Содержание к диссертации
Введение
I. Использование стереоселективного комплексообразования типа «хозяин-гость» для разделения близких по структуре органических гидроксил со держащих соединений 7
1.1. Процессы инклюзионнои кристаллизации с участием разделяющих агентов, содержащих спиртовые группы 8
1.2. Процессы инклюзионнои кристаллизации с участием разделяющих агентов, содержащих гидроксильные группы фенольного типа 27
1.3. Процессы инклюзионнои кристаллизации с участием азотсодержащих разделяющих агентов 30
1.4. Процессы инклюзионнои кристаллизации с другими разделяющими агентами (амидами, фосфониевыми солями, сульфоксидами) 38
II. Обсуждение результатов:
1. Изучение инклюзионнои кристаллизации рацемического глицидола и его производных с хиральными разделяющими агентами 44
2. Разделение на энантиомеры рацемического пантолактона через стереоселективное образование комплексов «хозяин-гость» 60
3. Разделение на энантиомеры а-циклопропилэтанола через стереоселективное образование комплексов «хозяин-гость» 69
4. Асимметрическое гидридное восстановление кетонов, совмещённое с энантиомерным обогащением продукта реакции в виде инклюзионного комплекса с хиральным лигандом 76
III. Экспериментальная часть 88
Выводы 108
Литература 110
- Процессы инклюзионнои кристаллизации с участием разделяющих агентов, содержащих гидроксильные группы фенольного типа
- Процессы инклюзионнои кристаллизации с другими разделяющими агентами (амидами, фосфониевыми солями, сульфоксидами)
- Разделение на энантиомеры рацемического пантолактона через стереоселективное образование комплексов «хозяин-гость»
- Асимметрическое гидридное восстановление кетонов, совмещённое с энантиомерным обогащением продукта реакции в виде инклюзионного комплекса с хиральным лигандом
Введение к работе
В современном тонком органическом синтезе всё возрастающую роль играет получение энантиомерно чистых многоцелевых структурных блоков, в частности, относящихся к классу спиртов. Наряду с интенсивно развивающимися в последние годы направлениями асимметрического синтеза и катализа не теряет своей актуальности и получение энантиомерно чистых гидроксилсодержащих соединений методами расщепления рацематов.
Метод «спонтанной» раздельной кристаллизации энантиомеров рацемического соединения принципиально прост и не требует применения дополнительных разделяющих реагентов, но он эффективен лишь в редких случаях, и, кроме того, часто необходимо большое число кристаллизации с низким общим выходом требуемого энантиомера.
Рацематы можно разделять кристаллизацией диастереомерных функциональных производных, в частности, превращая рацемические спирты в диа-стереомерные сложные эфиры оптически активных карбоновых кислот. Большого распространения этот способ не получил, поскольку не всегда удаётся получить хорошо кристаллизующиеся сложные эфиры. Чаще используют другой вариант: расщепляемый спирт предварительно переводят в кислый эфир какой-либо двухосновной кислоты, который затем разделяют через образование диастереомерных солей с оптически активным основанием. При этом в обоих случаях для выделения оптически активного спирта необходимо осуществить гидролиз сложного эфира.
В случае кинетического расщепления рацемата реакцией с оптически активным реагентом, а также в присутствии хирального катализатора разделение имеет место в силу различия скоростей реакции с каждым из энантиомеров рацемического соединения. В связи с обычно невысокими выходами кинетическое расщепление сравнительно редко используется для препаративного получения оптически активных спиртов.
Ферментативное расщепление позволяет получать, как правило, продукты с высокой оптической чистотой. Оно имеет немалое практическое значение. Однако у биохимических методов есть определённые недостатки: ферменты нестойки, кроме того, обычно нужно работать при малых концентрациях расщепляемого соединения и, как следствие, с большими объёмами раство-рителя.
