотетрагидроазепинов и –гексагидроазоцинов в реакциях с алкинами 22

1.2.7. Реакции алкинов с другими частично гидрированными гетероциклами, содержащими скрытую аллильную группировку

1.3. Превращения четвертичных солей N-метил-N-метилензамещённых производных тетрагидропиридиния в присутствии алкинов и оснований .. 26

1.4. Внутримолекулярные реакции четвертичных солей, содержащих в одной молекуле N-аллильную и N-пропаргильную группировки 28

1.5. Реакции алкинов с алифатическими -аминокетонами и у пиперидонами 31

2. Обсуждение результатов 36

2.1. Синтез исходных оснований Манниха и продуктов их внутримолекулярной циклизации, и их некоторые превращения 36

2.1.1. Синтез бис(2-ароилэтил)метиламинов, 3-ароил-у-пиперидолов и производных тетрагидро-2-азафлуоренов 36

2.1.2. Синтез и некоторые превращения циклических (#-амино)кетонов, гидропроизводных спиросочленённых изохинолинов и их бензоаналогов 38

2.1.3. Некоторые превращения спиро(3-метилгексагидробензо[/]изохинолин) 1,2 -(тетрагидронафталинона) 46

2.1.4. Синтез четвертичных солей замещённых и аннелированных производных пиперидиния и тетрагидропиридиния 49

2.1.5. Перегруппировки cпиро-(#-метил-#-цианометил-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[/]изохинолиний)-1,2 -( Г-оксо- 1 ,2 ,3 ,4 -тетрагидронафталин) хлорида (21а) 52

2.2. Изучение взаимодействия электрофильных алкинов с некоторыми синтезированными TV-нуклеофилами, содержащими аллиламинные фрагменты 55

2.2.1. Превращение тетрагидропроизводных пиридина и изохинолина, содержащих аллиламинные фрагменты, в присутствии ацетиленкарбоновых эфиров 55

2.2.2. Реакции АДКЭ с четвертичными солями производных изохинолиния и индено[2,1-с]пиридиния, содержащими аллиламинные фрагменты, в присутствии оснований 58

2.3. Исследование взаимодействия электрофильных алкинов с N нуклеофилами, содержащими -аминокетонные фрагменты 63

2.3.1. Взаимодействие монооснований Манниха, содержащих -(NH-амино)кетонный фрагмент, с электрофильными алкинами 63

2.3.2. Взаимодействие двойных оснований Манниха, содержащих p (N-метиламино)кетонные фрагменты, с электрофильными алкинами 64

2.3.3. Взаимодействие пиперидинов, содержащих у#-(МЇ-амино)кетонный или -спиртовой фрагмент, с электрофильными алкинами 70

2.3.4. Взаимодействие электрофильных алкинов с 3-ароил- пиперидолами, содержащими третичную аминогруппу 71

3. Экспериментальная часть 76

4. Выводы 100

5. Список литературы 102

• Реакции алкинов с моноазациклоалканами и моноазациклоалкенами, содержащими аллиламинный фрагмент
• Превращения четвертичных солей N-метил-N-метилензамещённых производных тетрагидропиридиния в присутствии алкинов и оснований
• Синтез четвертичных солей замещённых и аннелированных производных пиперидиния и тетрагидропиридиния
• Реакции АДКЭ с четвертичными солями производных изохинолиния и индено[2,1-с]пиридиния, содержащими аллиламинные фрагменты, в присутствии оснований

Введение к работе

Актуальность темы. В последние два десятилетия в органическом синтезе природных и синтетических биологически активных соединений стали широко применять элекрофильные сигматропные перегруппировки, в которых принимают участие ^(^-СХ^-цвиттер-ионы, являющиеся частью аллиламмонийных фрагментов, присутствующих в различных синтонах. Особенно интенсивно используются в синтезе азагетероциклических веществ 1,2- и 1,3-цвиттер-ионы (последние образуются, например, в результате присоединения по Михаэлю электронодефицитных алкинов к азоту аллиламинного фрагмента). При этом в случае третичных аминов интерес к подобной химии значительно возрастает благодаря возможности реализации разнообразных маршрутов реакций, в частности, переходу к 1,4-цвиттер-ионам и их трансформациям с расщеплением C-N-связи, образованием новой С-С-связи с удлинением линейной части исходной молекулы, а при наличии циклоаммонийного фрагмента и к процессам рециклизации с расширением исходного азагетероцикла на два и более атомов углерода. Если в исходных соединениях присутствуют Даминокетонные фрагменты, возникает новый, мало изученный путь их взаимодействий с электрофильными алкинами.

