Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор
«Три направления функционализации макрогетероциклов 9
1.1. Функционализация макроциклов с сохранением их размеров. 9
1.2. Функционализация макроциклов с уменьшением их размеров 40
1.3. Функционализация макроциклов с увеличением их размеров 48
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 60
2.1. Синтез макролидов с азинным и дигидразидными фрагментами из тетрагидропирана 60
2.1.1. Синтез энантиомерно чистых макролидов с гидразидными фрагментами из производных тетрагидропирана и L-(+)-винной кислоты 62
2.1.2. Синтез макролидов с гидразидными фрагментами из производных тетрагидропирана и 2,6-пиридиндикарбоновой кислоты 68
2.1.3. Необычная макроциклизация ,-дикетонов из тетрагидропирана с дигидразидом фталевой кислоты 70
2.1.4. Взаимодействие гидразидов эндо,эндо-2,3-норбор-нандикарбоновой кислоты и е 5,6-эндо,эндо- и эндо,экзо-дигидроксипроизводных с 7-оксооктиловым эфиром 7-оксооктановой кислоты и бис(7-оксооктил)гександиоатом 73
2.2. Изучение подходов к синтезу оптически активных макролидов, содержащих фрагмент гидразида L-(+)-винной кислоты, из 3-карена, (+)--пинена и S-(-)-лимонена 77
2.3. Cинтез энантиомерно чистого макрогетероцикла со сложноэфирными и гидразидным фрагментами из рицинолевой кислоты 82
Глава 3. Экспериментальная часть 86
3.1. Описание экспериментов к разделу 2.1 87
3.2. Описание экспериментов к разделу 2.2 100
3.3. Описание экспериментов к разделу 2.3 106
Выводы 112
Список сокращений 114
Список литературы
- Функционализация макроциклов с уменьшением их размеров
- Синтез энантиомерно чистых макролидов с гидразидными фрагментами из производных тетрагидропирана и L-(+)-винной кислоты
- Взаимодействие гидразидов эндо,эндо-2,3-норбор-нандикарбоновой кислоты и е 5,6-эндо,эндо- и эндо,экзо-дигидроксипроизводных с 7-оксооктиловым эфиром 7-оксооктановой кислоты и бис(7-оксооктил)гександиоатом
- Описание экспериментов к разделу 2.2
Введение к работе
Актуальность темы. Из нескольких сотен тысяч описанных на сегодняшний
день в литературе вторичных природных метаболитов лишь небольшая часть имеет
макроциклическое строение. Среди них были выявлены соединения, обладающие
мощным антимикробным, противовирусным, противопаразитным и
противоопухолевым действием. Этим обусловлено неослабевающее внимание химиков, биохимиков и фармакологов к данным метаболитам и их синтетическим производным. Кроме того, макроциклы, содержащие в своем составе сложноэфирные и гидразидные фрагменты, нашли широкое применение как лиганды в координационной химии, биомедицине, экстракции и катализе.
Ранее в лаборатории биорегуляторов насекомых Уфимского Института химии РАН была развита новая стратегия синтеза потенциально биологически и фармакологически активных макролидов, в том числе и хиральных, с азотсодержащими (азинным или дигидразидными) фрагментами, основанная на [1+1]-конденсации ахиральных и оптически активных ,-дикетонов, содержащих одну или две сложноэфирные группы, с гидразингидратом или гидразидами ряда дикарбоновых кислот. Один из синтезированных макроциклов - 15,25-диметил-1,8-диокса-16,17,23,24-тетраазациклогентриаконта-15,24-диен-2,7,18,22-тетраон - проявил антибиотическую (на уровне эритромицина) in vitro и in vivo активность к ряду патогенных микроорганизмов.
Поэтому исследование, посвященное синтезу новых потенциально биологически и фармакологически активных макроциклов, включая оптически активных, с эфирными, азинными и гидразидными, в том числе диацилгидразинными фрагментами, ключевой стадией которого является [1+1]-конденсация ,-дикетоэфиров или ,> дикетодиэфиров с гидразингидратом и дигидразидами дикарбоновых кислот, является актуальным и востребованным.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ УфИХ РАН по темам «Направленный синтез полных синтетических аналогов эндо- и экзо-гормонов насекомых» (регистрационный № 0120.0500678) и «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационный № 0120.0 801447) [проект «Хемо-, регио- и стереоселективные трансформации производных монотерпенов, моносахаров и липидов в направленном синтезе»]. Физико-химические анализы выполнены на оборудовании Центра коллективного пользования «Химия» УфИХ РАН.