Наконец, используют расщепление на энантиомеры методом так называемой инклюзионной кристаллизации, в ходе которой образуются комплексы (соединения включения), формирующиеся путём внедрения в кристаллическую решётку молекул «хозяина» молекул другого соединения - «гостя». Если молекулы «хозяина» оптически активны, то в состав соединения включения часто входит преимущественно один из энантиомеров «гостя». Этот метод отличается простотой и применим для разделения «нейтральных» рацемических соединений, таких как спирты, эфиры, лактоны, без их предварительной дериватизации. Получение инклюзионных комплексов и их диссоциация с выделением хирального соединения протекают в мягких условиях, предотвращающих возможность рацемизации.
Вместе с тем, этот метод сравнительно редко используется в органическом синтезе для препаративных целей. Данная работа посвящена изучению закономерностей комплексообразования и разделения рацемических спиртов на энантиомеры посредством селективной инклюзионной кристаллизации.
По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы. Диссертация изложена на 117 страницах печатного текста, содержит 5 схем, 20 таблиц и 2 рисунка; состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (165 наименований).
Процессы инклюзионнои кристаллизации с участием разделяющих агентов, содержащих гидроксильные группы фенольного типа
Выделение индивидуальных крезолов из их смеси, полученной перегонкой угля, является практически важной, но трудной задачей. В особенности это касается разделения .«-крезола (G-22c) (т.кип. 202.0С) и л-крезола (G-22d) (т.кип. 201.8С). Выделить один из компонентов смеси удалось посредством комплексообразования с бисфенолом Н-11 [61].
Углеводородный каркас бисфенола Н-11 обеспечивает объёмность кристаллической решётки соединения-хозяина, в то время как две жёстко закреплённые в пространстве фенольные гидроксильные группы избирательно удерживают в ней один из разделяемых изомеров соединения-гостя. Найдена последовательность предпочтительного комплексообразования между Н-11 и производными фенола:
ж-крезол и-крезол фенол о-крезол. Приведённый ряд свидетельствует о возможности разделения м- и и-крезолов с ХРА Н-11, что было достигнуто путём инклюзионной кристаллизации из этилацетата комплекса {Н-11 л -крезол} состава 1:1. Дополнительная кристаллизация из того же растворителя и дальнейшее нагревание комплекса в вакууме позволили получить .м-крезол с выходом 32% и чистотой 99.8%. По данным РСА, полученным для комплексов Н-11 с м и и-крезолом, первый из них характеризуется меньшими стерическими затруднениями, что объясняет его преимущественное образование.
Оптически активный 1,Г-бинафтил-2,2 -диол (Н-12а), использован как соединение-хозяин для разделения рацемических сульфоксидов [53,61,62]; селеноксидов [53,63]; фосфиноксидов и фосфинатов [64].
Сходный по строению бисфенантрол (S)-H-13 оказался эффективным ХРА для разделения производных 3-гидроксибутановой кислоты G-16c,d и 4-ги-дроксициклопент-2-ен-1-она G-5 [27]. Разделение на энантиомеры производных гидроксикарбоновых кислот G-Іба и G-16c-G-16e (таблица 7) [27] проводили, используя 2-х кратный избыток соединения-гостя по отношению к соединению-хозяину Н-13, методом суспензионной инклюзионной кристаллизации в среде гексана. Таблица 7. Результаты разделения рацемических соединений G-16a,c-e и G-5a-e ин клюз ионной кристаллизацией с ХРА (-)-Н-13 а) В отличие от производных 3-гидроксибутановой кислоты G-Ібс-е метиловый эфир 2-гидроксипропановой кислоты G-Іба не образовывал инклюзионного комплекса с ХРА (-)-Н-13.
Непредельные кетоэфиры G-SB-Є были разделены с высокой эффективностью на оптические изомеры с 2-х кратным избытком соединения-гостя по отношению к соединению-хозяину Н-13 в метаноле. Повторная кристаллизация инклюзионных комплексов состава 1:1с дальнейшим нагреванием его в вакууме давала соответствующие оптически активные кетоэфиры G-5e-e с высокими выходами и энантиоселективностью до 100% ее (таблица 7) [27].