Цель работы. 1. Синтезировать ряд исходных соединений, имеющих аллиламинные или Даминокетонные фрагменты, и изучить некоторые пути их реструктуризации и функционализации.

1. Изучить основные направления взаимодействия синтезированных по первому пункту TV-нуклеофилов с электрофильными алкинами.

2. Изучить строение получаемых при этом новых азагетероциклических соединений и оценить потенциал их виртуальной биологической активности.

Научная новизна работы. Показана возможность а-оксо- и а-оксо-Ду-

дигидроксилирования и окислительного С-С- и C-N-сочетания с СН- и СN-

кислотами спиро(3-метилгексагидробензо[/]изохинолин)-1,2'-

(тетрагидронафталинона). На примере взаимодействия его 3-

цианометилпроизводного с основанием впервые обнаружено протекание 1,п-

сигматропных перегруппировок (2- и 4-перецианметилирования) и расщепление-рециклизация с образованием спиро(тетрагидро-2Я-бензо[/7]хромен)-2,2'-(тетрагидронафталинона).

Ряд гидропроизводных пиридиния, изохинолиния и индено[2,1-с]пиридиния, содержащих аллиламинные или ^-аминокетонные фрагменты, использованы в качестве TV-нуклеофилов в домино-реакциях с электронодефицитными алкинами. При этом установлено, что при взаимодействии алкинов в присутствии оснований с галогенидами изохинолиния и индено[2,1-с]пиридиния происходит переориентация электрофильной атаки с sp³-aroMa азота на карбанионный центр промежуточного илида, образование 1,4-цвиттер-иона и его реструктуризация в гидроазониновый гетероцикл. На основе новой реакции указанных исходных гетероциклов, а также /?-аминокетонов типа бис(2-ароилэтил)метиламинов с алкинами разработаны оригинальные способы синтеза гидропроизводных 1-азабицикло[3.3.1]нонана, спиро[индено[2,1-с]пиридин-1,2'-индан]-1'-она, 9Я-индено[2,1-с]пиридина и спиро[индено[2,1-с]азоцин-1,2'-индан]-1 '-она.

Практическая значимость работы состоит в разработке новых подходов к синтезу ранее труднодоступных производных 1-азабицикло[3.3.1]нонана, тетрагидроспиро[индено[2,1 -с]пиридин-1,2'-индан]-1'-она, дигидро-9Я-индено[2,1-с]пиридина и тетрагидроспиро[индено[2,1-с]азоцин-1,2'-индан]-1'-она. На основе интернет-программы PASS определены основные направления испытаний биологической активности синтезированных новых соединений.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведенных исследований подтверждается использованием ряда физико-химических методов: ИК-спектроскопии, спектроскопии ЯМР ^!Н, ¹³С, масс-спектрометрии, элементного анализа и рентгеноструктурного анализа.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на V молодежной конференции ИОХ РАН (28 - 29 марта 2012 года, Москва),

Третьей Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (21 - 25 апреля 2014 года, Москва), Международном конгрессе по химии гетероциклических соединений, посвященном 100-летию со дня рождения Алексея Николаевича Коста "КОСТ-2015" (18 - 23 октября 2015 года, Москва).

Публикации. По материалам работы опубликовано 5 статей (из списка ВАК) и 5 тезисов докладов на конференциях.

