Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Синтез аннелированных соединений ряда 4-хиназолинона и 1,2,4-бензотиадиазина на основе производных ароматических сульфокарбоновых и сульфоновых кислот Шленев Роман Михайлович

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Шленев Роман Михайлович. Синтез аннелированных соединений ряда 4-хиназолинона и 1,2,4-бензотиадиазина на основе производных ароматических сульфокарбоновых и сульфоновых кислот: диссертация ... кандидата Химических наук: 02.00.03 / Шленев Роман Михайлович;[Место защиты: ФГБОУ ВО Ивановский государственный химико-технологический университет], 2017.- 150 с.

Содержание к диссертации

Введение

1 Литературный обзор 8

1.1 Методы получения, модификации и синтетические возможности производных 3-сульфобензойных и сульфоновых кислот 12

1.2 Биологическая активность и методы получения аннелированных производных хиназолинона

1.2.1. Производные хиназолинона, аннелированные пятичленными гетероциклическими фрагментами 26

1.2.2. Производные хиназолинона, аннелированные шестичленними гетероциклическими фрагментами 38

1.3 Биологическая активность и методы получения аннелированных производных 1,2,4-бензотиадиазина 46

2 Обсуждение результатов 51

2.1 Реакции 2-галогенбензоилхлоридов с 2-аминотиазолом в синтезе производных тиазоло[3,2-a]хиназолин-5-она 53

2.2 Реакции 2-галогенбензоилхлоридов с 2-амино-1,3,4-тиадиазолами в синтезе производных 1,3,4-тиадизоло[3,2-a]хиназолин-5-она 63

2.3 Реакции 2-галогенбензоилхлоридов с 2-аминопиридинами в синтезе производных пиридо[ 1,2-a]хиназолин-6-она и пиридо[2,1-b]хиназолин-11-она 73

2.4 Реакции 2-галогенбензолсульфонилхлоридов с 2-аминопиридинами в синтезе производных пиридо[2,1-c][1,2,4]бензотиадиазин-5,5-диоксида 84

2.5 Производные 3-сульфобензойных кислот в синтезе шестичленных дибензоконденсированных соединений 91

3 Экспериментальная часть 99

3.1 Экспериментальные данные к главе 2.1 99

3.2 Экспериментальные данные к главе 2.2 108

3.3 Экспериментальные данные к главе 2.3 116

3.4 Экспериментальные данные к главе 2.4 123

3.5 Экспериментальные данные к главе 2.5 131

Заключение

Введение к работе

Актуальность работы. Современный этап развития химии гетероциклических соединений благодаря значительным успехам в разработке новых синтетических приемов, таких как многокомпонентные реакции, микроволновая и ультразвуковая активация, а также появлению новых катализаторов характеризуется поступательным усложнением структуры изучаемых объектов. В частности, за последние несколько лет заметное количество публикаций было посвящено получению, функционализации и исследованию практически-полезных свойств полициклических соединений, сочетающих базовые фрагменты известных лекарственных препаратов и биологически-активных структур, а также различные 5- и 6-членные гетероциклические системы. Так среди производных 4-хиназолинона и 1,2,4-бензотиадиазина, аннелированных фрагментами пиридина, пиримидина, тиазола и других пятичленных азолов были обнаружены соединения, обладающие противоопухолевой, противораковой, туберкулостатической, противовоспалительной и многими другими видами активности.

Несмотря на интенсивное использование современных приемов для синтеза подобных гетероциклических систем, своей актуальности по-прежнему не теряют классические методы органической химии, такие как реакции активированного нуклеофильного замещения в ароматическом ряду. В этом отношении среди доступных исходных объектов большой интерес представляют высоко реакционноспособные ароматические карбоновые и сульфоновые кислоты, а также их различные производные, содержащие в ядре подвижные уходящие группы, такие как галогены. Высокая модифицируемость и вариативность расположения заместителей в этих соединениях открывают перспективу их использования не только для получения нескольких классов конденсированных гетероциклических соединений (в зависимости от типа вводимого в реакцию нуклеофила), но и для непрямого введения в конечные структуры тех или иных функциональных фрагментов.