Необходимо отметить, что инклюзионный комплекс состава 1:1 непредельного кетоспирта G-5a с разделяющим реагентом (-)-Н-13 оказался неустойчивым. Получение же оптически чистого соединения G-5a гидролизом О-ацильных производных G-5e-d существенно осложнялось рацемизацией. Избежать рацемизации удалось путём гидролиза в мягких условиях оптически активного тетрагидропиранилового эфира G-5e [65]. Таким путём получен оптически чистый 4-гидроксициклопент-2-ен-1-он (G-5a). Данные PC А для комплекса {(S)-H-13 (-)-G-5c} опубликованы в работе [66].
Хиральный разделяющий агент Н-13 применялся также для разделения на энантиомеры ряда других соединений, таких как метил 4-хлор-З-гидрокси-бутират, 4-гидроксициклопент-2-ен-1-он и др. [27,66].
Частично обогащенные каким-либо энантиомером вторичные спирты G-8d,e и ацетиленовые спирты G-23d-f, способные к инклюзионной кристаллизации с ахиральными диаминами, такими как 1,4-диазабицикло-[2.2.2]октан (Н-14), Ш -диалкилпиперазины (Н-15а, H-15b), N,N,N ,N -тетраметилэтилендиамин (Н-16) и пиразин (Н-17), в отдельных случаях селективно давали оптически чистые продукты [67].
Так, при выдерживании приблизительно эквимольных количеств бицикли-ческого диамина Н-14 и обогащенного спирта (+)-G-23e (72.5% ее) в метаноле получен комплекс {Н-14 2 (+)-G-23e}, из которого выделен (+)-G-23e с выходом 36% и 100% ее. Подобным образом, инклюзионная кристаллизация обогащенных спиртов (+)-G-23f (78% ее) и (+)-G-8d (36% ее) с диамином Н-14 давала оптически чистые (+)-энантиомеры с выходами 37% и 32% соответственно.
Найдено, что рацемический бисфенол G-ІЗс можно эффективно разделить на энантиомеры, являющиеся высокоэффективными лигандами в каталитическом асимметрическом синтезе [68,69], через комплексообразование с оптически активным т/7сшо1,2-диаминоциклогексаном [70]. При выдерживании в толуоле rac-G-ІЗс с 2-х кратным мольным избытком диамина получен кристаллический комплекс {2 (транс-1,2-диаминоциклогексан) (+)-G-13c), из которого после дополнительной кристаллизации из толуола и обработки смесью этилацетат-разбавленная HC1 (1:1) удалось выделить (+)-G-13c с выходом 62% и 100% ее. Из маточного раствора выделен оптически чистый (-)-G-13c с выходом 52%. Аналогично из комплекса {транс-1,2-киамино-циклогексан (+)-G-13d) после дополнительной кристаллизации выделен энан-тиомерно чистый (+)-G-13d с выходом 50%.
Тетраалкиламмонийгалогениды также способны давать в ряде случаев инклюзионные комплексы с фенолами за счёт образования водородных связей между ионом галогена соли аммония и ОН-группой фенола [71]. Первичные алифатические спирты Cmbbnvi-iOH с длинной алкильной цепью (т=8—18) также способны образовывать инклюзионные комплексы состава 1:1 с алкил-триметиламмонийбромидами CnH2n+iN(+)Me3 Br(-) (п=10-18) [72]. Спектральные данные свидетельствуют о том, что водородная связь между ОН-группой и анионом Вг - слабая (если она вообще существует), а более важную роль играют гидрофобные взаимодействия между алкильными группами в составе соединения-хозяина и гостя. Отчётливая и интенсивная полоса поглощения wC-O в молекуле гексадеканола, наблюдаемая при частоте 1065 см " , становится малоинтенсивной и смещается в область более низких частот (1050 см _1) для этого спирта, включённого в инклюзионный комплекс, что, по-видимому, можно отнести к пространственным ограничениям по отношению к фрагменту С-О. Кроме того, при удлинении алкильной цепи как в молекуле-хозяина, так и в молекуле-гостя температура плавления образующегося комплекса становится выше, и вместе с тем увеличивается его стабильность. Соли аммония с относительно длинными алкильными цепями (п=14-18) не образуют комплексов со спиртами, имеющими существенно более короткие алкильные цепочки (т=8-10). Например, гексадецилтримегиламмонийбромид образует комплексы только со спиртами состава Сі4-Сп. Сказанное выше делает возможным разделение гомологичных спиртов.
