Содержание к диссертации
Введение
Литературный обзор. Синтез аминокислот, содержащих гетероциклический фрагмент при атоме азота,
1. Введение.
2. Классификация способов синтеза
3. Алкилирование сс-аминогетероциклических соединений
4. Нуклеофилъное замещение в активированных гетероциклах
5. Построение гетероциклической системы на основе аминокислотного остатка
Обсуждение результатов.
1. Синтез и свойства исходных соединений.
2. Взаимодействие 1~ацетил-5-гидроксипиразолидинов с аминоспиртами 3. Взаимодействие 1-ацетил-5-гидроксипиразолидинов с производными аминокислот.
3.1 Взаимодействие с амидами аминокислот.
3.2 Взаимодействие с эфирами аминокислот.
4. Синтез и свойства N - трифторацетиламинопиразолидинов
5. Синтез N1 — Ациламино-5-гидроксипиразолидинов
6. Нуклеофилъное замещение в ряду- ациламино 5 гидроксипиразолидинов
7. Биологическая активность полученных соединений. Программа PASS
Экспериментальная часть.
Выводы.
- Алкилирование сс-аминогетероциклических соединений
- Построение гетероциклической системы на основе аминокислотного остатка
- Взаимодействие 1~ацетил-5-гидроксипиразолидинов с аминоспиртами
- Синтез и свойства N - трифторацетиламинопиразолидинов
Введение к работе
Современная органическая химия уделяет все большее внимание поиску путей синтеза хиральных структур. Это обусловлено прямой зависимостью биологической активности хиральных органических соединений от конфигурации. Общеизвестна физиологическая активность производных аминокислот. Актуальной задачей является разработка путей синтеза новых хиральных производных аминокислот, содержащих неароматические гетероциклические заместители
Недавно в НИИ Биомедицинской Химии им. В.Н.Ореховича была предложена компьютерная программа PASS, которая позволяет прогнозировать вероятность различных видов биологической активности веществ на основе их структурной формулы. При использовании нами этой программы найдено, что с большой вероятностью (до 80-90%) аминокислотные производные, содержащие фрагменты арилгидразинов, в том числе циклических - пиразолидиновый цикл, могут обладать свойствами антагонистов фибриногенных рецепторов
В работах лаборатории биологически активных органических соединений химического факультета МГУ было показано, что 5-гидроксиазолидины являются удобными и доступными синтонами для большинства функционально замещенных азолидинов, особенно пиразолидинов. Были получены пиразолидины, содержащие не только гетероатомные функции - амино-, тио- и алкоксигруппы, но и фрагменты кетонов, карбоновых кислот и различных азотистых гетероциклических соединений с пиразолидиновым заместителем определенной конфигурации.
Введение пиразолидинового заместителя к атому азота или в карбоксильную группу природных а-аминокислот позволило регио- и стереонаправленно получить интересные в биологическом отношении соединения, установить их строение и изучить их свойства. Новые подходы к синтезу различных хиральных соединений, сочетающих в себе фрагменты природных а-аминокислот и пиразолидинового цикла, являются важной и актуальной задачей в направленном синтезе соединений с полезными биологическими свойствами.
Алкилирование сс-аминогетероциклических соединений
Сообщений о синтезе других аминокислот в тех же условиях используя, например, ацетальдегид или бензальдегид в качестве карбонильной компоненты в реакции Шгрекера нами не обнаружено. Родственный процесс восстановительного аминирования по типу реакции Кнопа - восстановление получающегося в реакции присоединения по карбонильной группе амина неустойчивого иминоэфира или аминалей, используется более широко.
Неудачные попытки алкюшрования 3-аминопиридина иод- и бром уксусной кислотами, а также этилбромацетатом заставили Хансбергера и Тайена разработать иной способ получения К-(пиридин-3-ил)глицина [30, 31]. Эквимолярные количества этилглиоксилата и 3-аминопиридина перемешивали в разбавленной соляной кислоте с одновременным восстановлением водородом в присутствии палладиевого катализатора -при этом параллельно происходил гидролиз получающегося сложного эфира до свободной аминокислоты. Если в реакцию ввести двухкратный молярный избыток амина и оставить реакционную смесь на ночь, наблюдается образование кристаллического этил-ди-(пиридиламино-3)-ацетата, который также может быть переведен в аминокислоту восстановлением водородом на палладиевом катализаторе
Образование ди-(пиридиламино-3)ацетата таким образом может быть объяснено протеканием реакции через образование аминоспирта, замещение полуаминальной гидроксильной группы которого и приводит к бис-продукту. С другой стороны гидроксиаминаль находится в равновесии с соответствующим основанием Шиффа и положение равновесия в большой степени зависит от природы альдегида. Так при взаимодействии 2-аминошіридина с бензальдегидом происходит образование соответствующего основания Шиффа [32], а с высоко электрофильным альдегидом - хлор-или этилглиоксилатом — гидроксиаминапя [33].