Цель работы: синтез потенциально биологически и/или фармакологически активных макролидов с азинным и гидразидными, в том числе диацилгидразинным, фрагментами из доступных субстратов синтетического (тетрагидропиран) и природного [-пинен, 3-карен, S-(-)-лимонен, l-ментол и касторовое масло] происхождения.
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
изучение влияния природы дигидразидов на направление реакций [1+1]-
конденсации с 7-оксооктил-7-оксооктаноатом и бис(7’-оксооктил)гександиоатом;
получение а,-дикетоэфиров по реакции Тищенко кетоальдегидов [2-((lS,3R)-
2,2-диметил-3-(2-оксопропил)циклогексил)ацетальдегида, (S)-6-оксо-3-(проп-1-ен-2-
ил)гептаналя и 2-((1К,ЗК)-3-ацетил-2,2-диметилциклобутил)ацетальдегида] и
вовлечение их в реакцию [1+1]-конденсации с дигидразидами (+)-винной кислоты и ее
ацетонидного производного;
разработка синтезов нового типа макролидов с диацилгидразинным
фрагментом из метиловых эфиров рицинолевой и 6S-гидрокси-3R,7-диметилоктановой
кислот;
изучение [1+1]-конденсации кето-производных рицинолевой кислоты с
гидразингидратом.
Научная новизна и практическая значимость исследования.
Установлено, что [1+1]-конденсация доступных из тетрагидропирана ,-дикетонов – 7-оксооктил-7-оксооктаноата и бис(7’-оксооктил)гександиоата – с дигидразидами L-(+)-винной кислоты, её ацетонидного производного и 2,6-пиридиндикарбоновой кислоты протекает с образованием соответствующих макролидов с дигидразидными фрагментами.
Показано, что реакции 7-оксооктил-7-оксооктаноата и бис(7’-
оксооктил)гександиоата с дигидразидом фталевой кислоты чувствительна к природе
растворителя: [1+1]-взаимодействие в диоксане не проходит, тогда как в смеси (1:1)
диоксан-вода протекает с образованием макролидов с азинным, а не гидразидными
фрагментами. Установлено, что аналогичное разложение претерпевают дигидразиды
эндо,эндо-2,3-норборнандикарбоновой кислоты и ее 5,6-эндо,экзо- и эндо,эндо-
дигидроксипроизводных с образованием гидразина и N-аминоимидов. Показано, что
[1+1]-конденсация 7-оксооктил-7-оксооктаноата и бис(7’-оксооктил)гександиоата с
дигидразидом 5,6-эндо,экзо- и эндо,эндо-дигидроксипроизводными эндо,эндо-2,3-
норборнандикарбоновой кислоты протекает с образованием макролидов с азинными
фрагментами, тогда как [1+1]-взаимодействие с дигидразидом эндо,эндо-2,3-
норборнандикарбоновой кислоты приводит к линейным имидоиминам ((7Е)-7-
[(1’R,2’R,6’S,7’S)-(3’,5’-диоксо-4’-aзатрицикло[5.2.1.02,6]дец-4’-ил)имино]-октил(7”Е)-
7”-[(1’’’R,2’’’R,6’’’S,7’’’S)-(3’’’,5’’’-диоксо-4’’’-aзатрицикло[5.2.1.02,6]дец-4’’’-
ил)имино]октаноату и бис{(7’Е)-7’-[(1’’R,2’’R,6’’S,7’’S)-(3’’,5’’-диоксо-4’’-
aзатрицикло[5.2.1.02,6]дец-4’’-ил)имино]октил}гександиоату).
Выявлена пониженная реакционная способность кетоальдегидов из 3-карена, S-(-)-лимонена и -пинена в реакции Тищенко по сравнению с соответствующими производными из тетрагидропирана и l-ментола. Реакция [1+1]-конденсации их с гидразидами L-(+)-винной кислоты и ее ацетонидного производного в смеси (1:1) диоксан-вода была успешна только для дикетоэфира из 3-карена с последним.