Процессы инклюзионнои кристаллизации с другими разделяющими агентами (амидами, фосфониевыми солями, сульфоксидами)
Разделяющие агенты, содержащие амидные связи, оказались полезными как для разделения ахиральных молекул {цис- и транс-олефинов, о-, м- и п-замещённых бензолов и нафтолов), так и для разделения на энантиомеры рацемических субстратов.
Поскольку цис-изомер 2-бутен-1,4-диола (G-25a) (т.кип.132С/16Торр) и транс-изомер G-25b (т.кипЛ32С/13Торр) имеют очень близкие точки кипения, разделить их фракционной перегонкой практически невозможно. Эту задачу удалось решить путём селективного комплексообразования с бис-амидами Н-23а,Ь [92]. Так, из раствора соединения-хозяина Н-23а и соединения-гостя G-25 (смесь цис- и транс-изомеров) в ацетоне выделен кристаллический инклюзионный комплекс {2Н-23а G-25b}, нагревание которого в вакууме позволило выделить чистый транс-изомер G-25b с выходом 72%. Аналогично была решена задача разделения близкокипящих м- и /г-крезолов -(G-22c) (т.кип. 202.0С) и (G-22d) (201.8С) [92]. Разделяющий агент Н-23а образует инклюзионный комплекс преимущественно с jw-крезолом (G-22c), тогда какбисамид Н-23Ь - с и-изомером (G-22d).
Хиральные разделяющие агенты Н-24а, Н-24Ь и Н-25, являющиеся производными природной D-винной кислоты [93-95], были с успехом применены для разделения на энантиомеры субстратов, обладающих Сг-симметриеЙ, таких как BINOL (Н-12а), 9,9 -бифенантрил-10Д0 -диол (Н-13), которые в свою очередь могут выступать в качестве соединений-хозяев (что объясняет их обозначение буквой Н), и 9,9 -спиробифлуоренил-2,2 -диол (G-26).
Энантиомерно чистый реагент Н-12а (BINOL) [96] находит применение в синтезе оптически активных краун-эфиров [97-99], для энантиоселективного восстановления кетонов [78,100], стереоселективнои полимеризации гетеро-циклов [101], стереоселективнои реакции сочетания по Ульману [102] и как хиральный сольватирующий агент в ЯМР-спектроскопии [103-106]. Необходимо отметить, что для разделения на энантиомеры рацемического биснафтола Н-12а его обычно трансформируют в циклический эфир фосфорной кислоты и после разделения эфира последний подвергают гидролизу [97,107]. В данном случае метод инклюзионной кристаллизации имеет то преимущество, что он не включает дополнительных синтетических стадий.
Выдерживание эквимольных количеств бисамида (R,R)-H-24a и рацемического биснафтола Н-12а в смеси растворителей бензол-гексан (1:4) привело к образованию комплекса {(/?,Д)-Н-24а (S)-H-12a}, из которого после двухкратной кристаллизации выделен чистый энантиомер (S)-H-12a с выходом 72%, а из маточного раствора - энантиомер (Д)-Н-12а с выходом 59% [94,95]. При обработке указанного инклюзионного комплекса водным раствором гидразина при комнатной температуре образуется комплекс {Н-12а NH2NH2}, из которого после подкисления разбавленной НС1 выделен оптически чистый энантиомер Н-12а с выходом 98%, при этом соединение-хозяин Н-24а регенерировано с выходом 97%.
Рацемический бисфенантрол Н-13 разделён на энантиомеры при комп-лексообразовании с хиральным бисамидом Н-25. Выдерживание раствора бисфенола гас-Н-13 с 2-х кратным мольным избытком (#,Л)-Н-25 в этаноле дало инклюзионный комплекс {2(RtR)-H-25 (53-Н-13}. После дополнительной кристаллизации и хроматографирования на силикагеле получен чистый (5)-энантиомер с выходом 74%, а из маточного раствора выделен инклюзионный комплекс {2(R)R)-H-25 (Д)-Н-13}, разложение которого дало чистый (Д)-энантиомер с выходом 84% [94,95].Осуществлено разделение на энантиомеры рацемического 9,9 -спиробифлуоренил-2,2 -диола (G-26) посредством образования инклюзионного кристаллического комплекса {(R.R)-H-24b (R)-G-26), из которого после дополнительной кристаллизации из метанола выделен (tf)-G-26 с выходом 90% и 100% ее [95].