Небольшое число известных на момент написания настоящей работы литературных данных свидетельствует о наличии принципиальной возможности получения аннелирован-ных соединений ряда 4-хиназолинона и 1,2,4-бензотиадиазина в реакциях 2-галогензаме-щенных бензоил- и бензолсульфонилхлоридов с 5- и 6-членными гетероциклическими аминами. Однако они не носят системный характер, а количество синтезированных производных и широта спектра заместителей в полученных соединениях весьма ограничены. В связи с этим исследования, направленные на более полную реализацию потенциала данного синтетического подхода, с целью расширения химического разнообразия соединений перечисленных классов являются актуальными.

Целью настоящей работы является разработка методов получения широкого круга новых сульфонамидных производных 4-хиназолинона и 1,2,4-бензотиадиазина, аннелиро-ванных 5- и 6-членными гетероциклическими фрагментами – структурных аналогов действующих лекарственных препаратов на основе реакций циклоконденсации хлорангидридов сульфобензойных и бензолсульфоновых кислот с аминозамещенными азолами и азинами.

Научная новизна работы заключается в следующем:

- впервые проведен анализ влияния структуры исходных соединений на возможность образования и выходы новых производных тиазоло[3,2-a]-, 1,3,4-тиадиазоло[3,2-a]-, пиридо[1,2-a]- и пиридо[2,1-b]-аннелированных хиназолинонов в реакциях циклоконденса-ции 2-галогензамещенных бензоилхлоридов, содержащих заместители, обеспечивающие различную активацию галогена, с 2-аминотиазолами, 2-амино-1,3,4-тиадиазолами, 2-аминопиридинами в среде апротонных диполярных растворителей. Определены требова-

ния к структуре исходных соединений для обеспечения протекания реакций в некаталитических условиях;

предложен усовершенствованный метод синтеза неописанных в литературе суль-фонамидных производных тиазоло[3,2-a]хиназолин-5-она, основанный на использовании различия в реакционной способности хлоркарбонильной и сульфонилхлоридной групп в 2-галоген-5-хлорсульфонил бензоилхлоридах в реакциях ацилирования 2-аминотиазола;

впервые обнаружено, что производные 1,3,4-тиадизоло[3,2-a]хиназолин-5-она в среде апротонных диполярных растворителей, претерпевают деструкцию тиадиазольного фрагмента, предположительно сопровождающуюся образованием смеси 1-амино-2-тиоксо-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-онов и 2-тиоксо-2,3-дигидрохиназолин-4(1H)-онов. Обнаружено, что наличие алкильного заместителя в тиадиазольном фрагменте предотвращает побочные превращения и приводит к сохранению циклической системы;

предложен усовершенствованный метод синтеза неописанных в литературе суль-фонамидных производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-a]хиназолин-5-она, основанный на использовании различия в реакционной способности хлоркарбонильной и сульфонилхлоридной групп в 2-фтор-5-хлорсульфонил бензоилхлоридах в реакциях ацилирования 2-амино-5-алкил-1,3,4-тиадиазолов;

впервые обнаружен факт перегруппировки пиридо[1,2-a]хиназолин-6-онов в изомерные пиридо[2,1-b]хиназолин-11-оны при нагревании в среде апротонных диполярных растворителей. Определены условия реакции, позволяющие селективно получать один из изомерных продуктов. Предложен однореакторный метод синтеза новых сульфонамидных производных пиридо[2,1-b]хиназолин-11-она на основе реакций 2-галогензамещенных бензоилхлоридов, содержащих сульфонамидную группу в положении 5, с 2-аминопириди-нами в среде диметилацетамида;

впервые проведен анализ влияния структуры исходных соединений на возможность образования и выходы новых производных пиридо[2,1-c][1,2,4]бензотиадиазин-5,5-диоксида в реакциях циклоконденсации ряда 2-галогензамещенных бензолсульфонилхлоридов, содержащих заместители, обеспечивающие различную активацию галогена, с 2-амино-пиридинами в среде апротонных диполярных растворителей. Определены требования к структуре исходных соединений для обеспечения протекания реакций в некаталитических условиях. Предложен метод получения новых карбоксамидных производных пиридо[2,1-c] [1,2,4]бензотиадиазин-5,5-диоксида;

синтезирован ряд новых производных дибензоконденсированных гетероциклических соединений группы 1,4-тиазина, 1,4-оксазина, 1,4-диоксана, содержащих карбокс- и сульфонамидную группы в одном из ароматических ядер на основе реакций последовательного активированного нуклеофильного замещения галогенов в ряду производных 3-сульфобензойной кислоты ароматическими S,N,O-динуклеофилами. Экспериментально подтвержден факт протекания в ходе реакций перегруппировки Смайлса.

