Синтез аминов и амидов в ряду 1,3,7-триазапирена, 3-нитропиридина и акридина взаимодействием с N-нуклеофильными реагентами Амангазиева Гульминат Ахметовна

Содержание к диссертации

Введение

1. Синтез аминов и амидов в ряду 1,3,7-триазапирена 9

1.1. Нуклеофильное замещение в ряду 1,3,7-триазапирена (краткий обзор литературы) 10

1.2. Ариламинирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением водорода (обсуждение результатов) 22

1.3. Ариламинирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением ал-лкокси-групп (обсуждение результатов) 30

1.4. Синтез 6-моно- и 6,8-бис(алкиламино)-1,3,7-триазапиренов нуклеофиль-ным замещением алкоксигрупп (обсуждение результатов)

1.5. Амидирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением водорода (обсуждение результатов) 37

1.6. Амидирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением алкоксиг-рупп (обсуждение результатов) 42

2. Синтез амидов в ряду 3-нитропиридина 49

2.1. SNH-Реакции 3-нитропиридина с N-нуклеофилами (краткий обзор литера туры) 49

2.2. Амидирование 3-нитропиридина нуклеофильным замещением водорода (обсуждение результатов) 54

3. Синтез амидов в ряду акридина 57

3.1. SNH-Реакции акридина и солей N-алкилакридиния с N-нуклеофилами (краткий обзор литературы) 57

3.2. SNH-Амидирование акридина (обсуждение результатов) 61

3.3. Нуклеофильное присоединение амидов к солям 10-алкилакридиния (об суждение результатов) 71

4. Экспериментальная часть 80

4.1. SNH-Ариламинирование 1,3,7-триазапиренов 81

4.2. SNAr(OR)-Ариламинирование 1,3,7-триазапиренов 87

4.3. SNAr(OR)-Алкиламинирование 1,3,7-триазапиренов 91

4.4. SNH-Амидирование 1,3,7-триазапиренов 96

4.5. SNAr(OR)-Амидирование 1,3,7-триазапиренов 100

4.6. SNH-Амидирование 3-нитропиридина 106

4.7. SNH-Амидирование акридина 109

4.8. Нуклеофильное присоединение амидов к солям 10-алкилакридиния 113

4.9. Исследование ингибирующей активности синтезированных соединений по отношению к холинэстеразам 123

Выводы 130

Список литературы

• Ариламинирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением ал-лкокси-групп (обсуждение результатов)
• Амидирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением алкоксиг-рупп (обсуждение результатов)
• SNH-Амидирование акридина (обсуждение результатов)
• SNAr(OR)-Алкиламинирование 1,3,7-триазапиренов

Введение к работе

Актуальность темы. Разработка селективных методов образования C-N связей является важным направлением современного органического синтеза, поскольку соединения, содержащие в молекулах аминогруппы или их производные, проявляют разнообразную биологическую активность, используются в медицине в качестве лекарственных препаратов, в агрохимии в качестве гербицидов и инсектицидов, а также в химической технологии и биотехнологии.

Для функционализации -дефицитных аренов и гетаренов используются реакции с нук-леофильными реагентами. Наиболее изученной является методология нуклеофильного замещения галогенов или других нуклеофугных групп (SnAr или S_N^). Важным этапом в её развитии стало использование в качестве катализаторов соединений меди, палладия, серебра в сочетании с различными лигандами, которые активируют связь углерод - нуклеофуг. В последние годы активно развиваются методы прямого введения аминных и амидных групп в молекулы разнообразных гетероциклов путем активации С-Н связей комплексными соединениями переходных металлов. Этот подход имеет большие перспективы, однако он неприменим, например, в синтезе лекарственных препаратов, поскольку в этом случае недопустимы даже следовые количества переходных металлов.

В случае азинов и нитроаренов весьма перспективным является прямое нуклеофильное замещение водорода (S_N^H). Этот подход реализуется в двух основных версиях. Первая - ви-кариозное нуклеофильное замещение - предполагает предварительное введение вспомогательной группы в молекулу реагента, вторая - использование внешнего окислителя для ароматизации ^Н-аддукта.