Фосфониевые соли Рп4Р(+)Х(-) (X = О, Вг) также проявляют способность к эффективному молекулярному распознаванию, которое можно использовать для разделения гидроксилсодержащих изомеров [108]. Так, из раствора Ph4P(+)Br(-) и смеси 2- и 4-бромфенолов (1:1) в смеси этанол-этилацетат (1:10) кристаллизовался инклюзионный комплекс (2(Ph4P(+-)Br(-)) (2-бром-фенол)}. Обработка комплекса смесью диэтиловый эфир-вода дала водный раствор Ph4P(+)Br(-) и эфирный раствор 2-бромфенола, при этом выход последнего с чистотой 99% составил 77%.
С помощью тетрафенилфосфониевых солей оказалось возможным также разделение изомерных цис- и т/?яне-циклогексан-1,4-диолов в смеси этанол-этилацетат путём инклюзионнои кристаллизации из раствора комплекса {Ph4P(+)Br(-) (т/?анс-циклогексан-1,4-диол)}. После разложения комплекса смесью диэтиловый эфир-вода выделен чистый трднс-циклогексан-1,4-диол с выходом 36%.
В свою очередь, оптически активные фосфониевые соли, являющиеся важными реагентами в реакции Виттига [109,110], могут быть получены разделением рацемических солей на энантиомеры посредством комплексо-образования с (5)-1,1 -бинафтил-2,2г-диолом (Н-12а) [108]. Наилучший результат получен при кристаллизации из этанола комплекса {(-)-Н-12а ((-)-(3 -гидрокси-2-метил-1 -пропил)трифенилфосфонийбромид)}, из которого после двухкратной кристаллизации выделен энантиомер фосфониевой соли с выходом 37% и 100% ее. С другой стороны, рацемический BINOL (Н-12а) можно разделить на оптические изомеры инклюзионнои кристаллизацией с (-)- или (+)-(3-гидрокси-2-метил про пил )трифенилфосфонийбромидом [108]. Сходный пример разделения Н-12а четвертичными аммониевыми солями — производными цинхонидина - описан выше (раздел 1.3).
Алкиларил- и диалкилсульфоксиды стереоселективно образуют кристаллические инклюзионные комплексы с BINOL (Н-12а) [61,62]. Например, из комплекса {((-)-метил-.м-метилфенилсульфоксид) ()-Н-12а}3 полученного кристаллизацией из смеси бензол-н-гексан (1:2), после двухкратной кристаллизации выделен биснафтол (S)-H-12a с выходом 83% и 100% ее. Из маточного раствора изолирован энантиомер (i?)-H-12a с выходом 86% и энантио-мерным избытком 85% ее.
Разделение на энантиомеры рацемического пантолактона через стереоселективное образование комплексов «хозяин-гость»
4,5-Дигидро-3-гидрокси-4,4-диметил-2(ЗН)фуранон (пантолактон, PL) широко используется в тонком органическом синтезе. Обычный метод разделения рацемического пантолактона через диастереомерные соли получаемой из него 2-гидрокси-3,3-диметилбутановой кислоты сложен и недостаточно эффективен [39,40]. Известен лишь один пример разделения rac-PL методом инклю-зионной кристаллизации, где в качестве хирального разделяющего агента-хозяина был использован (/? )-2,3-С7-циклогексилиден-1Д,4,4-тетрафенилбутан тетраол (CYTOL), при этом выход чистого энантиомера составил только 30% [41], что недостаточно для препаративных целей.