Впервые получены макролиды с диацилгидразинным (-C(O)-NH-NH-C(O)-) фрагментом последовательными реакциями [2+1]-взаимодействия метиловых эфиров рицинолевой и 6S-гидрокси-3R,7-диметилоктановой кислот с дихлорангидридами адипиновой и глутаровой кислот и [1+1]-конденсации полученных тетраэфиров с гидразингидратом.
Исходя из трикето-производного касторового масла (промышленно доступного из семян клещевины обыкновенной Ricinus communis), выполнен синтез потенциально фармакологически активных макролидов с азотсодержащими (азинным и гидразонным) фрагментами.
Личный вклад автора. Вклад автора состоит в проведении экспериментальных исследований, анализе и интерпретации полученных результатов, непосредственном участии в написании статей и других публикаций.
Апробация работы. Материалы работы представлялись на Международной
научной конференции «Актуальные проблемы развития биоорганической химии»
(Ташкент, 2013), Третьей Международной научной конференции «Новые
направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013),
Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых
«Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2011),
Международной молодежной конференции «Катализ в органическом синтезе»
(Новочеркасск, 2012), XIX и XX Молодежных научных конференциях «Ломоносов»
(Москва, 2012, 2013), Международном молодежном научном форуме «Ломоносов-
2014» (Москва, 2014), Всероссийской научно-технической конференции
«Инновационные технологии в области химии и биотехнологии» (Уфа, 2012), IX
Всероссийской конференции «Химия и медицина» с Молодежной научной школой по
органической химии (Уфа, 2013), VII и IX Всероссийских научных ИНТЕРНЕТ-
конференциях «Интеграция науки и высшего образования в области био- и
органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2013, 2015), Всероссийской научной
конференции «Химия и фармакология растительных веществ» (Сыктывкар, 2014),
Всероссийской молодежной научно-практической конференции «Актуальные
вопросы науки и образования» (Уфа, 2013), Молодежной конференции-конкурса
научных работ студентов, магистрантов и аспирантов «Студент и наука–2014» (Уфа,
2014).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 7 статей в российских журналах, рекомендованных ВАК РФ, 2 статьи в зарубежных научных журналах, тезисы 16 докладов на Международных и Всероссийских конференциях.
Структура объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 145 страницах и состоит из введения, литературного обзора на тему «Три направления функционализации макрогетероциклов», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 214 наименований.
Соискатель выражает глубокую признательность доктору химических наук, профессору Г.Ю. Ишмуратову за постоянное внимание и неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы.
Функционализация макроциклов с уменьшением их размеров
Макроциклические лиганды, в частности полиазамакроциклы, привлекают к себе большое внимание, так как они нашли широкое применение в различных областях, таких как координационная химия, биомедицина, выделение ионов, экстракция и катализ. N-Функционализированные триазамакроциклы, для получения которых чаще всего используется реакция N-алкилирования [4-7], являются особенно привлекательными соединениями для получения селективных лигандов, координирующих переходные металлы. Например, два оптически чистых лиганда (7) и (8), содержащих остатки L-молочной кислоты в боковых цепях, использованы для координации иона Mn (II) [8]. Схема их синтеза включала последовательную обработку циклических триаминов (11) и (12), полученных из ациклических предшественников (9) и (10) [9], основанием (K2CO3) в апротонном полярном растворителе ДМФА и бромдиэфиром (14) продуктом хемоселективных превращений L-молочной кислоты (13). 1,5,9-Триазациклододекан (12) – необычайно оснвное азакраун-соединение (pKa3 = 12.3-12.7), используемое в качестве эффективного экстрагента для аниона дицианата золота [Au(CN)2]-. Хорошая растворимость образующегося комплексного соединения в воде существенно ухудшает перевод его в органическую фазу. Для увеличения гидрофобности соединение (12) было превращено в моно- (16), ди- (17) и три- (18) -N-додецильные производные [10]. Алкилирование триамина (12) избытком н-додецилцилйодида в ДМФА в присутствии NaHCO3 протекает с образованием дизамещенного соединения (17). Селективное алкилирование двух из трех эквивалентных атомов азота соединения (12) можно объяснить высоким сродством кольца к протону. Восстановительное аминирование соединения (12) н-додеканалем дало тризамещенный продукт (18). Моноалкилированный макроцикл (16) получали по методу Паркера конденсацией бис(3-аминопропил)амина (10) с диэтилмалонатом в присутствии каталитического количества метоксида натрия в этаноле. Наличие в образовавшемся циклическом аминодиамиде (15) неравноценных атомов азота позволяет провести алкилирование хемоселективно и после восстановления амидных групп получить монозамещенный амин (16).