Структура и объем работы

Реакции алкинов с моноазациклоалканами и моноазациклоалкенами, содержащими аллиламинный фрагмент

Взаимодействие третичных аминов с алкинами должно значительно отличаться от такового первичных и вторичных аминов. Действительно, образующийся из третичного амина промежуточный 1,3-цвиттер-ион может превращаться в молекулярное соединение только с отщеплением от атома азота одной из группировок с последующей внутри- или межмолекулярной атакой какой-либо нуклеофильной частицы (например, протона от растворителя) своим С-анионным центром. Так, в случае триметиламинов алкиновый реагент вытесняет одну из TV-метильных групп, а при атоме азота остаётся винильная группа благодаря стабилизации сопряжённой енаминной связи [2, 3, 6, 7]. Проведение реакции с добавками бромида цинка [6] или хлоридов лантана, церия, олова или сурьмы [7] ускоряет TV-винилирование и увеличивает выход продукта монодеалкилирования. Схема X /" H Solv х Е Alk3N + X = Е У=\ " AMI + =хГ Alk2N@ Е Alk2N Alk В случае диметилбензиламина алкинилирование с помощью АДКЭ происходит с преимущественным отщеплением бензильного радикала и образуются диметиламиномалеаты [8].

Первые систематические исследования поведения нециклических третичных диалкилаллиламинов в присутствии алкинов описаны лишь в конце 1980-х - начале 1990-х годов [8-10]. В этих работах установлено, что в случае взаимодействия N,N-диалкил-N-аллиламинов 1, например, с АДКЭ, промежуточный цвиттер-ионный аддукт Михаэля 2 может при кипячении в ацетонитриле превращаться по нескольким маршрутам (пути a и b). Схема R,N R1 / R4 R R1 Rz R4 R = Me, Et, и-Рг; E = COOMe; R1 4 = H, Me; R2 3= H, Me, Ph Так, путями гетеролиза (b) и последующего протонирования (из растворителя) из него может элиминироваться одна N-алкильная группа и образовываться при этом N-алкил-N-аллил-N-малеат 4. Может также отщепляться и аллильная группировка с образованием N,N-диалкил-N малеата 3 (выход 16-43%). Основным же реакционным каналом аддукта Михаэля является азаперегруппировка типа кляйзеновской (путь a). Эта [3,3]-перегруппировка сопровождается миграцией двойной связи и приводит к 1-(N,N-диалкиламино)-2-аллилмалеатам 5 (выход 43-64%, кипячение 2-20 ч.) [8, 9]. Использование протонных катализаторов (типа толуолсульфокислоты) позволяет стабилизировать промежуточные соли аммония и снизить температуру рассмотренной реакции до комнатной при выходах продуктов аллильной перегруппировки 5 от 31% до количественных [10].

Некоторые диалкиламины, имеющие (формально) N-дегидроаллильную группу (алленовую или пропаргильную) также вводились в реакции алкинилирования. Так, в работе [11] сообщалось, что после смешивания аминоаллена 6 с алкинами при температурах от - 40оС до + 50оС из реакционных смесей были выделены производные циклобутена 7 и 2,3-азепина 8. Причём в отдельном опыте было показано, что при нагревании до 120оС этот циклобутен превращается в 7-членный гетероцикл 8, в построении которого принимает участие одна N-метильная группа.

В случае N,N-диалкил-N-пропаргиламинов 9 при их кипячении в толуоле в присутствии терминальных алкинов и бромида цинка ожидаемое C-N-сочетание также не происходит. Вместо него наблюдается окислительно-восстановительная реакция кросс-дегидросочетания, катализируемая солями цинка, которая приводит к образованию 1,6-енинов 10, связанных между собой атомом азота [12]. Схема 5 R2 R2 R1 R1 = Me, г-Pr, и-Рг, —(Л, Ph; R3 X , « R xT y\ R2 = H,Me; XT и 1 T.5 N ї I I \R5 R3 = Me,i-Pr,Z-Bu,Bn; %- ZnBr2,tol., 110C,24h X R4 = H,Me,n-Bu; R4 R4 R5 = Ph, л-oct, г-Bu, COOEt, C6H4-X (X = 2-Me, 3-Me, 10 4-Me, 4-OMe, 2-CF3, 4-CF3), 2-naphtyl(-OMe-6) 1.2. Реакции алкинов с моноазациклоалканами и моноазациклоалкенами, содержащими аллиламинный фрагмент

Азиридины, имеющие С-винильные 11 или С-арильные 13 заместители (т.е., включающие в свою структуру очевидные или скрытые TV-аллильные группировки), реагируют с алкинами преимущественно с расширением трёхчленного цикла до пиррольного или азепинового [13].