Степень разработанности темы. С 2007 года наша лаборатория приступила к систематическому исследованию свойств 1,3,7-триазапирена как представителя пери-аннелированных гетероциклов. Обнаружен ряд особых свойств этого гетероцикла, таких как необычная лёгкость протекания как Sn -, так и БкАг-реакций, склонность вступать в тандемные Sn -Sn и S_N^H-S_NAr превращения. Отметим, что пери-аннелированные азины, включая и 1,3,7-триазапирен, представляют в настоящее время практический интерес для электронных устройств, особенно в качестве органических светоизлучающих диодов.

Цель диссертационного исследования: Синтез аминов и амидов в ряду 1,3,7-триазапирена, 3-нитропиридина и акридина взаимодействием с N-нуклеофильными реагентами.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие основные задачи:

изучить возможность ариламинирования и амидирования в ряду 1,3,7-триазапирена прямым окислительным нуклеофильным замешением водорода;

разработать препаративные методы синтеза аминов и амидов 1,3,7-триазапирена нуклеофильным ипсо-замещением алкоксигрупп в ряду данного гетероцикла;

исследовать возможность реакции окислительного Б^-амидирования на примере других -дефицитных гетероциклов, прежде всего, 3-нитропиридина и акридина.

Объекты исследования. В соответствии с поставленной целью в качестве объектов исследования выбраны 1,3,7-триазапирен, 3-нитропиридин и акридин, которые вводились в реакции с N-нуклеофильными реагентами.

Научная новизна и практическая значимость. Разработан метод прямого окислительного БіДариламинирования 1,3,7-триазапиренов, что сделало доступными неизвестные ранее 6-арил(гетарил)аминопроизводные данного гетероцикла.

Впервые в гетероароматическом ряду предложен метод прямого окислительного нуклео-фильного замещения водорода на N-амидную группу (8к^Н-амидирование) для 1,3,7-триазапиренов, 3-нитропиридина и акридина. Синтезированы первые серии N-(1,3,7-триазапирен-6-ил)-, М-(5-нитропиридин-2-ил)- и М-(акридин-9-ил)амидов ароматического и алифатического ряда.

Найдены условия для нуклеофильного замещения одной или обеих алкокси-групп в случае 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапиренов на ариламино- и алкиламиногруппы, что позволило получить как 6-алкокси-8-арил(гетарил)амино-1,3,7-триазапирены или 6-алкокси-8-алкиламино-1,3,7-триазапирены, так и 6,8-бис (ариламино)-1,3,7-триазапирены или 6,8-бис (алкиламино)-1,3,7-триазапирены.

Показано, что реакция 6,8-диалкокси-1,3,7-триазапиренов с амид-анионами кислот в ДМСО при комнатной температуре завершается преимущественно замещением одной алкок-сигруппы на амидную группу с образованием N-(8-алкокси-1,3,7-триазапирен-6-ил)ациламидов, тогда как при 65-70 С реакция протекает как тандемное Sn*"-S_n2 превращение, приводя к образованию N-(8-оксо-7,8-дигидро-1,3,7-триазапирен-6-ил)бензамидов.

Разработан способ получения N-(10-алкил-9,10-дигидроакридин-9-ил)- и N-QO-метил-10#-акридин-9-илиден)ациламидов. Обнаружена необычная способность формамида и акри-ламида вступать в реакцию с катионами 10-алкилакридиния в присутствии сильного основания в качестве ди-]ЧГ-нуклеофилов, образуя сразу пространственно перегруженные молекулы соответствующих N,N-бис-(10-алкил-9,10-дигидроакридин-9-ил)ациламидов.

Разработанные методы синтеза отличаются простотой исполнения и могут найти применение в других классах -дефицитных гетероциклов для создания веществ с практически полезными характеристиками.

Методология и методы исследования. Основное направление работы - функционализа-ция объектов исследования посредством прямого окислительного нуклеофильного замещения водорода ^-методология), но в случае 1,3,7-триазапирена параллельно изучалось и классическое нуклеофильное замещение алкоксигрупп (БкАг-методология). Для установления строения синтезированных соединений и таутомерии продуктов использовались современные спектроскопические методы исследования - ИК, Н и С ЯМР с привлечением двумерных корреляционных гомо- и гетероядерных ЯМР экспериментов, а также масс-спектрометрия высокого разрешения.