Аминокарбоксилатные производные оказались чрезвычайно ценными для получения высокостабильных хелатов с лантаноидами. Последние, в свою очередь, нашли применение в медицине для диагностики и как терапевтические агенты. С другой стороны, разделение f-элементов (лантаноидов и актиноидов) представляет интерес при производстве ядерного топлива, т.к. их очистка сильно затруднена из-за схожих химических свойств, причем в этом процессе размер радиуса катионов может оказаться решающим фактором. Так, для того чтобы оценить влияние размера полости макроциклов на комплексообразование с участием катионов синтезирован 14-членный макрогетероцикл (21), способный образовывать прочные комплексы с рядом лантаноидов (La, Pr, Nd, Eu, Gd, Tb, Er, Yb, Lu) при различной кислотности среды. Синтез основан на последовательных реакциях конденсации бис(3-аминопропил)амина (10) с 2,6 пиридиндиальдегидом (19) с последующим гидридным восстановлением и алкилирования полученного циклического триамина (20) акриловой кислотой в условиях реакции аза-Михаэля [11-14].
Обработка N-макроцикла (20) щелочью, а затем 2-хлорметилпиридином (22) приводит к тризамещенному производному (23), способному образовывать хелатные комплексы с широким рядом ионов металлов: Ca(II), Co(II), Ni(II), Zn(II), Cd(II), Pb(II), Ga(III), Fe(III), и In(III) [15]. a, b a) NaOH, H2O, CH2Cl2; b). (22) (55%). В последнее время большое внимание привлекают гетеродитопные рецепторы, содержащие различные по природе места связывания аниона и катиона, что делает возможным захват ими субстрата в виде ионной пары (ион-парное распознавание), что увеличивает липофильность и растворимость ионных пар в неполярной среде и обеспечивает возможность их эффективного применения в экстракционных системах и процессах мембранного транспорта. В качестве рецепторов ионных пар перспективными представляются бис(краун-эфиры), в которых два краун эфирных цикла (места связывания катионов) соединены относительно жесткой цепочкой, содержащей фрагменты мочевины (места связывания анионов). Синтез соединений (24-26) осуществляли взаимодействием 1,2 бис(2,2,2-трихлоро-1-изоцианатоэтокси)-бензола (27) с 2 экв. соответствующего азакраун-эфира (28-30) в хлороформе при комнатной температуре [16]. із
Макроциклические тетраазапарациклофаны являются уникальным классом соединений, нашедших широкое применение в исследованиях «гость-хозяин» [17], причем в самой их структуре заложен высокий потенциал модификации. Так, 1,8,22,29-димостиковые производные тетрааза[8,1,8,1]парациклофана (34) и (35) получены последовательными реакциями 1,8,22,29-тетрааза[8,1,8,1]парациклофана (31) с 6 бромгексаноилхлоридом (32) и полученного 1,8,22,29-тетра(6 бромгексаноил)-1,8,22,29-тетрааза[8.1.8.1]парациклофана (33) с бензолсульфонамидом (36) [18].
Синтез энантиомерно чистых макролидов с гидразидными фрагментами из производных тетрагидропирана и L-(+)-винной кислоты
Многие из краун-эфиров проявляют высокую селективность комплексообразования по отношению к ряду щелочных маталлов. Так, для улучшения связывания катионов металлов за счет расширения полости макромолекулы, осуществлен синтез бис-краун-эфиров тетраметокси-резорцинарена (89) и (90) взаимодействием дитозилатов три- и тетраэтиленгликоля с тетраметокси-резорцинареном (91) [62]. а) Ts о V о /noTs (n=1 n=2 Cs2Co3, DMF (18%), (22%).