В этом случае существует и другая возможность получения гетероариламинокислот. Получающийся имин можно проалкилировать, например, получив таким образом замещенный по а-положению Ы-(пиридин-2-ил)глицин. Причем, предварительно гидроксиаминаль требует дополнительной активации переведением в тримегилсилильное производное действием триметилсилилхлорида с триэтиламином перед взаимодействием с алкилирующим агентом - легко енолизующимся кетоном или сложным эфиром в присутствии триметилсилилтрифлата (TMSOTf), роль которого не вполне ясна[34]
Попытки введения в эту реакцию 2-аминопиримидина в тех же условиях не увенчались успехом, что авторы связывают с неустойчивостью образующейся пары -имин-гидроксиаминаль. Если же вместе с добавлением альдегида к аминопиримидину добавлять уксусный ангидрид, то удается выделить устойчивый диацетилированный продукт, который далее взаимодействует с енольной формой кетона в присутствии TMSOTf приводя к получению соответствующим образом замещенного эфира пиримидинглицина
To, что в приведенном процессе авторам удалось избежать образования побочного продукта - красителя, аналогичного полученному при попытке провести защиту аминогруппы в К-(пиридин-2-ил)глицине и М-(пиридин-2-ил)аланиие нагреванием в уксусном ангидриде [35], позволяет предположить протекание его через образование промежуточного ацилаля глиоксилата и предварительное ацилирование аминопиридина. Образование синих красителей наблюдалось также и в щелочном растворе Ы-(пиридин-2-ил)глицина
В общем случае использование а-оксоальдегидов в присоединении по аминогруппе аминогетероцикла позволяет получать самые разнообразные аминокислоты. Этот способ на данный момент относится к наиболее общим методом синтеза гетероариламинокислот.
Реакция требует катализа хлорной кислотой и долгого кипячения соответствующего 2-аминогетероцикла и производных а-оксоалдьегидов в смеси спирта и концентрированной хлорной кислоты. Метод позволяет получить пиримидин-2-ил-, пиридин-2-ил- и тиазол-2-иламинокислоты в виде эфиров [36]
Предложенный авторами механизм реакции включает образование бициклического интермедиата, в котором имидазольный цикл подвергается раскрытию в присутствии спирта. Движущей силой реакции, по-видимому, является восстановление ароматичности азинового цикла
Прохождение реакции через стадию образования имидазольного интермедиата подтверждает и тот факт, что промежуточно получающийся 2-гидроксиимидазол удалось выделить [37, 38], при действии спирта в присутствии концентрированной хлорной кислоты он превращался в К-(пиридин-2-ил)-а-аминокислоту. Та же аминокислота получалась при действии на исходные соединения спирта и концентрированной хлорной кислоты в «одну стадию»
Построение гетероциклической системы на основе аминокислотного остатка
Данные литературного обзора свидетельствуют о том, что аминокислоты, имеющие насыщенный гетероциклический заместитель при атоме азота, малоизвестны, несмотря на хорошие перспективы в биологическом плане. Нашей задачей были поиск и разработка методов синтеза производных аминокислот, содержащих при атоме азота пиразолидиновый цикл.
Для синтеза всех функциональных производных пиразолидинов в качестве синтонов используются 5-гидроксипиразолидины, гидроксильная группа которых имеет аминальный характер, то есть легко замещается различными нуклеофилами.
Исходные 1-ацетил-2-фенил-5-гидроксипиразолидины получены по методике, разработанной ранее в лаборатории биологически активных органических соединений, взаимодействием 1-ацетил-2-фенилгидразинас а,Р-непредельными альдегидами [71, 72] в темноте при комнатной температуре
При повышении температуры или при длительном стоянии реакция не останавливается на образовании 5-гидроксипиразолидина: имеющийся в среде ацетилфенилгидразин вступает в реакцию нуклеофильного замещения с образовавшимся гидроксипиразолидином, образуя термодинамически более устойчивое соединение -гидразинопроизводное пиразолидина.