Превращения четвертичных солей N-метил-N-метилензамещённых производных тетрагидропиридиния в присутствии алкинов и оснований

Все три насыщенных цикла молекулы 4 обозначенные на рисунке 1 как А (пиперидиновый), В (циклогексановый) и C (2-циклогексаноновый) принимают обычные конформации почти идеальных кресел. Циклы А и В в конденсированном бициклическом фрагменте имеют ожидаемое стерически наиболее предпочтительное транс-транс сочленение. Тем не менее, небольшие искажения в геометрии спиро-атома углерода С4, все-таки, присутствуют. Это удлиненные расстояния в случае связи Сsp3Csp2 (длина связи С4С1 составила 1.5393(12) ) и в случае связи Сsp3Csp3 (длина связи

Выражаю благодарность д.х.н., Хрусталеву Виктору Николаевичу за проведение анализа, обсуждение и предоставление данных РСА. С4-С4А составила 1.5726(12) А), а также существенно увеличенный по сравнению с идеальным значением (109.5) угол СГ-С4-С4А (114.36(7)). Атом азота N2 имеет пирамидальную конфигурацию (сумма валентных углов при атоме азота N2 равна 328.0(2)). Соединение 4 имеет три асимметрических центра при атомах углерода С4, С4А и С8А и может образовывать восемь различных диастереомеров. Кристалл соединения 4 является рацематом и состоит из энантиомерных пар диастереомеров с относительной конфигурацией хиральных центров - rac-4S ,4AS ,8AS .

В кристалле молекулы 4 образуют водородно-связанные цепочки вдоль направления [100] посредством водородных связей О-Н10... (1+JC, у, z) [O...N 2.8967(10), H...N 2.195(12) , ZO-H...N 142.3(12)] (рисунок 2). Цепочки расположены на ван-дер-ваальсовых расстояниях.

Водородно-связанные цепочки соединения 4 вдоль оси a. Водородные связи OH...N показаны штриховыми линиями. В случае а-инданона или а-тетралона при их нагревании с метиламином и формальдегидом в кислой среде были получены двойные основания Манниха 5а, b (схема 4). Новый бис[(индан-1-он-2-ил)метил]метиламин 5а получен с выходом 43%, бис[(тетрал-1-он-2-ил)метил]метиламин 5Ь получен с выходом 47%. Схема 4 о о 1.Н.А Є + MeNH2 НС1 + CH20 2. ОН 5а, b 5ап = 0; 5bn=l

Спиропроизводные 6а и 6Ь были получены с выходами 38% и 47%, соответственно, одностадийным превращением (без выделения промежуточных двойных оснований Манниха 5а, Ь) исходных а-инданона или а-тетралона последовательным кипячением сначала в хлористоводородной кислоте, а затем в 48% бромистоводородной кислоте (схема 5). Схема MeNH2 СН20, Н, Д 1.НВг,48%, Д 2. ОН 5а, b 6а, b 5а, 6а п = 0; 5b,6bn=l

Поскольку в соответствии с предсказаниями интернет системы PASS соединение 6Ь может обладать с высокой вероятностью антинейротоксической, антиэпилептической и антипаркинсонической активностью, мы изучили возможность увеличения выхода этого продукта альтернативным путём - двухстадийным синтезом (схема 6). Схема 6b 8