Положения, выносимые на защиту:

метод прямого окислительного нуклеофильного замещения водорода ариламиногруп-пой (БЛариламинирование) в ряду 1,3,7-триазапиренов;

метод прямого окислительного нуклеофильного замещения водорода на N-амидную группу (БіДамидирование) для 1,3,7-триазапиренов, 3-нитропиридина и акридина;

нуклеофильное присоединение амид-анионов карбоновых кислот к солям 10-алкилакридиния;

особенности нуклеофильного замещения алкоксигрупп в ряду 1,3,7-триазапирена на ариламино-, алкиламино-, и ациламиногруппы.

Степень достоверности обеспечена тщательностью проведения эксперимента и применением перечисленных выше спектроскопических и спектрометрических методов исследования. Строение ключевых соединений подтверждено методом рентгеноструктурного анализа (РСА).

Апробация результатов. Основные результаты работы представлены и обсуждены на 5 всероссийских и международных научных конференциях (см. список публикаций).

Публикации.¹ По теме диссертации опубликовано 5 статей в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК, и тезисы 5 докладов международных и всероссийских конференций.

Структура и объем диссертации. Три основных раздела диссертации посвящены изучаемым гетероциклам (1,3,7-триазапирен - раздел 1; 3-нитропиридин - раздел 2; акридин -раздел 3), причем обсуждение собственных результатов предваряется кратким обзором литературы по каждому гетероциклу. Работа содержит также введение, экспериментальную часть (раздел 4), выводы, список цитируемой литературы (169 наименований) и приложение. Она изложена на 148 страницах машинописного текста, включает 35 схем, 19 рисунков и 14 таблиц.

Ариламинирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением ал-лкокси-групп (обсуждение результатов)

Целью первого этапа работы стало изучение реакций SNH ариламинирования 1,3,7-триазапиренов. Очевидно, что условия реакций окислительного аминирования и алкиламинирования не подходят для ариламиниро-вания из-за низкой нуклеофильности и высокой чувствительности ариламинов по отношению к окислению. Вот почему реакции SNH-ариламинирования все ещё редки. Большинство из них являются внутримолекулярными и выполняются с использованием мягких окислителей, таких как сера, хлоранил, нитробензол [65]. В некоторых случаях, наблюдалось окисление H-комплексов с участием кислорода воздуха [66, 67]. В тех случаях, когда нитроарены или нитро-гетарены были использованы в качестве субстратов, сама NO2-группа часто яв-22 лялась акцептором гидрид-иона [68, 69]. В случае азагетероциклов, кольцевая C=N связь также может акцептировать гидрид-ион [67].

К настоящему времени реакции межмолекулярного окислительного ари-ламинирования в ряду гетероциклов были выполнены только на примере 5-азациннолина [47], 1,2,4-триазина [71] и 3-нитропиридина [69, 72]. Для проведения этих реакций были использованы ариламид-анионы в качестве нуклео-филов, потому что во всех случаях они были осуществлены в присутствии сильных оснований (LiHMDS, LDA, BuLi) [47, 71-72]. В случае 5-азациннолина потребовалось 20 дней для завершения реакции при открытом доступе воздуха. Ариламинирование 1,2,4-триазинов протекало без внешнего окислителя в атмосфере инертного газа. Очевидно, что сам субстрат выполнял в этом случае функцию акцептора гидрид-иона. 3-Нитропиридины взаимодействуют с 2-, 3-или 4-аминопиридинами без изоляции реакционной смеси от кислорода воздуха [72], а также в анаэробных условиях [70].

Методику SNH-ариламинирования мы оптимизировали на примере взаимодействия 1,3,7-триазапирена (1а) с анилином. Фениламид натрия получали in situ обработкой анилина гидридом натрия в качестве сильного основания в соответствующих безводных растворителях. По окончании выделения водорода добавляли 1,3,7-триазапирен. Однако наши попытки провести реакцию в безводном ТГФ, диоксане или ацетонитриле, которые обычно используются для этого типа реакций, не увенчались успехом ни при комнатной температуре, ни при нагревании.

