Введение к работе
Актуальность темы. В течение последних лет осуществлен синтез большого числа аналогов природных рибо- и 2'-деэоксирибонук-леозидов, у которьи: гидроксильная группа при СЗ' атоме замещена на атом фтора. Выло показано, что в ряду этих соединений многие обладают многообещающей биологической активностью. Например, широким спектром биологических свойств обладает 3'-фтор-2',3'-ди-дезокситимидин. 5' Трифосфаты 3'-фтор-2',3'-дидеэоксирибонуклео-зидов природных гетероциклических оснований являются субстратами ряда ДНК-полимераз. Встраиваясь в растущую цепь ДНК, они терминируют ее, что позволило использовать их для сиквенса ДНК по Зэнгеру. Эффективными терминаторами биосинтеза РНК под действием ДНК-зависимой РНК-полимеразы из Е. собі оказались 5'-трифосфаты 3 -фтор-3 -деэоксирибонуклеозидов.
Несмотря на определенные достижения в области синтеза этого класса соединений, получение их .представляет сложную проблему. Это обстоятельство, а также интересные биологические свойства явились для нас стимулом поиска альтернативных схем синтеза этого класса соединений. Кроме того, представляло интерес изучить как синтез, так и биохимические свойства различных 2'-модифицированных З'-фтор^'.З'-дидезоксирибонуклеоэидов, которые к началу исследования не были известны.
Целью настоящего исследования является разработка универсального метода синтеза разнообразных 2'-модифицированных'3'-фтор-2',3'-дидезоксирибонуклеозидов природных гетероциклических оснований и 5-фторурацила для изучения их биологических.свойств и возможностей практического применения.
Научная новизна. В результате выполненного исследования изучена реакция замещения 2-тозилоксигруппы в 5-0-бензил-2-0-тозил-З-фтор-З-дезокси-р-5-арабинофуранозиде и соответствующем 5-0-бен-зоате. Найдены оптимальные условия для замещения тозилоксигруппы іа бензоилокси- и азидогруппу и атом хлора. Таким образом, осуществлен новый подход к синтезу производных З-фтор-З-дезокси-3)-жбсфуранозы, а также синтезированы производные ранее неизвестных ї-азидо- и 2-хлор-3-фтор-2,3-дидезокси-2)-рибофураноз, которые іспользованн для получения соответствующих нуклеоэидов. Раэрабо-ан стереоселективный метод си, теза І,5-ди-0-бензоигі-3-фтор-2,3-.идезокси-of- и р~Ъ-эритро-пентофураноз, использованных в ка-естве гликозилирующих агентов в синтезе 3'-фтор-2',3 -дидезок-
сирибонуклеозидов. Осуществлен альтернативний синтез этих нуклео-зидов восстановлением г'-хлор-З'-фтор-г'.З'-дидезоксирибонуклео-зидов. г'-Азидо-З'-фтор-г'.З'-дидезокси-^ -2-рибонуклеозиды превращены в соответствующие 2 -аминопроизводные. Положения, выносимые на защиту:
-
Новый подход к синтезу производных З-фтор-З-дезокси-J»-рибофуранозы. Синтез производных ранее неизвестных 2-хлор- и 2-аэидо-3-фтор-2,3-дидезокси-2> -рибофураноз.
-
Восстановление 2,5-ди-О-бензоил-З-фтор-З-дезокси-Э -ара-бино- и- -рибофуранозилбромидов действием гидрида трибутилолова.
-
Гликоэилирование персилилированных природных гетероциклических оснований и 5-фторурацила метил 2-хлор- и 2-азидо-5-0-бензоил-3-фтор-2,3-дидезокси-^ -2> -рибофуранозидами.
-
Синтез 3'-фтор-2',3'-дидезоксирибонуклеозидов.
5. Синтез 2'-амино-3'-фтор-2',З'-дидезоксирибонуклеозидов.
Практическая ценность работы. Разработанные методы синтеза
3 -фтор-2',З'-дидезоксирибонуклеозидов, обладающих широким спектром биологических свойств, позволяют нарабатывать эти соединения в препаративных количествах. Предложен высокоэффективный метод превращения азидогруппы в аминофункцию.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 3 печатные работы и получено 5 авторских свиде-тельсті.. Основные результаты работы докладывались на УШ Симпозиуме по химии компонентов нуклеиновых кислот (г. Бехине, Чехословакия, 1990 г.).
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, об;эра литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Материал изложен на 149 страницах, включая 14 таблиц и список литературы, состоящий из I5L источников.
![Синтез пирроло[2,3-h]-,[3,2-f]-,[2,3-f]-,[3,2-g]-,[3,2-h]хинолинов из замещенных 4-,5-,6-,7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира](/i/i/4400/300931.png "Синтез пирроло[2,3-h]-,[3,2-f]-,[2,3-f]-,[3,2-g]-,[3,2-h]хинолинов из замещенных 4-,5-,6-,7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира Жукова Наталья Вячеславовна")