Сначала нагреванием исходной смеси тетралона с параформом и NH2Me в растворе соляной кислоты получали гидрохлорид бис(1 оксотетрагидронафтилметил)метиламина 5b с выходом 78%. Затем эту соль Манниха в отдельном опыте нагревали в 48%-ном растворе HBr или в 50%-ной H2SO4. При этом происходила циклоконденсация с образованием спиросоединения 6b, которое выделяли с выходами 42% или 60%, соответственно (в расчете на соль 5b). В обоих случаях выделенные образцы спиросоединения 6b были охарактеризованы температурами плавления, масс-спектрами и спектрами ЯМР 1Н. Соединение 6b было также охарактеризовано нами впервые в виде оксима (см. экспериментальную часть). Таким образом, в случае применения двухстадийного метода и использования бромистоводородной или серной кислот на стадии циклоконденсации удалось значительно увеличить выход базового продукта 6b. Прежде чем начать изучение его реакционной способности и возможности функционализации мы впервые проанализировали тонкое стереохимическое строение этого соединения методом РСА и уточнили его стереохимические характеристики. На рисунке 3 представлен общий вид молекулы спиро-соединения 6b.

Синтез четвертичных солей замещённых и аннелированных производных пиперидиния и тетрагидропиридиния

-Аминокетоны проявляют разнообразные химические свойства, потенциал которых велик благодаря наличию в структуре этих соединений нескольких высоко реакционноспособных группировок атомов: карбонильной и аминной групп и двух связывающих их активированных метиленовых или метиновых фрагментов: N -CHn-CHm- C=O. Подобные соединения используются для синтезов многих базовых гетероциклов, но в научных публикациях имеется мало данных о превращениях соединений, содержащих -аминокетонные фрагменты, которые реагируют этими фрагментами с электронодефицитными алкинами. Известно лишь, что -аминокетоны, которые имеют первичные или вторичные аминогруппы вступают в реакцию нуклеофильного присоединения к активированным ацетиленам с образованием промежуточных N(1)+-С(3)--цвиттер-ионов, которые чаще всего при этом превращаются в N-винилированные аддукты (реакция Михаэля). Последние затем в редких случаях могут образовывать производные тетрагидропиридина, хинолина и хинуклидина.

Мы прежде всего изучили взаимодействие алкинов с линейными монооснованиями Манниха (-аминокетонами 30а-с, имеющими вторичные аминогруппы). Представляло интерес изучить возможность их превращения взаимодействием с АДКЭ в соответствующие производные пиперидин-4-олов. Предполагалось, что промежуточные 1,3-цвиттер-ионы могут нуклеофильно атаковать своим карбанионным центром атом углерода карбонильный группы. Было однако установлено, что они без нагревания легко вступают в реакцию нуклеофильного присоединения к активированным ацетиленам с образованием промежуточных N(1)+-С(3) -цвиттер-ионов, которые затем превратились в TV-винилированные аддукты Михаэля - малеаты и акрилаты 31а-с (схема 26).

Мы пытались также осуществить реакции циклизации термическим путём как на примере этих смесей так и на индивидуальных N-винилпроизводных аминокетонов 31а-с (200оС в даутерме или при СВЧ-облучении). Однако во всех изученных случаях из образовавшихся сложных многокомпонентных смесей удавалось выделить с невысокими выходами лишь исходные основания Манниха и/ или их винилированные производные.

Представляло также интерес изучить взаимодействие алкинов с двойными основаниями Манниха - доступными N-метил-N,N-бис(2-ароилэтил)аминами 1а, lb. Эти третичные амины содержат по два N-алкильных заместителя, имеющих в -положении рекционноспособную оксогруппу, что затрудняет предсказание направления реакции. Нами установлено, что при использовании АДКЭ протекала каскадная реакция, которая привела к получению в обоих случаях неожиданных продуктов двойной циклизации 32, 33, которые имеют строение полизамещённых азабицикло[3.3.1]нонанов (схема 27).