Использование толуола в качестве растворителя было более успешным. Реакция 1,3,7- триазапирена (1а) с фениламидом натрия протекает в кипящем толуоле без изоляции от кислорода воздуха (схема 3). После добавления воды и последующего выделения был получен 6-фениламино-1,3,7-триазапирен (17а). Аналогично реагирует и п-толуидин с образованием 6-(п-толиламино)-1,3,7-триазапирена (17b). Выходы аминов 17а и 17b 57% и 61%, соответственно (табл. 5, оп. 1,3). Однако при использовании для ариламинирования 2- и 4-аминопиридинов выходы аминов 17с и 17d оказались значительно ниже (табл. 5, оп. 5,7), что может быть объяснено более низкой нуклеофильностью их N-анионов.

Условия проведения этих превращений близки к условиям классической реакции аминирования гетероциклов амидом натрия в инертных растворителях при температуре выше 100 С, известной как реакция Чичибабина.

Недостатком этого способа оказалось то, что в этих условиях ряд других ароматических аминов, таких как п-нитро-, п-фтор-и охлоранилины, не удалось ввести в эту реакцию с 1,3,7-триазапиреном.

Мы далее выяснили, что этого недостатка можно в значительной степени избежать путём проведения реакции в безводном диметилсульфоксиде. Известно, что ДМСО является универсальным и мощным растворителем, который обеспечивает максимальную нуклеофильность анионным нуклеофилам вследствие отсутствия у них сольватной оболочки. Оказалось, что использование ДМСО вместо толуола дает возможность проводить реакцию ариламинирова-ния 1,3,7-триазапиренов при комнатной температуре. Как и в случае с толуолом, процесс проводили в ДМСО без изоляции от кислорода воздуха. Выходы аминов 17a,с,d в ДМСО значительно выше, чем в толуоле, в то время как выход 17Ь амина несколько меньше [73].

Аналогичные результаты были получены в результате ариламинирования субстрата 1а другими анилинами или гетариламинами (табл. 5). 2-Метил- (lb), 6-п-метоксифенил- (8Ь), 6-п-этоксифенил- (8d), 6-диметиламино- (3g), и 6-(пирролидин-1-ил) - (Зі) 1,3,7-триазапирены также реагируют в этих условиях. Соответствующие 6-ариламино-1,3,7-триазапирены (17а-n) были получены с выходом 32-97%. Отметим, что наличие нейтральных или даже электронодо-норных заместителей в 1,3,7-триазапиреновом кольце не блокирует этот процесс.

Как следует из таблицы 5, природа ариламина влияет на ход реакции. Очевидно, что чем выше NH-кислотность ариламина, тем легче образуется соответствующий N-анион, но тем ниже его нуклеофильность и основность. Нуклео-фильность играет важную роль на стадии образования H-аддукта, тогда как основность аниона является важным фактором на стадии ароматизации H-аддукта (см. схему 4). Обнаружить зависимость между электронными эффектами заместителей в молекулах ариламинов или в гетероцикле и выходами продуктов этих реакций нам не удалось. Кроме того, на ход реакции влияет также пространственная доступность N-нуклеофильного центра. Так, пространственно затрудненный N-анион 2,4,6-триброманилина не реагирует с 1,3,7-триазапиреном (1a) ни в толуоле, ни в ДМСО.

Амидирование 1,3,7-триазапиренов нуклеофильным замещением алкоксиг-рупп (обсуждение результатов)

Успешное амидирование 1,3,7-триазапиренов прямым нуклеофильным замещением водорода обусловлено, прежде всего, на наш взгляд, высокой элек-трофильностью данного гетероцикла. Поэтому в качестве следующего объекта для изучения SNH-амидирования был выбран 3-нитропиридин (35).

Мониторинг тестовой реакции 3-нитропиридина (35) с бензамид-анионом, предварительно генерированным in situ действием NaH, показал, что при использовании кислорода воздуха в качестве окислителя бензамидирование при комнатной температуре в безводном ДМСО протекает весьма медленно, не завершаясь в течение 48 часов. Более успешным оказалось применение одноэлек-тронного окислителя – гексацианоферрата (III) калия, который ранее широко использовался при изучении SNH-реакций в ряду 1,3,7-триазапирена (см. раздел 1.1.). В этом случае реакция завершается в течение 1 часа, причем нуклеофил региоселективно направляется в пара-положение по отношению к нитрогруппе, образуя неизвестный ранее N-(5-нитропиридин-2-ил)бензамид (45a) с выходом 79% (схема 22; табл. 11, опыт 1). Аналогично реагируют и амиды других ароматических кислот (п-толуиловой, п-метоксибензойной, п-нитробензойной и о-нитробензойной), образуя в тех же условиях соответствующие амиды с выходами 70-88% (схема 22; табл. 11, опыты 2-5).

