Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 7
ГЛАВА 1. РЕАКЦИЯ КЕТОКСИМОВ С АЦЕТИЛЕНОМ -КРАТЧАЙШИЙ ПУТЬ К ЗАМЕЩЕННЫМ ПИРРОЛАМ
(Литературный обзор) 15
Введение 15
1. Реакция кетоксимов с ацетиленом, его замещенными и
синтетическими эквивалентами: синтез пирролов 15
Оксимы диалкилкетонов 17
Оксимы алкиларил- и аралкилкетонов 19
Оксимы алкилгетарилкетонов 21
Оксимы циклических и гетероциклических кетонов 24
Оксимы алкилциклопропилкетонов 26
Оксимы терпеноидных кетонов 27
Оксимы кетостероидов 28
Диоксимы дикетонов 30
Реакции кетоксимов с винилгалогенидами и дигалогенэтанами как синтетическими эквивалентами ацетилена 32
Реакции кетоксимов с замещенными ацетиленами 34
Заключение 43
ГЛАВА 2. РЕАКЦИЯ КЕТОКСИМОВ С АЦЕТИЛЕНОМ:
НОВЫЕ АСПЕКТЫ ХИМИИ 0-ВИНИЛОКСИМОВ,
ПИРРОЛОВ И Л-ВИНИЛПИРРОЛОВ (Обсуждение
результатов)
2.1. СИНТЕЗ 0-ВИНИЛОКСИМОВ 45
ОВинилдиалкил- и алкиларилкетоксимы 45
О-Винилдиарилкетоксимы 53
О-Винилоксимы а,/?-этиленовых кетонов 58
0-Виниламидоксимы 60
(9-аллил- и Опропаргилкетоксимы - аналоги О-винилоксимов 67
2.2. РЕАКЦИИ 0-ВИНИЛОКСИМОВ 77
Термолиз 77
Электрофильное присоединение 85
Электрофильное замещение 90
Трифторацетилирование 90
Фосфорилирование 100
2.2.4. Основно-каталитическая перегруппировка О-
винилацетофеноноксима 101
2.3. КЕТОКСИМЫ И 0-ВИНИЛКЕТОКСИМЫ КАК
ПРЕДШЕСТВЕННИКИ ПИРРОЛОВ И N-
ВИНИЛПИРРОЛОВ 105
Оксимы ацетилпиридинов как предшественники 2-пиридилпирролов 105
Оксимы терпенодных кетонов как предшественники 2-метил-3-алкенилпирролов 108
Оксим 2-ацетилкумарона как предшественник
пиррол илкумарона 115
Оксим 5-ацетил[2,2]парациклофана как предшественник 2-([2,2]парациклофан-5-ил)пиррола 118
Мезитилэтилкетоксим как предшественние 2-мезитил-З-метилпиррола 122
Оксимы кетостероидов как предшественники пиррольных производных стероидов 127
2.3.6.1. Прямое винилирование стеролов ацетиленом 139
2.3.7. Диоксимы дикетонов как предшественники дипирролов.... 143
Реакции 1,2-диоксимов с ацетиленом: синтез дипирролов 144
Дипирролыиз 1,3-Диоксимов 153
Дипирролы из 1,4-диоксимов 160
Дипирролы из диоксимов, разделенных ^-системами 164
2.3.8. Новый однореакторный синтез пирролов из кетонов и
ацетилена 168
2.4. СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ N-
ВИНИЛПИРРОЛОВ 173
Особенности строения iV-винилпирролов 173
Протонирование JV-винилпирролов 178
Электронное и пространственное строение N-винилпирролиевых ионов 179
Особенности протонирования Л'-винилпирролов галогеноводородами 182
Протонированные iV-винилпирролы как потенциальные интермедиаты органического синтеза 183
Димеризация протонированных iV-винилпирролов 184
Присоединение галогеноводородов к пиррольному
кольцу 185
2.4.2.3.3. Поведение iV-винилпирролов в сверхкислой среде 188
2.4.2.4. Протонирование гетарилпирролов 192
JV-Винилпирролы в реакции азосочетания 199
АЧЗинилпирролы в реакции Хека 203
Гидрофосфинирование iV-винилпирролов 210
ГЛАВАЗ. ДЕТАЛИ ЭКСПЕРИМЕНТА 212
3.1. Синтез исходных оксимов 212
Арил- и арил(гетарил)кетоксимы 212
Оксимы ог^ненасыщенных кетонов 212
Оксимы терпеноидных кетонов 213
Оксим 2-ацетилкумарона 213
Оксим 5-ацетил-[2,2]парациклофана 214
Оксим мезитилэтилкетона 214
Оксимы кетостероидов 215
Диоксимы 216
3.2. Реакции оксимов с ацетиленом 221
О-Винилдиалкилкетоксимы 221
(9-Виниларил(алкил)кетоксимы 223
О-Винилдиарил- и арил(гетарил)кетоксимы 224
0-Винилоксимы о;/?-этиленовых кетонов 229