Все 5-функционально замещенные пиразолидины обладают рядом особенностей строения и химического поведения. Для понимания и объяснения, изучаемых нами процессов, мы вынуждены остановиться на кратком обзоре основных имеющихся результатов. Для 5-гидроксипиразолидинов возможна кольчато-цепная таутомерия [73-76]. Положение равновесия зависит от заместителей, температуры (нагревание приводит к возрастанию количества линейной формы), а также от полярности растворителя (в более полярном растворителе линейной формы больше) [76]. Следует отметить существование прямой зависимости лабильности гидроксиазолидинов - пиразолидинов и изоксазолидинов - от наличия линейного таутомера в растворе, поскольку именно в этом случае облегчается распад соединений с образованием гидразида и полимеров непредельного альдегида (кетона). Действительно,. растворы 1-ацетил-5-гидроксипиразолидинов в неполярных растворителях, где спектральными методами не зафиксировано наличие линейной формы, лишь в незначительной степени разлагаются до исходных соединений - их нестабильность в реакциях связана в основном с образованием производных пиразолина [77, 78]; в то же время 5-гидроксиароилпиразолидины, содержащие не менее 10% линейного изомера [79], достаточно быстро разлагаются как в растворах при стоянии, так и при хранении, особенно на свету [75,80]. Эти обстоятельства серьезно осложняют почти все химические превращения в ряду гидроксиазолидинов, делая невозможным проведение процессов в основных и кислых условиях, полярных растворителях, а также в течение длительного времени и на свету.
Процесс конденсации 1-ацил-2-алкил(арил)гидразинов с непредельными альдегидами оказался регио- и (для (5-замещенных акролеинов) стереоселективен. Полученные соединения имели строение 1-ацил-5-гидроксипиразолидинов [81, 82], а в случае 3-алкилзамещенных производных представляли собой лишь один диастереомерный рацемат транс-строепш 1 [83].
Сопоставлениерентгеноструктурных данных и спектровЯМР Ни С соединений 1 позволило связать химические сдвиги атомов в пиразолидиновом цикле с ориентацией функциональных заместителей и выяснить пространственное строение этих соединений. Пиразолядиновый цикл представляет собой слегка искаженный уплощенный конверт с выступающим из плоскости атомом Cs. Заместители в положениях 1, 2, 3 и 5 имеют взаимное трянс-расположение, что определяет минимальные стереоэлектронные взаимодействия между ними; теми же причинами обусловлена и псевдоаксиальная ориентация гидроксигрутшы [83].
Основным критерием циклического строения функциональных производных пиразолидинов является наличие сигналов с химическими сдвигами в области 75-83 м.д. атома углерода С(5 и протона при этом атоме в области 5-6 м.д. в спектрах ЯМР 13С и Н (ЯМР Н спектр соединения 1а см. в Приложении 1).
Особенности строения, присущие исходным пиразолидинам 1, наблюдаются практически у всех функциональных производных пиразолидинов.
Так, реакция нуклеофильного замещения спиртов, в том числе mpem-бутилового спирта с 5-гидроксигшразолидином 1а, по данным метода ЯМР Н с использованием протон-протонного ЯЭО (ядерный эффект Оверхаузера) в варианте резонансной спектроскопии, привела к продуктам замещения 2 с взаимным трйнс-расположением протонов в положениях 3 и 5 [84]
Ph Ph При взаимодействии троне-гидроксипиразолидина 1а с ацетоуксусным эфиром, а также с N-фенилпиразолоном были выделены диастереомеры 3 и 5. О траис-строении полученных производных свидетельствуют результаты исследований ЯЭО и рентгеноструктурного анализа [85-88]. Единственным, до сих пор обнаруженным примером образования смеси цис- и яїрянс-изомеров с соотношением 1:2 является реакция транс-пиразолидина 1а со стерически менее объемным нитрометаном.