Практическая значимость результатов заключается:

в установлении базовых сведений о закономерностях и условиях протекания реакций циклоконденсации 2-галогензамещенных бензоил- и бензолсульфонилхлоридов с аминозамещенными азолами и азинами. Полученные данные позволяют оценить перспективу использования того или иного исходного соединения для синтеза конкретного аннелированного производного 4-хиназолинона и 1,2,4-бензотиадиазина;

в создании усовершенствованных методик синтеза новых сульфонамидных производных конденсированных соединений указанных выше классов, что открывает перспективу получения широкого спектра их аналогов.

Положения, выносимые на защиту: синтез производных тиазоло[3,2-a]-, 1,3,4-тиа-диазоло[3,2-a]-, пиридо[1,2-a]- и пиридо[2,1-b]- хиназолинонов, синтез производных пиридо[2,1-c][1,2,4]бензотиадиазин-5,5-диоксида.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на 67-ой Всероссийской научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием, г. Ярославль (2014); 68-ой Всероссийской научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений с международным участием, г. Ярославль (2015); International Congress on Heterocyclic Chеmistry «KOST-2015», г. Москва (2015).

Публикации. По теме работы опубликовано 7 статей (из них 5 в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных изданий и 2 – в сборниках материалов конференций), а также тезисы 2 докладов на конференциях международного и всероссийского уровней.

Структура работы. Диссертация включает в себя 3 раздела: литературный обзор, обсуждение результатов и экспериментальная часть; изложена на 150 страницах машинописного текста, включает 7 таблиц, 28 рисунков и список цитируемой литературы, включающий 156 источников.

Биологическая активность и методы получения аннелированных производных хиназолинона

Подводя итоги краткому обзору исходных объектов, следует отметить простоту методов получения и достаточно высокие выходы рассмотренных выше производных ароматических сульфокарбоновых и сульфоновых кислот. Ряд успешных примеров их использования в синтезе сложнофункциональных гетероциклов, близких по структуре к целевым конденсированным соединениям ряда 4-хиназолинона и 1,2,4-бензотиадиазина, позволяет считать данные объекты перспективными субстратами и для реакций, аналогичных рассмотренным на схеме 1.1, а данную методологию - конкурентоспособной в сравнении с известными другими.

Основными достоинствами в этом случае являются: с химической точки зрения -высокая реакционная способность и широта вариантов функционализации исходных объектов за счет наличия нескольких электроноакцепторных групп, обеспечивающих высокую активацию галогена; а с точки зрения поиска биологической активности - наличие перспективы синтеза целых библиотек новых соединений и их параллельных испытаний.

Далее для выбора перспективных синтетических целей необходимо более подробно остановиться на рассмотрении современного уровня химии и исследований практически-полезных свойств аннелированных соединений ряда 4-хиназолинона и 1,2,4-бензотиадиазина.

Возрастающий уровень интереса к поиску методов получения конденсированных хиназолинонов обусловлен главным образом тем, что многие трициклические соединения данного класса являются широко распространенными в природе алкалоидами, обладающими всевозможными видами биологической активности [35-40]. В своем большинстве они представляют собой 4(ЗЯ)-хиназолиноны общей формулы 1.28 (схема 1.20), аннелированные 5-, 6- и 7-членными алифатическими фрагментами. Наиболее известные их представители представлены на схеме 1.21.