Как и в случае 1,3,7-триазапирена, при использовании амидов алифатических кислот (уксусной, пропионовой и изомасляной) для реакции SNH-амидирования 3-нитропиридина выходы соответствующих продуктов 45f, 45g, 45h существенно уменьшаются (табл. 11, опыты 6-8). Низкий выход продуктов можно объяснить недостаточной устойчивостью образующихся амидов 45f-h к гидролизу. На наш взгляд, гидролиз происходит не только (возможно, и не столько) на стадии выделения, но, главным образом, в реакционной массе за счёт воды, образующейся на стадии окислительной ароматизации -аддукта (схема 23).

Неудивительно, что при взаимодействии 3-нитропиридина с формамидом получить продукт формиламидирования не удалось, а единственным выделенным соединением оказался 2-амино-5-нитропиридин (38) с выходом лишь 16% (схема 24). Отметим, что исходный 3-нитропиридин при этом прореагировал полностью (данные ТСХ). Не исключено, что первичный амин 38 неустойчив в присутствии данного окислителя, образуя водорастворимые побочные продук ты. N02

Схема 24 Таким образом, 3-нитропиридин легко вступает в реакцию прямого окислительного замещения водорода на N-амидную группу. Выходы N-(5-нитропиридин-2-ил)ациламидов хорошие при использовании амидов ароматических кислот, но значительно меньше в случае алифатических амидов, тогда как формамид даёт низкий выход 2-амино-5-нитропиридина. 3. Синтез амидов в ряду акридина 3.1. SNH-Реакции акридина и солей N-алкилакридиния с N-нуклеофилами

Впервые выделенный из каменноугольной смолы в 1870 году акридин вскоре стал объектом многочисленных исследований химиков и биологов. Важным толчком к его изучению стали биологические свойства акридинов, которые вплоть до настоящего времени активно исследуются различными отраслями медицинской науки. Изначально для этих фармакофоров были обнаружены их антибактериальные [109], антитрипаносомные [110], антималярийные [111] и некоторые другие проявления биологической активности [112,113]. Позже акридины также были идентифицированы как сильнодействующие противоопухолевые препараты [114]. Противоопухолевая активность акридинов в значительной степени обусловлена их способностью взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами [115-117]. Интересно, что подавляющее большинство акридинов, показывающих противоопухолевые свойства, имеют замещенную аминогруппу в положении 9, причем характер этих заместителей является критически важным для проявления биологической активности [118-120]. Противоопухолевая активность 9-аминоакридинов четко установлена in vitro, а отдельные образцы были также успешно испытаны in vivo [121,122].

До настоящего времени 9-аминоакридины, включая их алкил- и арилами-нопроизводные, синтезируются, главным образом, с помощью многоступенчатого процесса, финальной стадией которого было нуклеофильное замещение хлора или другого нуклеофуга в положении 9 молекулы акридина (реакция SNAr) [60,123-125].

В целом, реакции нуклеофильного ароматического замещения водорода (SNH) хорошо известны для производных акридина, но примеры его взаимодействия с N-нуклеофилами остаются все еще редкими. Так, ранее, в соответствии с сообщением Бауэра (Bauer) [126], акридин легко подвергается реакции Чи-чибабина с образованием 9-аминоакридина с выходом 72% в реакции с амидом натрия в диметиланилине (ДМА) при 150 С. Однако позже, при попытке вос-57 произвести этот эксперимент, авторы [127] получили иной результат – реакция акридина (47) начиналась в DMA при 180 С и привела к выделению трех соединений - исходного акридина (14%), 9-аминоакридина (48; 31%), а также 9,9 -диакриданила (49 26%). N LNaNH2,flMA, 180 С 2. H20 H Недавняя работа японских химиков [128] показала, что в отсутствие растворителя реакция Чичибабина в расплавленном акридине приводит к тому же результату. Попытка гидразинирования акридина действием гидразина или фенилгид-разина привела к его восстановительной димеризации с образованием 9,9 -диакриданила (49) с высоким выходом [129]. Аналогично реагирует с гидразинами и соль - йодид 10-метилакридиния (50а), образуя 10,10 -диметильный аналог диакриданила (51) [129].