Взаимодействие 1~ацетил-5-гидроксипиразолидинов с аминоспиртами
В тех же условиях в реакцию был введен 1-ацетил-2-фенил-5-гндрокснпиразолидин lb, для которого известна более высокая реакционная способность в реакциях нуклеофнльного замещения [73]. Действительно, время проведения реакции удалось сократить до 12 часов. Однако полученное производное 12 обладало еще большей нестабильностью, чем его аналог 10а
Спектр ЯМР Н этого производного, кроме сигналов пиразолидинового кольца (мультиплет протона в положении 5-5,26 м.д., два мультиплета протонов в положении 3 — 3,76 м.д. и 3,23 м.д.), содержал сигналы аминокислотного остатка: уширенный синглет протона NH-группы - 20,3 м.д., дублет протонов в а-положении — 3,60 м.д., квадруплет и триплет протонов этокси группы - 4,09 м.д. и 1,19 м.д., соответственно. В спектре ЯМР 13С, кроме сигналов пиразолидинового кольца (Cs -71,03 м.д., Сз - 51,78, С4 — 31,99 м.д.) присутствовали сигналы аминокислотного остатка: Са - 47,22 м.д., 174,47 м.д., 59,36 м.д., 12,82 м.д. (этоксигруппа).
Данные спектров ЯМР позволили нам утверждать, что соединения 10а и 12 имеют циклическое строение, как и другие аминопиразолидины [77,78].
Используя разработанную для производных 10а и 12 методику, в реакцию вводили эфиры и других аминокислот, в том числе и оптически активных.
Так же как и производные амидов аланина 9b-d, соединения 10b-m имеют дополнительный асимметрический атом углерода. Учитывая механизм замещения можно предположить, что т/)анс-замещенный продукт также будет термодинамически более выгоден, поэтому количество изомеров для получающихся аминокислотных производных пиразолидина 10Ь-1, как и для производных 9b-d может возрасти до четырех - двух пар диастереомерных рацематов - (3 S, 5 S, 2S) + (3 S, 5 R, 2R), (3 R, 5 S, 2R) + (3 S, 5 R, 2S) - вместо 23 = 8 в общем случае.
Реакция с этиловым эфиром (D,L)-anaHHHa протекает аналогично реакции с эфиром глицина, наличие метальной группы в сс-положении не сказывается на времени проведения реакции и ее выходе. В спектрах ЯМР С и Н соединения 10Ь обнаружен двойной набор сигналов, сравнение интенсивностей которых показало, что 10Ь образуется в виде двух диастереомерных рацематов с соотношением 1:1.5. При длительном стоянии (5 месяцев) из смеси диастереомеров выкристаллизовался один из рацематов 10Ь , сигналы протонов которого в спектре ЯМР н соответствуют одному из двух наборов сигналов в общем спектре для соединения 10Ь. Поведение в реакции этилового эфира оптически чистого (Ь)-аланина аналогично рацемическому., здесь также один из днастереомеров образовывался с некоторым избытком, В спектрах ЯМР С и Н соединения 10с также обнаружен двойной набор сигналов с соотношением днастереомеров 1:1.2. Разделить изомеры из-за их частичного разложения при прохождении через хроматиграфическую колонку, а также из-за очень близкой подвижности на силикагеле и окиси алюминия нам не удалось.
Реакция с этиловым эфиром (В,Ь)-норвалина потребовала более длительного выдерживания реакционной смеси, выход замещенного пиразолидина 10d был ниже, чем в реакции с глицином, что можно объяснить наличием в молекуле эфира норвалина объемного заместителя в а-положении.. Это приводит и к некоторому увеличению стереонаправленности реакции: соотношение диастереомерных рацематов - 1:1,7.
Наличие разветвленного радикала в молекуле этилового эфира (Ь)-лейцина приводит к еще большему преобладанию одного из изомеров (соотношение днастереомеров 10е - 1:2) и к увеличению продолжительности времени реакции и уменьшению выхода, что подтверждает предположение о влиянии стерических факторов на ход реакции, но разделить изомеры нам не удалось.
Этиловый эфир (Ь)-нзолейцина реагировал примерно с той же скоростью, что и предыдущие эфиры разветвленных аминокислот, однако получающиеся диастереомеры 10f с соотношением .1:1.5 имеют достаточную для разделения на силикагеле разницу хроматографической подвижности. В молекуле изолейцина два хиральных атома углерода, следовательно соединение 10f уже содержит четыре ассиметрических центра. Учитывая стереоселективность реакции замещения, то есть образования транс-продукта и того факта, что ассиметрические центры в аминокислоте не затрагивались, аминопроизводное 10f должно состоять из двух днастереомеров - траис-(3 К, 5 S ,2R, 3R) + mpaHC-(TS, 5 R, 2R, 3R). Изомеры были разделены и охарактеризованы спектрами ЯМР (см. Приложение 1). Таким образом, увеличение размеров аминокислотного радикала приводит к замедлению процесса и некоторому увеличению стереоселективности.