О-Виниламидоксимы 230
0-Аллил- и Опропаргилкетоксимы 233
3.3. Реакции (9-винилоксимов 233
Термолиз (9-винилоксимов 233
Попытка полимеризации Овинилбензофеноноксима 235
Электрофильное присоединение 236
Электрофильное замещение 239
Трифторацетилирование О-винилоксимов 239
Фосфорилирование Овинилоксимов 241
3.3.5. Перегруппировка О-винилацетофеноноксима в 2,4-
дифенилпиррол 242
3.4. Синтез пирролов 243
2-Пиридилпирролы 243
2-Метил-З-алкенилпирролы 244
2-Пирролилкумарон. 245
2-([2,2]Парациклофан-5-ил)пиррол 247
2-Мезитил-З-метилпиррол 250
Синтез пиррольных производных стероидов 251
3.4.6.1. Прямое винилирование стеролов ацетиленом 255
3.4.7. Диоксимы в реакции с ацетиленом 255
1,2-Диоксимы 255
1,3-Диоксимы 261
1,4-Диоксимы 264
3.4.7.4. Диоксимы, разделенные 7г-системами 265
3.5. Реакционная способность #-винилпирролов 267
Протонирование 267
Азосочетание 267
Арилирование 271
Гидрофосфинирование 272
ВЫВОДЫ 273
ЛИТЕРАТУРА 277
Введение к работе
Реакция кетоксимов с ацетиленом в суперосновных системах гидроксид щелочного металла-диметилсульфоксид (ДМСО) в настоящее время стала кратчайшим путем к замещенным пирролам, интерес к которым не ослабевает и по сей день. Так, например, продолжается выделение относительно простых пиррольных соединений из природных объектов, включая антибиотики (А), феромоны (Б, В), токсины (Г), ингибиторы деления клеток и иммуномодуляторы [1, 2]. Безусловно, постоянное внимание к пирролам поддерживается, прежде всего, тем, что пиррольные структуры входят в состав многих важных с биологической точки зрения фундаментальных соединений, таких как хлорофилл, гемоглобин, витамин В\2, алкалоиды (Д) и т. п., участвующих в фиксации солнечной энергии, процессах переноса кислорода и других жизнеобеспечивающих реакциях (Е) [3]. Ряд простых пирролов, и в первую очередь 2-ацетилпиррол, обнаружен среди летучих компонентов черного чая, японского хмеля, в листьях табака, в валериане, жареных зернах какао и кофе (Ж). В морских организмах обнаружены разнообразные полициклические вторичные метаболиты, содержащие бромпиррольные структурные элементы (3, И) [4], выделен ряд алкалоидов, имеющих в своем составе алкил- и арилзамещенные пиррольные фрагменты [5, 6]. Из микробного экстракта Streptomyces rimosus выделено пиррольное соединение, пригодное для обнаружения гистидинкиназы бактерий (К) [7] и обладающее противомикробной активностью против устойчивых бактериальных штаммов [8]. Обнаружены полизамещенные пирролы, проявившие различные виды биологической активности, включая активность против эпидермотойдной карциномы человека (Л) [9, 10]. 1,2-Диарилпирролы оказались сильными селективными ингибиторами фермента циклооксигеназы-2 (СОХ-2) человека, который играет важную роль в развитии воспалительных
процессов [11]. 1-Фенил-3-(аминометил)пиррол проявил высокое сродство к- подтипам D2, D3, D4 рецептора допамина [12]. У некоторых ароил(аминоацил)пирролов найдена антиконвульсивная активность [13]. Некоторые галогенированные пиррольные алкалоиды выделены из микроорганизмов, грибов, растений и морских беспозвоночных [14]. Полицитон А (М), обнаруженный в асцидии Polycitor africanus, ингибирует фермент ДНК-полимеразу [14]. Грибок Auxarthron umbrinum (Н) продуцирующий антибиотик рубрин, предотвращающий перекисное окисление липидов биомембран, рекомендован для лечения миокарда и церебральной ишемии [14].
Me
Me.