Большинство из этих соединений были выделены из таких растений как: Васака (деокси-вазицинон, (+)- и (-)-вазицинон, 5- и 7-метоксивазицинон, 3-гидроксианизотин, вазнетин, десметоксианифлорин), Гармала обыкновенная (деоксивазицинон, дипегин, дипегинол) и Гармала чернушкообразная (люотонин А, люотонин В, люотонин Е), Селитрянка Шобера (деоксивазицинон, (+)- и (-)-вазицинон) и Сибирская селитрянка ((+)- и (-)-вазицинон), Вайда красильная (деоксивазицинон, изаиндиготон, триптантрин) и Вайда индиговая (изаиндиготон), Арундо тростниковый (деоксивазицинон), Mackinlaya macrosciadia (деоксивазицинон, маккиназолинон), Лотос Комарова ((+)- и (-)-вазицинон), Клебсиелла пневмонии (5-гидрокси-деоксивазицинон), Anisotes trisulcus ((+)- и (-)-вазицинон, (+)-анизотин), Амурский бархат (рутакарпин, 7,8-дегидрорутакарпин), Зантоксилум (1-метоксирутакарпин), Araliopsis tabouensis (2-метоксирутакарпин), Leptothyrsa sprucei (3-гидроксирутакарпин), Эводия рутоплодная (эводиамин, рутакарпин). Склеротигенин, циркумдатины С и Н, а также новобензомалвины А, В, С были выделены из грибов рода Aspergillus.

Полному синтезу и изучению биологической активности подобных алкалоидов [41-49], а также их производных [50-56] в последние годы уделяется заметное внимание. Совокупность этих и многих других литературных данных позволяет сделать вывод о перспективности поиска практически полезных соединений в ряду конденсированных хиназолинонов. Одно из относительно недавно получивших развитие направлений исследований в этой области сформировалось в ряде работ, ставящих целью получение и исследование свойств хиназолинонов, аннелированных ненасыщенными 5- и 6-членными 0,8,1М-гетероциклами, в частности аналогичных приведенным на схеме 1.21. В достаточно небольшом объеме опубликованных на текущий момент результатов сообщается о наличии у соединений данного класса разнонаправленной физиологической активности, что во многом определило их выбор в качестве приоритетных синтетических целей для настоящей работы. Эти сведения заслуживают более детального рассмотрения.

Среди пятичленных гетероциклических фрагментов, вводимых в сопряжение с хиназо-линоновым циклом, наиболее распространенными являются: тиазол, [1,3,4]-тиадиазол, [1,2,4]-триазол, бензотиазол и бензимидазол.

Так в одной из ранних работ [57] на основе реакций антраниловой кислоты и ее гидрохлорида с 4,5-замещенным 2-хлортиазолом и тиоцианатоацетофенонами соответственно были получены производные тиазоло[2,3-Ь]- (1.29) и тиазоло[3,2-а]хиназолин-5-она (1.30а-с) (схема 1.22).

Выходы во всех случаях не превысили 35 %. Результаты испытаний соединения 1.30а продемонстрировали наличие у него высокой бактерицидной активности против бактерий сенной палочки (Bacillus subtilis), сальмонеллы паратифа (Salmonella paratyphi) и Shigella paradysenteriae, а также бактериостатической активности против гемолитического стрептококка (Streptococcus henwlyticus). Также бактерицидным действием против гемолитического стрептококка (Streptococcus haemolyticus), кишечной палочки (Micrococcus pyogenes var. Aureus) обладает хиназолинон 1.30b. Соединение 1.30с оказывает бактериостатическое влияние на сальмонеллы паратифа и Шотмюллера, а также брюшного тифа.

Производные хиназолинона, аннелированные шестичленними гетероциклическими фрагментами

По итогам проведенного литературного обзора, в качестве основных приоритетов настоящего исследования можно выделить:

1) разработку методов получения широкого круга новых сульфонамидных производных аннелированных 4-хиназолинонов, а также 1,2,4-бензотиадиазинов на основе реакций цикло-конденсации хлорангидридов 2-галогензамещенных ароматических сульфокарбоновых и суль-фоновых кислот с гетероциклическими аминами (схема 2.1);

2) анализ влияния структуры исходных соединений на возможность образования и выходы аннелированных производных 4-хиназолинона и 1,2,4-бензотиадиазина с целью определения «границ» протекания реакций данного типа в некаталитических условиях с использованием ряда модельных хлорангидридов и сульфонилхлоридов, в которых варьируется тип замещаемого галогена, а также электроноакцепторность и положение заместителей в ароматическом ядре.

Прежде чем переходить к дальнейшему изложению, в ходе которого обе задачи будут решаться совместно для каждой отдельно взятой реакции, следует несколько более подробно остановиться на используемых объектах и методах.