С целью разработки препаративного метода разделения rac-PL посредством стереоселективной инклюзионной кристаллизации нами проведено сравнительное исследование в этом процессе CYTOL, TPED и ряда других приведённых ниже потенциальных ХРА. Из результатов, приведённых в таблице 9, следует, что наряду с CYTOL такие ХРА, как 2,3-0-(3-пентилиден)-1,1,4,4-тетрафенилбутантетраол (PENTOL), 2,3-0-(9-флуоренилиден)-1,1,4,4-тетрафенилбутантетраол (FLUTOL), 1,1-дифе-нил-1,2-пропандиол (DPPD) и 1Д,2-трифенил-1,2-этандиол (TPED) проявляют способность к инклюзии PL, однако эффективность разделения rac-PL для разных ХРА сильно различается (от 4 до 74% ее после первой кристаллизации).
Сравнительно высокие значения ее после однократной инклюзионной кристаллизации получены с такими TADDOL, как CYTOL (п.1) и СРТ (п.З), однако выход HG-комплексов в приведённых экспериментах не превышал 50-55%, что, по-видимому, связано с их сравнительно высокой растворимостью в растворителях, приведённых в таблице 9, даже при охлаждении до 0 - (-15)С. Относительно высокая степень разделения в сочетании с высоким выходом HG-комплекса после первой кристаллизации была достигнута с разделяющим агентом TPED. В этой связи нами предпринята дальнейшая оптимизация процесса инклюзионнои кристаллизации с использованием этого ХРА в ряде смешанных растворителей: бензол-гексан, толуол-гептан, ЕігО-гексан, ТГФ-гексан при их различных соотношениях, концентрациях реагентов и температурных режимах (таблица 10). а) Исходное мольное отношение XPA/rac-PL = 1:2; время кристаллизации 24 ч. б) Для пантолактона в составе HGC. Определяли методом ГЖХ. Как следует из данных, приведённых в таблице 10, эффективность разделения rac-PL после однократной инклюзионной кристаллизации с TPED зависит от природы растворителя и условий кристаллизации. Так, природа растворителя, а также концентрация субстрата оказывают существенное влияние на выход HG-комплекса. Наиболее высокие значения выхода (95-98%) достигнуты при кристаллизации из смешанных растворителей бензол-гексан (1:2) и толуол-гептан (1:2) (плт. 2 и 6). В случае использования смесей Et20-гексан и ТГФ-гексан выход HGC вдвое ниже, при этом увеличение концентрации субстрата, а также содержания гексана в смеси с Et20 или ТГФ не даёт необходимого эффекта. Полученные данные явились основой для разработки эффективного препаративного метода разделения rac-PL с использованием в качестве растворителя системы бензол-гексан (1:2).
Гептан обладает меньшей летучестью и поэтому предпочтительнее как растворитель, точнее как осадитель, чем гексан. Однако энантиомерный избыток (Л)-РЬ в HG-комплексе, выделенном из смеси толуол-гептан, существенно ниже (88% её). Что касается использования для инклюзионной кристаллизации смеси растворителей ТГФ-гексан, то она непригодна для препаративных целей из-за низкого общего выхода хирального PL несмотря на высокую степень разделения после 2-х кристаллизации (п.п.ЗЛ,3-2). Проведённые эксперименты показали, что из трёх исследованных растворителей требованиям, предъявляемым к препаративному методу разделения (высокая энан-тиомерная чистота в сочетании с хорошим общим выходом HG-комплекса), в наибольшей степени удовлетворяет система растворителей бензол-гексан.
Энантиомерный анализ пантолактона методом ЯМР Н проводили в присутствии (5)-BINOL [106], эффективность которого в качестве хирального сольватирующего агента (ХСА) сильно зависит от природы растворителя. Так, в присутствии эквимольного количества ХСА сигналы протонов обеих неэквивалентных метильных групп в спектре ЯМР н (Д5)-пантолактона не претерпевают расщепления в CDCb. В смеси CDCb-CCk (в чистом ССІ4 растворимость ХСА незначительна) синглетный сигнал протона одной метильной группы (С(а)Нз) расщепляется в дублет, а в СбОб наблюдается расщепление сигналов протонов обеих метильных групп (С(а)Нз и С(Ь)Нз). Необходимо отметить, что в этом растворителе различие химических сдвигов протонов группы СН (К)- и (5)-энантиомеров (соответственно 6 3.94 и 3.87 м.д.) достаточно велико (Д5 =14 Гц). Наиболее простым способом энантиомерного анализа пантолактона оказался метод ГЖХ (на р-циклодекстриновой колонке), в процессе которого хроматографированию подвергают непосредственно сам субстрат (или субстрат в составе инклюзионного комплекса) без дополнительной дериватизации [132].