Этиловый эфир (Ь)-пролина отличался тем, что эта аминокислота содержит ненасыщенный гетероцикл, а также более основный вторичный атом азота. Действительно, в отличие от предыдущих эфиров аминокислот, эфир пролина вызывал большую степень разложения гидроксипиразолидина, в реакционной смеси образовывалось больше ацетилфенилгидразина, полимерных продуктов неопределенного состава, кроме того, с высокой скоростью происходила самоконденсация эфира пролина. Реакционную смесь выдерживали двое суток при охлаждении. Взаимодействие с гидроксипиразолидином также привело к смеси двух днастереомеров 10g, соотношение изомеров — 1:2. Полученное производное 10g нестабильно, легко разлагается на силикагеле и медленно при стоянии.
При введении в реакцию молекулы аминокислоты, содержащей ароматическое ядро этилового эфира (0,Ь)-фенилаланина., выход функционально замещенного пиразолидина оказался больше, нежели в реакции с глицином, что, по-видимому, связано с большей устойчивостью образующегося соединения 10h. Некоторые сигналы в спектрах ЯМР удвоены, соотношение диастереомерных рацематов - 1:4. В реакции 1а с метиловым эфиром оптически активного (Ь)-фенилаланина была получена смесь диастереомеров 10І, с соотношением 1:3. Разделить изомеры хроматографически не удалось.
Метиловый эфир (Ь)-фенилаланина вводили в реакцию с гидроксипиразолидином lb. Реакция прошла быстрее, чем с пиразолидином 1а, как и в случае получения аминопроизводного 12а, часть сигналов в спектрах ЯМР удвоена В молекуле 12Ь два хиральных атома углерода, один из атомов, принадлежащий аминокислоте, зафикирован в S-конфигурации, поэтому учитывая удвоенность сигналов в спектре можно утверждать, что аминокислотное производное 12Ь - это смесь диастереомеров, с конфигурацией хиральных атомов (5 S, 2S) и (5 R, 2S), соотношение диастереомеров - 1:1.
Синтез и свойства N - трифторацетиламинопиразолидинов
Попытка ввести в реакцию конденсации с кротоновым альдегидом п-нитрофенилгидразид Г-карбометоксиф,Ь)аланина не привела к ожидаемому результату. По-видимому, акцепторный заместитель в фенильном ядре настолько понижал нуклеофильность атомов азота, что не происходило присоединения по двойной связи.. Даже длительное нагревание смеси не приводило к образованию гидроксипиразолидина, фенилгидразид выделялся в неизмененном виде. Применение основного катализа добавлением в реакционную систему каталитических количеств триэтиламина, диэтиламиноэтилцеллюлозы (ДЕАЕ) или основной АЦОз также не привело к образованию аддукта.
В ИК спектрах соединений 27 можно наблюдать характерные полосы поглощения гидроксильной группы, NH карбонильных групп (табл. 9). По данным спектров ЯМР Н (табл. 9), полученные нами 5-гидроксипиразолидины 27 так же, как и другие гидроксипиразолидины, имели циклическое строение (см. Приложение 1). Кроме того, как и следовало ожидать, соединения 27 имели близкие с гидроксипиразолидинами 1а,Ь химические сдвиги протонов пиразолидинового цикла, их величина мало зависела от заместителей в цикле; аминокислотные заместители соединений 27 содержали мультиплет ос-СНх -группы, синглетный сигнал защитной группы для метоксикарбонильной защиты при 3.6 м.д. (табл. 9). Соединения 27с-е и 27g-k содержали по два неэквивалентных диастереотопных протона при (З-углеродном атоме аминокислотного остатка.
В полученных соединениях 27b-k также имеются три хиральных атома углерода, по вышеупомянутым причинам следовало бы ожидать двойного набора сигналов в ЯМР Н спектре, однако, по-прежнему удвоенными оказались лишь некоторые сигналы, с соотношением интенсивностей близким к 1:1 во всех случаях.