С точки зрения системного исследования влияния природы и расположения заместителей на легкость протекания замещения галогена в синтезе производных 4-хиназолинона наиболее удобными объектами являются хлорангидриды ряда коммерчески доступных нитро-бензойных и никотиновой кислот, приведенные на схеме 2.2. Схема 2. о о о

В представленном ряду активация галогена в положении 2 к хлоркарбонильной группе согласно общим теоретическим закономерностям реакций нуклеофильного замещения в каждом случае различна. Нитрогруппа обладает большей электроноакцепторностью по отношению к сульфон-амидной группе, что с точки зрения модельных реакций является выгодным обстоятельством.

В отношении такого понятия как активация галогена удобно оперировать количественными критериями, характеризующими электронные эффекты заместителей. Данную возможность предоставляет классический ро-анализ. Безусловно, этот инструмент не является наиболее современным и совершенным средством учета электронных эффектов заместителей в рассматриваемых реакциях, однако с точки зрения поставленной задачи - количественной оценки границ их протекания в некаталитических условиях, он является достаточным и теоретически обоснованным. В данном случае имеется ввиду использование в качестве шкалы для расстановки используемых субстратов в своеобразный ряд активности по силе активирующего влияния заместителей, оказываемого на замещаемый галоген, значений ор и от констант уравнения Гаммета. Эти величины отражают степень изменения электронной плотности на реакционном центре в ароматическом ядре (замещаемом галогене) в зависимости от природы функциональных групп, находящихся соответственно в пара- и мета- положениях [134, 135]. Для рассматриваемых объектов, исходя из предположения, что обсуждаемые реакции протекают по механизму нуклеофильного замещения, для электроноакцепторных заместителей в лора-положении следует использовать значения ор констант уравнения Гаммета, а для заместителей в жедаа-положении - базовые значения от констант, которые по физическому смыслу не отличаются от от . Обе величины являются табличными данными, опубликованными во многих литературных источниках, наиболее полный перечень, которых приведен в обзорной статье научной группы Роберта Тафта [136] - одного из основателей метода и именно эти данные будут использованы в ходе всего дальнейшего рассмотрения. 2.1 Реакции 2-галогенбешоилхлоридов с 2-аминотиазолом в синтезе производных тиазоло[3,2-A]хиназолин-5-она

Как было показано в литературном обзоре, производные тиазоло[3,2-a]хиназолин-5-она (например, 1.30 и 1.31) обладают практически полезными свойствами, в числе которых присут-ствует антибактериальная активность. На текущий момент в литературе не представлено сведений о получении соединений данного класса, содержащих сульфонамидную группу. Подобная модификация представляет определенный интерес как с точки зрения увеличения потенциала их биологической активности, так и придания дополнительной растворимости конечным соединениям.

Для решения данной задачи, как уже обсуждалось выше, наиболее интересным представляется синтетический подход, приведенный на схемах 1.1 и 1.30. Согласно данным литературного обзора на текущий момент известны лишь два производных тиазоло[3,2-a]-хиназолин-5-она, синтезированных с использованием этого метода: 1.43а и 1.43Ь. Несмотря на значительную активацию атома фтора, подвергающегося замещению в промежуточных бензамидах 1.42а,Ь, их циклоконденсация проводилась в термических условиях в среде кипящего дифенилового эфира. С химической точки зрения это решение вряд ли можно назвать наиболее выгодным, поскольку ароматическое нуклеофильное замещение (если считать, что рассматриваемые реакции относятся к нуклеофильному замещению) в апротонных неполярных растворителях протекает заметно менее эффективно, чем в апротонных диполярных. Поэтому заметно больший интерес в данном случае представляет использование в качестве реакционной среды наиболее распространенного и доступного апротонного диполярного растворителя -ДМФА.

Таким образом, целью настоящего этапа исследования является изучение реакций 2-аминотиазола с рядом 2-галогензамещенных бензоилхлоридов (как модельных, так и содержащих сульфонамидную группу) с целью оценки влияния строения исходных соединений на возможность образования, выход и пространственное строение целевых производных тиазоло[3,2-a]хиназолин-5-она. Рассматриваемая цепочка реакций приведена на схеме 2.3.