О-
С02Ме
антибиотик пирролнитрин из Pseudomonas Pyrrocinia
половой феромон бабочки Lycorea ceres
феромон муравья-листореза
Н02С Г02Н
_0_/_Ме
Ме-О N
А
фрагмент батрахотоксина, LD50 = 1 y/kg
р—
фрагмент некоторых растительных алкалоидов
фитохром (Р - протеин)
H2N N
Me
но N
3 И
метаболиты морских губок
алкалоид из морских организмов
из микробного экстракта Streptomyces rimosus
HO Br Вг он
ОН
Пирролы все шире используются в синтезе аналогов природных соединений [15], а также в качестве фармакофоров [16, 17, 18, 19]. Особенно быстро развиваются такие области, как химия и физика электропроводящих полипирролов [20, 21], оптоэлектронных материалов [22, 23, 24] и сенсоров [25], содержащих в своем составе пиррольные структурные элементы.
Закономерно растет число монографий [26, 27, 28, 29], статей и обзоров [30, 31, 32, 33, 34, 35, 36], имеющих отношение к разнообразным аспектам препаративной, теоретической и прикладной химии пирролов.
Первый синтез пиррола был описан Рунге более 150 лет назад [37]. С тех пор регулярно появляются сообщения о новых достижениях в этой области. Вместе с тем синтез простых соединений пиррольного ряда, особенно алкилзамещенных пирролов, до сих пор представляет наибольшие трудности [26]. Среди многочисленных методов построения пиррольного кольца [26, 38] только некоторые имеют по-настоящему
препаративное значение. Большинство же из них - многостадийны, трудоемки и требуют труднодоступных исходных веществ или неудобных и опасных в обращении металлорганических реагентов.
Ситуация заметно изменилась с открытием и систематическим изучением синтеза пирролов из кетоксимов и ацетиленов в системе КОН -ДМСО (реакция Трофимова) [34, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67]. Получение пирролов и iV-винилпирролов с различными заместителями, стало возможным не только в лабораторных, но и в укрупненных (пилотных) масштабах [48]. В принципе, синтез может быть осуществлен как однореакторный: обработка кетонов гидроксиламином в системе КОН-ДМСО и последующее взаимодействие образующихся кетоксимов с ацетиленом (хотя на самом деле здесь имеется ряд препаративных ограничений, и не случайно эта версия реакции Трофимова оставалась до настоящего исследования нереализованной).
Ключевые интермедиаты этой реакции - О-винилкетоксимы -реакционноспособные строительные блоки для тонкого органического синтеза и потенциальные мономеры (аналоги простых виниловых эфиров), оставались до настоящей работы труднодоступными и поэтому малоизученными соединениями из-за отсутствия простых и эффективных способов получения этих уникальных соединений. Доступность известных ранее (9-винилоксимов была ограничена их недостаточной стабильностью, что существенно снижало возможности применения этого перспективного класса соединений в органическом синтезе.
Несмотря на значительное число работ, посвященных реакции кетоксимов с ацетиленом, ее синтетический потенциал был далек от своей полной реализации. В частности, не были изучены возможности реакции для модификации природных кетонов, терпеноидов и стероидов, оставались неизвестными особенности ее протекания при наличии в молекуле сопряженных с С=С-двойными связями оксимных функций.
Принципиальным было расширение существующего арсенала пирролов с редким сочетанием функций (ацетильные, оксимные и О-винилоксимные), а также дипирролов на основе оксимов дикетонов, в том числе разделенных сопряженными системами, ранее в эту реакцию не вовлекавшихся и представляющих интерес в дизайне новых опто-электронных материалов.
Актуальным представлялось получение новых данных о строении и химических свойствах главных и малоизученных продуктов реакции - N-винилпирролов, в частности, в электрофильных реакциях, где их поведение определяется конкуренцией трех нуклеофильных центров — а- и /^-положений пиррольного кольца и /?-положения винильной группы, что
_ открывает принципиально новые возможности для их использования в
качестве синтонов и мономеров.
Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с планами НИР Иркутского института
щ химии им. А. Е. Фаворского СО РАН по теме: "Направленный синтез
биологически активных гетероатомных систем с использованием
ацетилена и его производных" (№ государственной регистрации
01200107932) при поддержке Российского фонда фундаментальных
исследований (Грант № 00-15-97456, Грант № 03-03-32472), а также по
программам научных интеграционных проектов: "Разработка научных
основ целенаправленного поиска биологически активных веществ,
перспективных в качестве препаратов медицинского и
сельскохозяйственного назначения" (№ 39), "Направленный поиск биологически активных соединений и разработка научных основ создания
щ лекарственных препаратов" (№ 59), Комплексной программы Президиума
РАН "Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе" (проект № 9.2 "Методы синтеза функциональных материалов, в том числе: - направленный синтез
новых /г-сопряженных азольных систем с повышенным откликом на
I изменения внешних условий").