Мы полагаем, что каскадная реакция начинается с атаки аминами 1а, b активированного ацетилена (присоединение по Михаэлю) с формированием промежуточных 1,3-цвиттер-ионов G и последующей внутримолекулярной нуклеофильной атаки их С-анионным центром одного из двух карбонильных атомов углерода. При этом происходит первая циклизация с образованием 4 оксипиперидеинового ядра в О-анионной форме H. Анионы G и H могут отщепить протон от хлороформа (растворителя) и превратиться в (с потерей атомом азота метильной или малеатной группы) в устойчивые молекулярные продукты, например, в нейтральные N-малеатные производные. В нашем случае их образование не удалось зафиксировать в реакционной смеси методом ВЭЖХ/МС. Это, по-видимому, связано с тем, что далее быстро протекал каскадный процесс превращения О-анионов типа H в моноциклические С-анионы типа I, которые вследствие их внутримолекулярной нуклеофильной атаки по второй свободной карбонильной группе (вторая циклизация) трансформировались в бициклические О-анионы типа J. Последние затем отщепляли протон от растворителя и, теряя метильную группу от атома азота, превращались в энергетически устойчивые дигидроксипроизводные азабицикло[3.3.1]нонанов 32, 33. Таким образом, на этих примерах превращений бис(2 ароилэтил)метиламинов с ацетилендикарбоновым эфиром впервые показана возможность оригинального синтеза производных 1 азабицикло[3.3.1]нонана. В соответствии с предсказанием интернет-системы PASS, соединения 32, 33 могут являться субстратами CYP2H с вероятностью 74% и 65%, соответственно. Кроме того соединение 32 может быть ингибитором мембранной проницаемости (68%), а соединение 33 - проявлять спазмолитическое действие (88%).

В настоящем разделе изучены также направления взаимодействия активированных ацетиленов с двойным /?-аминокетоном - основанием Манниха бис[(индан-1 -он-2-ил)метил]метиламином 5а, содержащим третичную аминогруппу. В этом случае основание Манниха также содержит два заместителя, имеющих в / -положении от аминогруппы оксогруппу, что затрудняет предсказание направления реакции этого симметричного /?-аминодикетона с активированными ацетиленами - метиловыми эфирами ацетилендикарбоновой и ацетиленмонокарбоновой кислот. Нами установлено, что в обоих случаях протекали домино-реакции, которые привели к получению неожиданных совершенно различных по структуре продуктов гетероциклизации. Так, в случае использования АДКЭ конечным продуктом оказался 3,4-ди(метоксикарбонил)-2-метил-1,2-дигидро-9Я-индено[2,1-с]пиридин 34 (схема 28).

Реакции АДКЭ с четвертичными солями производных изохинолиния и индено[2,1-с]пиридиния, содержащими аллиламинные фрагменты, в присутствии оснований

ИК спектры зарегистрированы на фурье-спектрометре «Infralum FT-801» в таблетках КВг Спектры ЯМР 1Я записаны на спектрометре «Varian Unity Plus 400 » или «Jeol JNM-ECA 600» (с рабочей частотой 400 или 600 МГц для протонов и 100.6 и 150.9 МГц для ядер атомов углерода). Химические сдвиги в спектрах ЯМР измерены в м.д. (8-шкала), константы спин-спинового взаимодействия J приведены в Гц для всех случаев. В качестве внутреннего стандарта использованы остаточные сигналы растворителей CDCb: 7.26 м.д. (в спектрах ЯМР 1Н) и 77.36 м.д. (в спектрах ЯМР 13С) или ДМСО-d 2.49 м.д. (в спектрах ЯМР 1Я) и 39.43 м.д. (в спектрах ЯМР 13С). Для анализа реакционной смеси и чистоты выделенных соединений использовался жидкостной хроматограф Agilent 1100 с детекторами DAD, ELSD Sedex 75, совмещенный с масс-спектрометром Agilent LC/MSD VL, ионизация электрораспылением. Температуры плавления измерены в открытых капиллярах на приборе «SMP 10». Элементный анализ выполнен на приборе Vario Macros Cube. Для тонкослойной хроматографии использовали пластины Sorbfile (проявление парами йода), для колоночной хроматографии использовали Si02 (40-100 меш).