Все наборы реакций проводились в идентичных условиях. Ацилирование 2-аминотиа-зола 2.2 хлорангидридами 2.1 выполнялось в среде ацетонитрила при комнатной температуре для максимального пресечения возможного образования примеси циклического продукта 2.4 в промежуточных бензамидах 2.3, которые далее подвергались кипячению в ДМФА в течение трех часов (в ряде случаев время было сокращено см. далее). Строение исходных хлор-ангидридов 2.1, а также выходы полученных продуктов представлены в таблице 4.

Использование в данном случае такого обилия хлорангидридов 2.1, содержащих именно атом хлора в орто-положении к хлоркарбонильной группе обусловлено доступностью этих соединений и отсутствием в литературе сведений о характере протекания замещения данного галогена в бензамидах общей формулы 2.3.

Реакции 2-галогенбензоилхлоридов с 2-амино-1,3,4-тиадиазолами в синтезе производных 1,3,4-тиадизоло[3,2-a]хиназолин-5-она

Понижение значения of заместителя до 1.21 в соединении 2.17Ь привело к тому, что его реакция с 4-метил-2-аминопиридином (опыт 7) в среде пиридина приводит к образованию смеси, преимущественно содержащей соответствующий сульфонамид с незначительной примесью конечного циклического продукта 2.19d. Однако дальнейшее нагревание данной смеси в ДМФА позволило селективно получить целевой бензотиадиазин 2.19d. В гЯ ЯМР спектре продукта зафиксировано исчезновение сигнала NH-протона сульфонамидного фрагмента.

Аналогичные результаты были получены в опыте 8 с участием сульфонилхлорида 2.17с, содержащего карбонитрильную группу (ор = 1.00), однако выход продукта 2.19е значительно снизился по сравнению с 2.19d.

Еще большее понижение реакционной способности галогена происходит при уменьшении значения cf заместителя до 0.94. Результаты показали, что взаимодействие дисульфо-нилхлоридов 2.17d и 2.17е с 4-метил-2-аминопиридином (опыты 9 и 10) привело к селективному образованию дисульфонамидов 2.18Ь и 2.18с, которые при дальнейшем длительном нагревании в ДМФА уже не образовали циклических продуктов. Таким образом, данное значение of является граничным, после которого активация атомов хлора и брома уже не является достаточной для протекания реакций циклоконденсации.

Как и ожидалось, реакции с участием сульфонилхлоридов III и 2.17f, содержащих сложноэфирную группу (ор" = 0.75) привели исключительно к образованию соответствующих сульфонамидов 2.18, в которых галоген на стадии циклоконденсации заместить не удалось. Однако наличие дополнительного активирующего заместителя в мета-положении к хлору (от = 0.37) в соединении 2.17g позволило получить циклический продукт 2.19f в две стадии (опыт 13). Замена хлора на фтор в исходном сульфонилхлориде значительно облегчает протекание реакции циклоконденсации, как было показано в [4] (опыт 14).

Понижение значения ор заместителя до 0.61 в соединениях 2.17h-j, содержащих крабоксамидую группу, уже приводит к тому, что циклический продукт 2.19g может быть получен лишь на основе сульфонилхлорида 2.17J и лишь в две стадии (опыт 17). В остальных случаях были выделены соответствующие сульфонамиды 2.18е и 2.18f (опыты 15 и 16).

Таким образом, наиболее легко в реакциях данного типа замещению подвергается атом фтора. Среди электроноакцепторных заместителей, представляющих интерес для последующей функционализации, либо обладающих фармакофорной активностью, значения ор в большинстве случаев находятся в пределах 0.61 - 1.27. Таким образом, результативное протекание реакций циклоконденсации с участием 2-фторзамещенных сульфонилхлоридов 2.17, содержащих такие заместители, позволяет рекомендовать их использование для получения различных производных пиридо[2,1 -с] [1,2,4]бензотиадиазин-5,5-диоксида 2.19. В частности, успешный синтез продукта 2.19g открывает широкие возможности для получения его аналогов, содержащих как алифатическую, так и ароматическую компоненту в составе карбоксамидного фрагмента. Синтез исходных сульфонилхлоридов в данном случае возможен двумя обсуждавшимися в литературном обзоре методами (схема 2.26).