Таким образом, нами разработан [132] эффективный препаративный способ получения оптически активного PL методом инклюзионной кристаллизации rac-PL с коммерчески доступным хиральным 1,1,2-трифенил-1,2-этандиолом (TPED). Необходимо отметить, что этот диол ранее не применялся для разделения энантиомеров каких-либо рацемических органических соединений, в литературе отмечалась лишь его способность образовывать кристаллические молекулярные комплексы с простыми ахиральными молекулами, такими как метанол, ацетон, диоксан и др. [58]. В качестве хирального разделяющего агента он использован нами впервые.
Асимметрическое гидридное восстановление кетонов, совмещённое с энантиомерным обогащением продукта реакции в виде инклюзионного комплекса с хиральным лигандом
В последние годы разработан ряд эффективных каталитических процессов асимметрического восстановления прохиральных связей С=С, С=0 и ON [50,143-149]. Вместе с тем, в практике органического синтеза часто удобно использовать также реагенты, содержащие стехиометрическое количество хирального индуктора [150,151], в особенности когда последний может быть иммобилизован на поверхности твёрдого носителя или возвращён в цикл после окончания реакции [ 152-154]. В реакциях асимметрического восстановления карбонильной группы часто применяют хиральные алюмогидридные реагенты, при этом наиболее высокую энантиоселективность показывают реагенты А [155-157], В [157-159], 2а [138,160] и их близкие структурные аналоги [138,155-160].
Вместе с тем, при восстановлении кетонов реагентами А и В не удавалось получить хорошо воспроизводимые результаты из-за их низкой стабильности, что проявлялось в выпадении осадка из растворов А и В, и в этих случаях требовалось повторение эксперимента [155,158]. Кроме того, высокая энантиоселективность восстановления кетонов реагентом В достигалась только при работе со свежеочищенным ІЛА1Н4 (со сроком хранения не более недели) [158]. В отличие от моногидрид ных реагентов А и В на основе ІЛАІН4, дигидридный реагент 2а и его аналоги, полученные модификацией NaAlH4 диолами TADDOL (1), не образуют осадка при растворении в ТГФ, ДМЭ или диглиме и не снижают своей энантиоселективности даже после выдерживания их растворов в течение месяца при комнатной температуре. Восстановление кетонов реагентами 2 даёт хорошо воспроизводимые результаты [138,160]. Сказанное выше позволяет рассматривать реагенты NaAl[TADDOLate]H2 (2) как наиболее предпочтительные восстановители среди известных к настоящему времени хиральных алюмогидридов для асимметрического восстановления кетонов. Принимая во внимание, что хиральные диолы типа TADDOL способны выступать не только как хиральные индукторы, но и, как показано в предыдущих разделах, в качестве ХРА, несомненный интерес представляет объединение этих двух различных свойств TADDOL в одном тандем-процессе. Такая попытка была впервые предпринята Зеебахом и сотр. [158] при использовании на стадии восстановления кетона гидридного комплекса В. Этот подход, однако, не получил дальнейшего развития [159], вероятно, из-за недостаточной стабильности растворов реагента В [158].
Нами предпринято изучение тандем-процесса, включающего асимметрическое восстановление модельных алкиларилкетонов За,Ь реагентами NaAl[TADDOLate]H2 (2) и последующее энантиомерное обогащение образующихся спиртов 4а,Ь посредством энантиоселективной инклюзионной кристаллизации (схема 5) [161]. Реагенты 2 были разработаны в лаборатории асимметрического катализа ИОХ РАН. Они относятся к числу наиболее энантио-селективных из числа известных к настоящему времени хиральных алюмо-гидридных комплексов. Для эффективного применения данного подхода целесообразно использовать одни и те же лиганды TADDOL (1) как на стадии асимметрического восстановления группы С=0, так и на стадии инклюзионной кристаллизации с образовавшимся спиртом. В этой связи они должны удовлетворять определённым требованиям. Помимо способности образовывать комплексы типа «хозяин-гость» стереоселективно с одним из энантиомеров продукта восстановления 4, лиганды не должны давать устойчивых инклю-зионных комплексов с растворителем, который используется для осуществления тандем-процесса.