Известные базовые исходные соединения (1а-с), пиперидолы (2а, Ь) получены по [98, 99]; соединение (3а) получено по [100]; соединения (5Ь) и (6) получены по [75]; соединение (18Ь) - [73]; соединения (24а, Ь) получены по [101]; -аминокетоны (ЗОа-с) по [102]; пиперидоны (Зба-с) - [103]; пиперидолы (38а-с) - [104].

Двойные основания Манниха (1а-с) (общая методика). Смесь (120.0 ммоль) ацетофенона/ ацетилтиофена/ -ацетонафталина, (120.0 ммоль) 40% раствора формальдегида в воде, (60.0 ммоль) метиламина гидрохлорид (синтез la, Ь) или (60.0 ммоль) бензиламина (синтез 1с) и 15 мл 10% раствора соляной кислоты кипятили в течение 2-4 ч. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывали, промывали ацетоном. Гидрохлорид бис-(2-бензоилэтил)-метиламина (1a). Т. пл.165-167оС (этанол). Гидрохлорид бис-(2-2-(тиеноил)этил)-метиламина (1b). Т. пл.184-185оС (этанол).

Гидрохлорид бис-(1-нафтоилэтил)-бензиламина (1c). Выход 9.87 г (33%), белые кристаллы, т. пл. 179180С. ИК спектр, , см-1: 1663-1700 (C=O), 2441 (R3NH+). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), , м. д.: 3.37 с (2Н, NCH2Ph); 3.70 т (4Н, NCH2, J 7.2 Гц); 4.23 уш. с (4Н, CH2CO); 7.41-8.2 м (14H, Hаром.); 9.58 уш. с (NH+). Масс-спектр, m/z 508 [M + 1]+. Найдено, %: N 2.74. C33H30ClNO2. Вычислено, %: N 2.76. М 507.20. 3-Ароил-4-пиперидолы (2a, b) (общая методика). К суспензии (20.0 ммоль) основания Манниха в 80 мл воды добавляли 10%-ный раствор щелочи до pH = 9, перемешивали в течение часа. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и холодным этанолом. 3-Бензоил-4-гидрокси-1-метил-4-фенилпиперидин (2a). Т. пл. 136-138оС. 4-Гидрокси-1-метил-4-(2-тиенил)-3-(2-тиеноил)пиперидин (2b). Т. пл. 134-136оС. 2-Метил-9-фенил-2,3-дигидро-1Н-индено[2,1-с]пиридина (3a). Т. пл 62-64оС. Гидробромид 2-бензил-11-(1-нафтил)-бензо[g]-2,3-дигидро-1Н индено[2,1-с]пиридина (3b). Смесь 16.45 г (30.0 ммоль) соли Манниха (1с) в 100 мл 46%-ной бромводородной кислоты кипятили в течение 8 ч. После охлаждения образовавшийся осадок отделяли и промывали водой, перекристаллизовывали из изопропилового спирта. Выход 9.64 г (58%), серо-коричневые кристаллы, т. пл. 162163С. ИК спектр, , см-1: 1666 (C=C-C=C), 2415 (R3NH+). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), , м. д.: 3.40 уш. сигн. (2Н, 3-CH2); 3.85 уш. сигн. (2Н, 1-СH2); 4.25 уш. сигн. (2Н, СН2-Рh); 7.32-7.96 м (18Н, Hаром.); 8.70 д (1H, 4-CH, J 9.4 Гц); 9.52 уш. сигн. (HBr). Масс-спектр, m/z 516 [M + 1]+. Найдено, %: N 2.69. C33H26BrN. Вычислено, %: N 2.71. М 515.12. Гидробромид 2-метил-11-(2-нафтил)-бензо[f]-2,3-дигидро-1Н индено[2,1-с]пиридин (3c). Смесь 13.61 г (80.0 ммоль) 2-ацетонафталина, (80 ммоль) 40% раствора формальдегида в воде, 2.70 г (40.0 ммоль) метиламин гидрохлорида и 15 мл 10% раствора соляной кислоты кипятили в течение 3 ч. После охлаждения к образовавшейся смеси добавляли 100 мл концентрированной бромводородной кислоты и кипятили еще в течение 5 ч. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из изопропилового спирта. Выход 25.08 г (95%), темно-зеленые кристаллы, т. пл. 194195С. ИК спектр, , см-1: 1654 (C=C-C=C), 2421 (R3NH+). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), , м. д.: 2.67 с (3Н, СН3); 3.24 уш. сигн. (2Н, 3-CH2); 3.73 уш. сигн. (2Н, 1-СH2); 7.21-7.85 м (14Н, Hаром. и 4-CH); 9.96 уш. сигн. (HBr). Найдено, %: N 3.15. C27H22BrN. Вычислено, %: N 3.18. М 440.38.