Методом ЯЭО было исследовано пространственное расположение протонов в 3- и 5- положениях гидроксипиразолидина 27Ь. Это соединение также, подобно всем известным функциональным производным пиразолидинов, имеет транс-конфигурацию пиразолидинового цикла, поскольку при насыщении протона Н4 ЯЭО составляет 4.8 % на сигнале протона Нз, а на Hs эффект Оверхаузера отсутствует. Для протона Hs ЯЭО = 3.7 % при насыщении протона Щ\ на протоне Нз - ЯЭО отсутствует
Таким образом, наше предположение об образовании в смеси двух пар диастереомерных рацематов оправдано.
Разработав подход к синтезу гидроксипиразолидинов, содержащих ацильный аминокислотный заместитель в положении 1, мы решили ввести более сложную, бифункциональную защитную группу по атому азота аминокислоты - а-хлорацетильную, имеющую большие синтетические перспективы.
Попытки введения хлорацильной группы одновременно как защитной группы по атому азота и активирующей по карбоксильному центру аминокислоты были неудачны (промежуточное диацилпроизводное не поддавалось очистке и осмолялось при действии фенилгидразина).
Эту методику нам удалось несколько упростить, заменив шестнадцатичасовое перемешивание реагентов в среде аргона при нагревании на шести-семичасовое нагревание смеси в запаянной ампуле. Выходы при этом практически не менялись, оставаясь достаточно высокими, зато время реакции заметно сокращалось. Так же легко проходил процесс и с этиловыми эфирами аминокислот. Характеристики веществ соответствовали таковым, описанным в литературе [124,139].
Основности аминогрупп в фенилгидразиде аминокислоты сильно различаются. Она минимальна у амидного азота, максимальна у атома азота, связанного с а-атомом углерода. Поэтому при строго стехиометрическом соотношении амина и ацилирующего реагента можно избирательно проацилировать аминогруппу при а-атоме углерода фенилгидразида аминокислоты. Ацилирование фенилгидразида аминокислоты проводили при пониженной температуре, медленно добавляя хлорангидрид хлоруксусной кислоты. Выходы целевого продукта составляют 60-75% .
Реакция проходит в тех же условиях что и с 1 -ацетил-5-гидроксипиразолщщном 1а, то есть при комнатной температуре, без растворителя, при смешении реагентов в присутствии водоотнимающего агента. Существенной разницы в поведении разных гидроксипиразолидинов обнаружено не было. Как и во всех рассмотренных выше случаях (см. стр. 49), основное различие наблюдалось при изменении размера радикала в боковой цепи эфира аминокислоты - с увеличением радикала скорость реакции уменьшалась. Сразу после выделения продукты реакции представляли собой масла желтого цвета, но при длительном стоянии (в темноте и на холоду) некоторые из них закристаллизовлись. Выделение амииопроизводных возможно только на сухой хроматографической колонке , так же как и вышеописанные аминопроизводные 1-ацетил-5-гидроксипиразолидина 10, соединения 31 заметно разлагались при хроматографировании.
Спектры ИК соединений 31 содержат все сигналы характеристических групп (см, табл. 12). По данным спектров ЯМР Н полученные соединения 31 имеют циклическое строение. Сигнал атома углерода в положении 5 аминопиразолидинов 31 лежит в более сильном поле, чем у исходных гидроксипроизводных - мультиплет при 5.5 м.д. Сигналы других групп находятся в тех же областях, что и соответствующие сигналы исходных соединений. Новый аминокислотный заместитель в положении 5 содержит ог-СНх -группу с мультиплетным сигналом в области 4.0 ... 4.9 м.д., что совпадает с сигналом такой же группы в аминокислотном остатке при N и затрудняет отнесения в спектрах (см. Приложение 1).
В спектрах ЯМР [Н производных 31а и 31Ь наблюдается двойной набор некоторых сигналов, то есть при наличии трех ассиметрических центров мы как обычно наблюдаем образование двух диастеромерных рацематов. В молекулах 31с-1 содержится 4 хиральных атома углерода, то есть они могут существовать в виде 16 оптических изомеров (24). Однако в спектрах ЯМР 1Н мы видим лишь двойной набор сигналов, что свидетельствует о малом отличии спектров ЯМР Н всех изомеров.
В отличие от производных 10, для которых соотношение получающихся в реакционной смеси диастереомеров не было равным, соотношение изомеров для 31 было близко к 1:1 и только в случае производных 31f-i, содержащих объемные заместители в аминокислотных фрагментах, соотношение изомеров составляло до 1:1.7, что находится в полном соответствии с закономерностью увеличения стереоселективности реакции обнаруженной нами ранее на производных 10.