Часто в результате макроциклизации образуются непредельные циклы, функционализация которых происходит по кратным связям. Так, в целенаправленном синтезе биологически активных макрогетероциклов часто за стадией образования непредельного цикла следует реакция восстановления кратных связей: исчерпывающее гидрирование С=С, С=С и C=N связей на катализаторах Уилкинсона [63], никель по Ренею и Pd/C [64-69]; восстановление C=N связей с помощью NaBH4 и ІлАІЩ [64, 70] и частичное гидрирование тройной С-С связи до Z-двойной на катализаторе Линдлара [71-76], позволяющее получать как изолированные связи, так и сопряженные системы.
Например, способ гидрирования двойной связи на палладиевом катализаторе продемонстрирован в стереоселективном синтезе макролактамов флувируцинов (Fluvirucines) В2.5 (92), проявляющих свойства антибиотиков и сильных ингибиторов вируса группы А при пониженной токсичности [67]. Построение макроциклического остова молекулы (92) проведено реакцией метатезиса его ациклического предшественника – диена (93) – на катализаторе Граббса II поколения, приводящее к смеси Z- и Е-изомеров (94), легко разделяемых флеш-хроматографией на силикагеле. Гидрирование как выделенных изомеров (94E) и (94Z), так и их смеси протекает высокостереоселективно на палладиевом катализаторе в толуоле с образованием в качестве главного 6S-изомера (92) (после кристаллизации dr 97:3). 94Z 94 92 a) Grubbs-II, toluene, 80oC (85%); b) H2 Pd/C, toluene; c) TBAF, THF. Высокую стереоселективность процесса гидрирования можно объяснить, изобразив 10Z- и 10Е-конформеры соединения (94) с наименьшей энергией: верхние грани обоих изомеров являются наиболее доступными. Другим методом функционализации С=С связи является построение трехчленного цикла. Так, реакция циклопропанирования применена в синтезе энантиомерно чистого R-мускона (95) – пахучего вещества (мускуса), выделяемого из желез мускусной кабарги Moschus moschiferus [77, 78]. Асимметрически катализируемая циклизация 14-пентадециналя (96), заключающаяся в гидроборировании его тройной связи с последующим переметаллированием и взаимодействием с альдегидной функцией в присутствии (-)-3-экзо-(диметиламино)изоборнеола (97), привела к образованию Е-аллильного спирта (98) с высокой (ее 92%) энантиомерной чистотой. Гидрокси-направляемое циклопропанирование по методу Денмарка с последующей перекристаллизацией дали единственный диастереомер спирта (99), окисление которого по Сверну и восстановление циклопропильной функции завершили синтез. O 98 99 95 Me2N Д / \ H0\ //\ a) HB+\J)\ hexane, 0C; b) Et2Zn, / (+)-DAffi; c) NH4C1, H20 (75%); d) Et2Zn, C1(CH2)2C1, 0C then crystallization; e) Swern oxidation; f) Li/NH3, -78C (82%).
Другим вариантом построения трехчленного цикла является окисление двойной связи до эпоксида. Этот подход успешно реализован при действии на олефины мета-хлорнадбензойной кислоты в синтезе субъединиц ионофоров [79, 80] и представителей очень большого семейства химически связанных микотоксинов (трихотеценов) [81] или 2,2 -диметилдиоксирана (DMDO) в синтезе эпотилонов А, В [82] с их аналогами [83] и производных антибиотика эритромицина А [84]. Так, синтез производных эритронолида А (100) - макрогетероциклов (101-104) с потенциально антибиотическими свойствами [84] - осуществлен воздействием DMDO на циклические бис-аллены (105) и (106), приводящим к соответствующим бис-спиродиэпоксидам (107) и (108). Последующее присоединение метилкупрата к соединению (107) ведет к хиральному макрогетероциклу (101) с четырьмя стереоцентрами и продукту побочной перегруппировки с оксетановым фрагментом С4-С6 (109). Восстановление бис-спиродиэпоксидов (107) и (108) тиобензаамидом (110) формирует тиазолиновые кольца в положения С-5, С-11 макроциклов (102) и (103) с выходами 78% и 74%, соответственно. Уменьшение количества диметилдиоксирана в 3 раза при эпоксидировании (106) приводит к селективному образованию кето-спирта (111), который в дальнейшем преобразуют в моно-тиазолин (104).