Поскольку реакции реагентов NaAl[TADDOLate]H2 проводятся в эфирных растворителях [138,160], нами исследована способность диолов TADDOL давать инклгозионные комплексы типа «хозяин-гость» с рядом простых эфиров. Как следует из результатов, приведённых в таблице 16 [161], наиболее легко диолы TADDOL образуют комплексы типа «хозяин-гость» с диглимом.
Вместе с тем, не удалось изолировать ни одного комплекса диолов TADDOL с Et20. ТГФ и ДМЭ занимают промежуточное положение. По данным РСА кристаллов молекулярного комплекса диола с диглимом (рис.1) молекулы лиганда и диглима связаны между собой водородными связями: 0(3)Н-0(5) (Н-О 2.03А, О-Н-0 153.9) и 0(8)Н-0(7) (Н-О 1.89А, О-Н-О 168.0). Две молекулы диола 1с, входящие в состав комплекса, имеют близкую геометрию. Спиросочленённые пятичленные циклы находятся в конформации «конверт». Отклонения атомов С(5) и 0(2) от плоскостей остальных атомов цикла составляют 0.60 А (А), 0.62 А (Б) и -0.49 А (А), 0.50 А (Б) соответственно. РСА выполнен О-В. Шишкиным в лаборатории рентгеноструктурных исследований ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова РАН. Заместители при атомах С(б) и С(7) имеют экваториальную ориентацию; молекула диглима в комплексе имеет g-gtt-gt конформацию.
Проекция кристаллической структуры комплекса (2(1с) диглим} вдоль оси с. Кристаллы HG-комплекса (R,R)-lc с диглимом имеют высокую степень упорядоченности. Молекулы диола и эфира, связанные между собой чередующимися ковалентными и водородными связями, образуют в кристалле линейные спиральные цепи, причём элементарная кристаллографическая ячейка, соответствующая одному витку спирали, включает 6 молекул диола и 3 молекулы эфира .
Для осуществления тандем-процесса нами выбраны модельные реакции асимметрического восстановления ацетофенона (За) и пропиофенона (ЗЬ) реагентом 2а в ТГФ, поскольку они протекают с энантиоселективностью до 90% ее, а диол la (IPTOL) - один из наиболее эффективных комплексо-образователей по отношению к спирту 4а (таблица 18) [161]. Кроме того, IPTOL не образует комплексов типа «хозяин-гость» с ТГФ (таблица 16).
С целью моделирования второй стадии тандем-процесса (энантиомерное обогащение продукта 4) нами проведены эксперименты по разделению рацемических спиртов 4а и 4Ь на энантиомеры методом инклюзионной кристаллизации с рядом хиральных диолов TADDOL (1). Кристаллические соединения включения спирта 4а получены с диолами 1а и lb, а спирт 4Ь образовывал инклюзионные комплексы с диолами la, lb и If. Для дальнейшего исследования нами выбран TADDOL la и изучена его суспензионная инклюзионная кристаллизация в гексане со спиртами 4а и 4Ь (таблица 19), так как метод кристаллизации в суспензии [43] позволяет свести к минимуму потери ХРА и продукта восстановления в процессе его энантиомерного обогащения.
Как следует из полученных результатов (таблица 19), максимальный выход комплекса «хозяин-гость» (95%) достигнут при концентрациях гас-4я в интервале 60-125 ммолей-л \ тогда как при более низких или более высоких концентрациях выход заметно снижается. После двухкратной кристаллизации инклюзионного комплекса в суспензии (.S -IPTOL в гексане достигнуто практически полное разделение гас-4а, входящего в комплекс, с выходом последнего 90% (п.5). Следует отметить, что эффективное разделение спирта 4Ь в суспензии IPTOL в гексане достигается при его существенно более высокой оптимальной концентрации в растворе (п. 6).