4a-Гидрокси-2-метилоктагидроспиро[изохинолин-4,1 -циклогексан]-2 -он 1 (4). Смесь 41.4 мл (0.4 моль) циклогексанона, 31 мл 40%-ного водного раствора формальдегида, 14.0 г (0.2 моль) гидрохлорида метиламина и 80 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты кипятили 6 ч. Осадок отделяли, промывали водой, сушили и кристаллизовали из этанола. Выход 16.75 г (28%), белый порошок, т. пл. 164166С. ИК спектр, , см-1: 3452, 3400 (ОН), 1698 (С=О). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м. д.: 1.19-1.65 м (7Н, ССН2); 1.68 т (2Н, ССН2, J 11.8 Гц); 1.88 т (1Н, ССН2, J 11.8 Гц); 1.942.06 м (4Н, СCH2); 2.18 с (3Н, СН3); 2.22 м (1Н, ССН); 2.40 д (1Н, NCH2, J 12.0 Гц); 2.43 м (1Н, NCH2); 2.552.70 м (3Н, NCH2 и ССН2); 3.16 д (1Н, NCH2, J 12.0 Гц); 5.00 с (1Н, ОН). Масс-спектр, m/z 252 [M + 1]+. Найдено, %: C 71.83; H 9.77; N 5.41. C15H25NO2. Вычислено, %: C 71.67; H 10.02; N 5.57. М 251.36.

Двойные основания Манниха (5a, b) (общая методика). Смесь (75.8 ммоль) -инданона/ -тетралона, (75.8 ммоль) параформа, (37.9 ммоль) гидрохлорида метиламина, 10 мл 10% соляной кислоты перемешивали при нагревании до гомогенизации реакционной массы. Полученный раствор затем кипятили еще 30 мин и выдерживали сутки при 20С. Осадок отделяли, промывали ацетоном и сушили.

Для получения свободных оснований Манниха к раствору (14.1 ммоль) соли Манниха 5а или 5b в 200 мл холодной воды при перемешивании и охлаждении на ледяной бане добавляли (28.1 ммоль) Na2CO3. Основания Манниха экстрагировали эфиром, экстракт сушили, растворитель упаривали.

Гидрохлорид бис[(индан-1-он-2-ил)метил]метиламина (5a). Выход 9.70 г (72%), светло-коричневый порошок, т. пл. 134-136С. ИК спектр, , см-1: 1660 (С=О). Масс-спектр, m/z 319 [M - HCl]+. Найдено, %: C 70.92; H 6.27; N 3.92. C21H22NO2Cl. Вычислено, %: C 70.88; H 6.23; N 3.94. М 355.13.

Выход свободного основания 5а 1.93 г (43%), белые кристаллы, т. пл. 70-72С. ИК спектр, , см-1: 1675 (С=О). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м. д.: 2.28 с (3H, NCH3); 2.4-2.55 м (2H, ArCH2); 2.25-3.00 м (6H, ArCH2, 2NСH2); 3.21-3.28 м (2H, 2(2-СН)); 7.21-7.28 м (2H, 2(4-H)); 7.30-7.37 м (2H, 2(6-H)); 7.61-7.66 м (2H, 2(7-H)); 7.70 т (2H, 2(5-H), J 7.6 Гц). Масс-спектр, m/z 320 [М + 1]+. Найдено, %: C 79.00; H 6.65; N 4.37. C21H21NO2. Вычислено, %: C 78.97; H 6.63; N 4.39. М 319.16.