Взаимодействие гидразидов эндо,эндо-2,3-норбор-нандикарбоновой кислоты и е 5,6-эндо,эндо- и эндо,экзо-дигидроксипроизводных с 7-оксооктиловым эфиром 7-оксооктановой кислоты и бис(7-оксооктил)гександиоатом
В синтезе N-метилмайсенина (141) – макролида, выделенного из нескольких видов Maytenus и являющегося исключительно перспективным противоопухолевым средством – макроциклизация соединения (142) проведена в условиях реакции Вудворда-Эммонса, для формирования дополнительного шестичленного цикла применена обработка гидрокси-функции соединения (143) фенилхлорформиатом. Полученный смешанный карбонат (144) действием избытка жидкого аммиака превращен в смесь эпимеров (141) по С10-центру, из которой нужный диастереомер выделен ВЭЖХ [96].
Макроциклы краунофанового типа особенно привлекательны для избирательного распознавания неорганических и органических катионов, анионов и нейтральных субстратов. Они также могут быть использованы в качестве платформы для разработки супрамолекулярных систем, например, ротаксанов и катенанов. Авторами [97-99] сообщается об удобном и эффективном синтезе краунофанов (145) с двумя амидными и двумя гидроксильными группами прямым амидированием дихлорангидрида (146) рядом ахиральных и хиральных диаминов (147) с последующим вовлечением полученных макроциклов (148) в тандемную перегруппировку Кляйзена. Последняя реакция позволяет получать макроциклы с нафтольными звеньями без использованиия специальных условий (высокого разбавления). а) H2N-R-NH2 (147a-m), Et3N, С6Нб, 50C; f) PhNMe3, 180C (method А); g) 150-180C
Изучение свойств синтезированных макроциклических бис амидонафтолов (145) по отношению к анионам свидетельствует о значительном эффекте размеров макроциклического кольца. Например, макроцикл (145с) проявляет селективность к иону F-, обладающему уникальными химическими свойствами и играющему важную роль в стоматологии, лечении остеопороза и т.п. Также показано, что кислотность гидроксильной группы может быть настроена размером кольца, что дает ему возможность различать тонкую разницу в аффинности ионов F-, СН3СОО- и H2PO4-.
Кроме приведенных выше примеров функционализации макроциклов, заключающихся в образовании дополнительных ковалентных связей, существуют методы синтеза соединений с топологической связью, состоящих из двух или нескольких самостоятельных частей, не связанных друг с другом никакими валентными силами, но, тем не менее, удерживаемых вместе. К ним относят катенаны, построенные из двух или нескольких циклов, соединенных как звенья цепи, и ротаксаны, линейная часть которых продета сквозь макроциклическое кольцо и не может из него выскользнуть из-за наличия объемных концевых групп. Молекулы соединений, построенные без химической связи, встречаются в живой и неживой природе. Обнаружены ротаксановые и катенановые формы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Интересно, что повышение содержания катенановых ДНК наблюдается при лейкемии и различных формах рака [100]. Ротаксаны представляют интерес как объекты для хранения информации, а также могут использоваться в качестве молекулярных машин, работающих при вращении макроцикла вокруг линейной оси или переходе от одного края молекулы к другому.
При рассмотрении возможностей синтеза катенанов следует различать случаи, когда катенаны получаются в качестве побочных продуктов и когда они являются единственными продуктами реакций. Первый метод можно определить как статистический, а второй – как направленный метод, в котором создаются условия, при которых образование катенана неизбежно.
Статистический метод может быть проиллюстрирован следующей схемой: циклизация молекулы с длинной цепью (149), содержащей терминальные функциональные группы X, в присутствии макроцикла (150) может привести к катенану (152), если в момент замыкания цикла цепь (149) принимает интрааннулярное положение (151).
Так, макроциклизация хлорангидрида ароматической двухосновной кислоты (153) и ароматического диамина (154) в присутствии макроцикла (155) были наиболее предпочтительны для образования катенана (156) [101, 102], способного вступать в реакцию Дильса-Альдера. Вероятность образования катенана описанным способом невелика, но может быть увеличена за счет дополнительных стерических факторов и путем временной связи макроцикла (150) с длинноцепочечной молекулой (149). Соединение с открытой длинной цепью (149) присоединяется к (150) посредством вспомогательной связи (показана пунктиром) с образованием аддуктов (157) и (158). Таким образом, достигается вынужденное тесное сближение двух молекул. Подбирая подходящую вспомогательную связь, можно влиять на конформационное равновесие между аддуктами (157) и (158). Циклизация приводит к образованию связанных между собой циклов (159) и прекатенана (160), которые при разрыве вспомогательных связей превращаются в два изолированных макроцикла (161) и катенан (152), соответственно [100].