Однако при действии гидразина на соли 9-(аминоарил)акридиния (52) происходит его нуклеофильное присоединение по положению 9 с образованием 9-(аминоарил)-9-гидразино-10-метил-9,10-дигидроакридинов (53) [130].

SNH-Амидирование акридина (обсуждение результатов)

Целью данного этапа данной работы стало изучение возможности нуклео-фильного ипсо-замещения метоксигруппы на ариламиногруппу на примере легкодоступного 6,8-диметокси-1,3,7-триазапирена (5a), используя условия, разработанные для SNH-ариламинирования.

Алкоксигруппы не относятся к числу традиционно используемых нук-леофугов. Тем не менее, отдельные примеры замещения метоксигруппы на амино- и диалкиламиногруппы известны в ряду гетероароматических соединений, например, для 1,2,4-триазин-1-оксида [78] и пиридазин-3(2H)-она [79]. Любопытные примеры относительной нуклеофугности описаны для 7-бром-6-метокси-5,8-хинолиндиона [80] и 8-метокси-5-нитро-4-хлорхинолина [81], поскольку в этих соединениях замещению на аминогруппы подвергалась именно метоксигруппа, а не атомы галогенов. Примеры ипсо-замещения алкоксигруп-пы на ариламиногруппу нам не известны.

Как и ожидалось, 6,8-диметокси-1,3,7-триазапирен (5а) не изменяется даже при кипячении в избытке анилина в течение длительного промежутка времени. Однако, в безводном ДМСО его реакция с фениламидом натрия протекает при комнатной температуре с образованием продукта нуклеофильного замещения только одной из двух метоксигрупп - 6-метокси-8-фениламино-1,3,7-триазапирена (22а) [70]. Другие 6-метокси-8-арил(гетарил)амино-1,3,7-триазапирены 22b-е были синтезированы в тех же условиях (схема 7, табл. 6, оп. 1-5). В целом аминоэфиры 22а-е были получены с выходом 57-93%. R = Me (5a, 22a-e), Et (5b, 22f) Схема 7 Чтобы проверить возможность замены этоксигруппы мы провели реакцию 6,8-диэтокси-1,3,7-триазапирена (5b) и фениламида натрия в ДМСО. Было обнаружено, что процесс протекает аналогично с образованием продукта монозамещения - 6-этокси-8-фениламино-1,3,7-триазапирена (22f) (табл. 6, оп. 6). Таблица 6. Синтез 6-алкокси-8-ариламино-1,3,7-триазапиренов 22a-f a

Следует отметить, что повышение температуры до 65-70 С в ДМСО при синтезе аминоэфира 22а сокращает время реакции, но снижает выход продукта (3ч, 54%). Другой результат был получен при выполнении реакций соединения 5а с ариламидами натрия в толуоле. В результате длительного кипячения реагентов в этом растворителе происходит нуклеофильное замещение обеих метоксиг-рупп с образованием 6,8-бис(ариламино)-1,3,7-триазапиренов 23а-е в качестве единственных продуктов этих реакций (схема 8, табл. 7, оп. 1-5) [73]. Как и ожидалось, 6,8-диэтокси-1,3,7-триазапирен (5b) реагирует аналогично, образуя, как и диметоксипроизводное, уже известный 6,8-бис(фениламино)-1,3,7-триазапирен (23а), но с более низким выходом (табл. 7, оп. 6).

Несомненно, реакция в этом случае протекает в две стадии с промежуточным образованием 6-алкокси-8-ариламино-1,3,7-триазапиренов (22а-е). Но попытка остановить процесс на первой стадии, уменьшая время реакции, не удалась, поскольку реакционная смесь содержит как исходное соединение, так и продукты моно- и двойного замещения (данные ТСХ).

Нет сомнений, что в избытке сильного основания промежуточные амино-эфиры 22 должны существовать в виде N-анионов. Казалось бы, что это должно блокировать второй этап процесса. Тем не менее, этого не происходит. Чтобы убедиться в этом и продемонстрировать возможности данного метода, мы провели реакцию аминоэфира 22а с 4-аминопиридином в толуоле в тех же условиях и получили несимметрично замещенный бис-амин 23f (схема 9, табл. 7, оп. 7). N

Таким образом, в отличие от реакции прямого нуклеофильного замещения водорода (схема 3), образование N-анионов соединений 22 не является препятствием для второй стадии ипсо замещения метоксигруппы [73].