Цель работы: Изучение фундаментальных особенностей и дальнейшая систематическая разработка реакции кетоксимов с ацетиленом, расширение области ее применения и создание на ее основе надежных препаративных методов синтеза труднодоступных или неизвестных ранее (9-винилоксимов, пирролов и их iV-винильных производных, углубление и получение новых знаний об их химических свойствах и синтетическом потенциале.
Научная новизна и практическая значимость работы. Одним их основных итогов проведенных исследований является создание
высокоэффективного общего метода синтеза ключевых интермедиатов
реакции кетоксимов с ацетиленом - <2-винилоксимов. Впервые продемонстрированы широкие возможности химической модификации О-винилоксимов. Открыта некаталитическая перегруппировка О-
# винилоксимов в М/-пирролы, обеспечивающая простой путь к
селективному синтезу труднодоступных пирролов и пирролсодержащих
гетероциклических ансамблей.
Предложен принципиально новый перспективный подход к
функционализации стероидов винилокси-, винилокиоксимными и
т пиррольными фрагментами. Впервые осуществлена пристройка
пиррольных циклов к стероидам как в качестве заместителя, так и путем аннелирования со стероидным остовом. Открыт эффективный метод прямого винилирования стеролов ацетиленом в сверхосновных системах. Продемонстрирована принципиальная возможность синтеза пирролов из
а,/?-этиленовых кетонов и ацетилена.
На базе диоксимов и ацетилена разработана общая стратегия
конструирования связанных дипиррольных ансамблей,
проиллюстрированная синтезом 2,2'-, 2,3'- и 3,3'-дипирролов. Впервые предложена методология синтеза ранее неизвестных пирролов с О-
винилоксимными функциями. Обнаружено новое направление реакции кетоксимов с ацетиленом, позволяющее из 1,2-диоксимов однореакторно получать 2-пиридилпирролы. Экспериментально проиллюстрирована новая общая концепция синтеза дипирролов, разделенных ароматическими и гетероароматическими системами (перспективных мономеров для получения электропроводящих и электрохромных полимеров с улучшенными свойствами), основанная на реакции диоксимов ароматических и гетероароматических кетонов с ацетиленом.
Разработан новый однореакторный вариант реакции Трофимова, позволяющий из кетонов (минуя стадию получения оксимов) и ацетилена при атмосферном давлении получать пирролы и Л'-винилпирролы.
Результаты систематических пионерских исследований превращений JV-винилпирролов под действием кислот заложили научные основы их использования в построении сложных пиррольных систем, выбора оптимальных условий их катионной полимеризации, синтеза новых типов полимеров с пиррольными кольцами.
Итогом исследований явилось создание нового научного направления в химии ненасыщенных гетероатомных соединений - химия О-винилоксимов как высокоактивных реагентов и интермедиатов синтеза пирролов и iV-винилпирролов из кетонов и ацетилена.
Апробация работы и публикации. Основные результаты работы представлялись на 10-ой конференции IUPAC по физической органической химии (Хайфа, Израиль, 1990), Международном симпозиуме "The Research of Georg Wittig-Relevance to Chemistry Today" (Хайдельберг, Германия, 1997), Международной конференции по органической химии, посвященной памяти И. Я. Постовского (Екатеринбург, 1998), 17-ом Международном конгрессе по гетероциклической химии (Вена, Австрия, 1999), Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А. Н. Коста (Суздаль, 2000), 1-ой Международной конференции "Азотистые гетероциклы и алкалоиды" (Москва, 2001), 4-м Всероссийском симпозиуме
по органическому синтезу "Органическая химия - упадок или возрождение" (Москва, 2003).
Отдельные результаты работы отнесены к числу важнейших достижений фундаментальных исследований СО РАН за 2000 и 2002 годы (сборники "О деятельности Сибирского отделения Российской академии наук в 2000 году", Новосибирск, 2001 и "Сибирское отделение Российской академии наук в 2002 году. I. Основные научные результаты", Новосибирск, 2003).
Материалы диссертации отражены в 57 публикациях в отечественных и зарубежных изданиях.
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 315 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, выводов и библиографии (365 ссылок). Первая глава - обзор и анализ литературы, посвященной изучению реакции кетоксимов с ацетиленом. Вторая глава содержит результаты и обсуждение собственных исследований автора, необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе.