Описание экспериментов к разделу 2.2
На основе другого производного природного l-ментола (37) – метил (3R,6S)-6-гидрокси-3,7-диметилоктаноата (48) – нами получен [198-202] оптически чистый 21-членный макролид (49) с потенциальной биологической активностью, содержащий диацилгидразинный фрагмент ( С(О)-NH-NH-C(O)-). Схема синтеза основана на хемо- и региоселективных превращениях ментолактона (50), доступного из l-ментола (37) в 2 стадии [203]. Переэтерификацией циклического эфира (50) с помощью метанола в присутствии H2SO4 был получен метил-(3R,6S)-6-гидрокси-3,7 диметилоктаноат (48), [2+1]-конденсация которого с дихлорангидридом глутаровой кислоты приводила к образованию бис[(1 S,4 R)-1 -изопропил-6 -метокси-4 -метил-6 -оксогексил]-пентандиоата (51). Вовлечение последнего в реакцию [1+1]-конденсации с гидразингидратом позволило получить целевой макрогетероцикл (49) с диацилгидразинной и сложноэфирными группами.
Альтернативная попытка синтеза макроцикла (49) реакциями [2+1] конденсации метил-(3R,6S)-6-гидрокси-3,7-диметилоктаноата (48) с гидразингидратом и последующей [1+1]-конденсации полученного 1,2 бис((3R,6S)-6-гидрокси-3,7-диметил-1-оксооктил)гидразина (52) с хлорангидридом глутаровой кислоты в присутствии пиридина оказалась безуспешной на второй стадии даже при смене растворителя (1,4-диоксан на CCl4) и добавке катализатора CoCl2, ранее использованного в работе [204] для получения макроцикла с таким же гидразидным фрагментом из изостевиола.
В ИК-спектрах ациклического соединения (52) и макролида (49) отсутствует полоса поглощения в области 1735 см-1, характеристичная для карбоксильной функции соединения (48). Наличие сигналов, соответствующих СОNH фрагменту [1627 и 1651 см-1 для (52) и 1635 и 1701 см-1 для (49)] и NH-связи [3284 см-1 для (52) и 3292 см-1 для (49)], доказывает образование диацилгидразинной группы. В ИК-спектре ациклического соединения (51) нет полос поглощения гидроксильной группы 3300-3600 и 1099 см-1, а присутствие полос поглощения 1732 и 1728 см-1 указывают на образование тетраэфира (51).
Анализ спектров ЯМР соединения (49) проводили сравнением с таковыми ациклического тетраэфира (51). Отсутствие в спектре ЯМР 13С продукта (49) сигнала атомов углерода группировки COOMe [173.36 м.д.] исходного (51) и в спектре ЯМР 1Н – сигналов протонов гидразидного (NH2NHСО) остатка [ 4.90 м.д.] указывает на то, что соединение (49) не является ациклическим продуктом.
В спектре ЯМР 13С соединения (49) кроме сигнала атома углерода сложноэфирных групп [172.43 м.д.] присутствует синглетный сигнал групп NHC=O [173.07 м.д.], в протонном спектре имеется слабопольный сигнал [8.06 м.д.], величина химического сдвига и интегральная интенсивность которого соответствует двум протонам NHC=O групп, что свидетельствует об образовании диацилгидразинного [-C(O)NHNHC(O)-] фрагмента. Все эти спектральные данные указывают на образование макроцикла (49) со сложноэфирными и гидразидным функциями, что дополнительно подтверждается и данными масс-спектра. Масс-спектрометрические исследования ациклического тетраэфира (52) и макрогетероцикла (49) были проведены в условия химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД, APCI) с регистрацией положительных и отрицательных ионов (20 эВ). Зарегистрированные весьма интенсивные пики протонированных MH+ и депротонированных (M-H)-ионов, а также их ионные ассоциаты с молекулой воды служат доказательством образования желаемого макрогетероцикла.