SNAr(OR)-Алкиламинирование 1,3,7-триазапиренов

Целью данного этапа работы стало изучение возможности введения в кольцо акридина (47) N-амидной функции путём прямого замещения атома водорода в условиях, разработанных ранее для триазапирена [84].

Для поиска оптимальных условий мы изучали сначала реакцию бензами-дирования акридина (47). Анион бензамида был предварительно генерирован действием гидрида натрия в безводном ДМСО. Как выяснилось, при использовании 6-молярного избытка нуклеофила взаимодействие акридина (47) с N-анионом бензамида в ДМСО протекает при комнатной температуре весьма медленно. Так, через 54 ч. из реакционной массы после обработки водой было выделено 48% 9-бензоиламиноакридина (60) наряду с 50% исходного акридина (схема 25, табл. 12, оп. 1). Интересно, что повышение температуры до 65-70 oC практически не ускоряет реакцию бензамидирования, но приводит к появлению побочных продуктов и уменьшает выход продукта 60 (табл. 12, оп. 2).

Мы предположили, что, как и в случае 3-нитропиридина, возможной причиной медленного протекания реакции при комнатной температуре является недостаточная эффективность кислорода воздуха в качестве окислителя на стадии ароматизации H-аддукта. Использование одноэлектронного окислителя (K3[Fe(CN)6]) для бензамидирования акридина привело к сокращению времени реакции до 8 ч. и увеличению выхода продукта до 78% (табл. 12, оп. 3). В этой системе реагентов при комнатной температуре в реакцию с акридином вступают и другие первичные ароматические амиды как с донорными, так и с акцепторными заместителями в бензольном кольце (табл. 12, оп. 4-7).

В отличие от 1,3,7-триазапирена и 3-нитропиридина (см. разделы 1.5. и 2.2.), реакция акридина с амидами алифатических кислот (муравьиной, уксусной, пропионовой и изомасляной) в данных условиях протекает гладко, образуя соответствующие 9-ациламиноакридины с высокими выходами (табл. 12, оп. 8-11) [146].

Важно отметить, что если спектры ЯМР 1H соединений 65-68, образованных алифатическими амидами, в ДМСО-d6 полностью соответствуют структуре 9-ациламиноакридина, то в случае их ароматических аналогов 60-64 сигналы протонов сильно уширены, что делает невозможным их точное отнесение к атомам углерода (рисунок 16a; с. 69-70). Несомненно, усреднение спектров является результатом известной в ряду акридина невырожденной прототропной таутомерии типа «аминоакридин-акриданимин» [147-149]. В нашем случае это таутомерия между ациламино-формой (а) и ацилимино-формой (Ь) соединений

Скорость таутомерных превращений в данном растворителе существенно отличается для соединений 60-64. Так, помимо мультиплетных сигналов протонов одного таутомера в спектре 9-бензоиламиноакридина (60) имеется набор сильно уширенных синглетов второго таутомера при 8 7.2, 7.5, 8.0 и 11.8 м.д. Судя по интегральной интенсивности сигналов, соотношение таутомеров 9:1. Следовательно, в случае амида 60 имеет место замедленная в шкале времени ЯМР прототропия с одновременным проявлением сигналов обоих таутомеров, что нехарактерно для столь полярного растворителя [150]. Добавление к этому раствору в ДМСОd небольшого количества трифторуксусной кислоты приводит, естественно, к упрощению спектра, поскольку оба таутомера дают при протонировании один и тот же катион, в котором положительный заряд дело-кализован между двумя атомами азота (схема 26 и рисунок 16Ь; с. 69-70).

Однако в случае амидов 61-64 сигналы второго таутомера в спектрах не обнаружены, что свидетельствует о большей скорости таутомерных превращений. С учетом этого обстоятельства текстовое описание спектров ЯМР 1H и 13С приведено далее для протонированной формы соединений 60-64 (см. экспериментальную часть).

Для определения преобладающего таутомера в равновесии 9-бензоиламиноакридина (60) необходимо было получить модельные соединения таутомеров 60а и 60Ь, в качестве которых обычно используются их фиксированные (N-метилированные) производные [151].