Введение к работе
Актуальность темы. Разработка новых высокоэффективных пекар-лвенных средств противовоспалитеяьвого, противоязвеияото, иммуностимулирующего н антивирусного действия на основе доступного природного ;ырья является одной из важнейших проблем современной органической химии и фармакологии. Перспективными соединениями в этом плане зарекомендовали себя производные тритерпенового гликозида - глицирризиновой кислоты (ГК), являющейся основный компонентом экстракта солодки голой и уральской (Glycyrrnizae glabra и Gl.uralensis), широко распространенной в азиатской части России и СНГ.
Ряд производных гликозида и ее агликона - глицирретовой кислоты уже нашли применение за рубежом в качестве противовоспалительных, противоязвенных и антивирусных средств. Отечественных же препаратов из гликозида практически нет, за исключением аитифлогистика глицирама. В настоящее время, лекарственные препараты природного происхождения приобретают все больший вес в практической медицине: Причем часто трансформированные природные соединения по активности значительно превосходят нативные вещества. Поэтому проведение синтетических трансформаций ГК с целью поиска новых физиологически активных производных, представляющих интерес для медицины, является важной и актуальной задачей.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам "Синтез низкомолекулярных биорегуляторов" (ТФ гос. регистрации 01.85.0 050108), "Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с практически важной биологической активностью" (№ гос. регистрации 01.90.0 011565).
Цель работы:
1) проведение синтетических трансформаций глицирризиновой кислоты -
основного ингредиента корня солодки;
2) синтез новых физиологически активных производных ГК, обладающих
комплексом ценных для медициньґ свойств;
-
синтез новых тритерпеновых гликозидов - аналогов ГК;
-
разработка технологичного способа получения препарата нигянзнн.
Научная новизна. Работа представляет собой одно из первых в науч ной литературе исследований в области синтетических трансформаций слож ных полифункциональных молекул - тритерпенових тликозидов.
Проведены трансформации ГК по карбоксильный группам, в резульга те которых получены галогенкетонные, кетоаминные, ацетоксикетольные і N-ацетипаминотиазольные производные.
Разработан метод селективного введения аминной функции в углевод ные фрагменты ГК. Впервые осуществлен синтез тритерпенового аминогли кознда, содержащего б-амино-б-дезокси-Д-гпюкопиранозилъные звенья.
ПреДЛОЖеН обЩИЙ ПОДХОД К СННТезу ТрИТерПеНОВЫХ 4-ДЄ30КСИ-4
нитрогликозидов, основанный на окислительном расщеплении углеводной цепи и циклизации образующихся альдегидов с нитроиетаном.
Проведены восстановительные превращения ГК, позволившие получить производные с измененной структурой агликона и углеводной цепи. Найдены условия для селективного восстановления карбоксильных групп углеводной части молекулы ГК.
Синтезированы новые эфиры ГК, разработаны методы селективного и полного ацилирования гидроксильных групп углеводной части гликозида.
Проведена корреляция между структурными изменениями в молекуле ГК и химическими сдвигами в спектрах ЯМР 13С ее производных.
Практическая значимость. Синтезировано и охарактеризовано 50 но
вых производных ГК, среди которых выявлены вещества с высокой противо
воспалительной (ПВ) и противоязвенной. (ПЯ) активностью, имеющие ряд
преимуществ перед известными фармакологическими и структурными анало
гами. ,
Разработан технологичный способ получения субстанции препарата нипшзин - нового ингибитора вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), прошедший успешную апробацию в условиях опытного производства института. Выпущены опытные партии субстанции н лекарственной формы (таблетки) для клинических испытаний.
Предложены новые способы выделения и очистки гликозида из промышленного сырья (экстракта солодки и глицирама), получены опытные партии ГК с содержанием 85-90% основного вещества.
Апробация работы. Результаты исследований доложены на IV Всесоюзном симпозиуме "Изучение и использование солодки в народном хозяйстве" (Алма-Ата, 1991г.)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей, тезисы докладов на конференции, получено 2 положительных решения на выдачу патентов РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 170 стр. машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, посвященного глицирретовой кислоте н ее синтетический трансформациям, обсуждения результатов, фармакологической и экспериментальной частей, выводов, содержит 9 схем и 12 таблиц. Список цитируемой литературы состоит из 216 наименований. В приложения включены акты и заключения по фармакологическим свойствам новых производных ГК, спектры ЯМР 13С и 'Н.