Первый из них (а) основывается на реакции внутримолекулярного переамидирования сульфонамидов 2.20 в среде хлорсульфоновой кислоты (см. также схему 1.7). В этом случае сульфонилхлориды 2.17J и 2.171 были получены с выходами 30 и 44% соответственно. Другой метод (б) основывается на использовании более высокой реакционной способности СОС1 группы в дихлорангидридах 3-сульфобензойных кислот, в частности в 2.21, по сравнению с S02C1 группой в реакциях с ароматическими аминами. Данная особенность уже была несколько иначе использована в главах 2.1 и 2.2 для получения сульфонилхлоридов 2.6 и 2.12 и в данном случае реализуется тот же принцип, но уже с целью непрямого введения карбоксамидной группы в конечную молекулу.

На основе сульфонилхлоридов 2.17j,l-o во всех случаях были получены соответствующие циклические продукты 2.19g-k. В Н ЯМР и ИК-спектрах зафиксировано наличие сигналов протонов и полос поглощения, соответствующих карбоксамидным фрагментам и отсутствие сигналов SO2NH протонов. С точки зрения выбранной в качестве приоритетной задачи получения сульфонамидных производных пиридо[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазин-5,5-диоксида 2.19 также можно рекомендовать в качестве исходных соединений либо бензолдисульфонилхлориды, содержащие атом фтора в орто-положепии к одной из S02C1 групп, либо объекты, приведенные на схеме 1.11, также содержащие фтор. В силу многостадийности, а также необходимости тщательного подбора условий для каждой отдельной стадии в настоящей работе из-за большого объема экспериментального материала было принято решение ограничиться лишь установлением общих реакомендаций по выбору исходных объектов для данных реакций, а саму задачу получения таких соединений вывести за рамки настоящего рассмотрения.

В заключение следует отметить, что аналогичные реакции с участием сульфонилхлорида 2.17а, а также 2-аминотиазолом, 2-амино-1,3,4-тиадиазолом, 3-аминоизоксазолом и 2-амино-пиримидином не привели к образованию соответствующих сульфонамидов после 3 часового кипячения в пиридине. Во всех случаях произошло необратимое осмоление реакционной массы, из которой не удалось выделить ни исходные соединения, ни какие-либо продукты. Это может объясняться как осложненностью реакции сульфоацилирования побочными процессами, так и невысокой термической стабильностью используемых гетероциклических аминов.

Галогензамещенные 3-сульфобензойные кислоты представляют интерес в качестве исходных объектов не только для реакций получения конденсированных гетероциклических соединений, в которых карбоксильная, либо сульфонильная группа в ходе происходящих превращений вовлекается в циклический фрагмент новой молекулы. При наличии в их структуре двух последовательно расположенных галогенов, обладающих достаточно выскокой подвижностью, COR и SO2R группы могут брать на себя иную роль, которая заключается в использовании их активирующего влияния для обеспечения возможности нуклеофильного замещения обоих нуклеофугов. При этом данный подход может являться весьма эффективным средством непрямого и региоселективного введения производных карбоксильной и сульфо-групп в гетероциклические соединения различных классов.

В частности, анализ литературы показал, что сведения о получении таким методом аналогов ряда известных нейролептических препаратов группы фенотиазина (схема 2.27) [13], содержащих в дополнение к сульфонамидной группе карбоксамидную группу в томе же ядре, отсутствуют.

Экспериментальные данные к главе 2.2

Полученный осадок отфильтровывался, растворялся в 5 мл ДМФА. Реакционная смесь выдерживалась в течение 5 мин при температуре кипения. Продукт выделялся прибавлением 5 мл смеси ацетонитрил - вода (1 : 1 об.). Выход 0.453 г (76%), желтые кристаллы, т.пл. 350С. ИК спектр, v, см"1: 3146, 3115, 3091 (С-Наром), 1654, 1628, 1617 (С=0), 1591 (С-Саром.), 1548 (N02), 1527, 1506, 1342 (N02), 1314, 1224, 1158, 1145, 1122, 1065, 999, 930, 886, 855, 796, 765, 751, 731, 120 678, 634. Спектр ЯМР ХН (500 МГц), 5, м.д. (/, Гц): 7.05 т (Ш, Н2, V 7.6), 7.24 уш.д (Ш, И4, V 8.6), 7.79 т (Ш, Н5, V 7.6), 8.60 м (2Н, Н9, Н;о), 8.90 д (Ш, Н7, V 1.9), 8.96 д (Ш, Н;, V 7.6). Спектр ЯМР 13С (125 МГц), 5, м.д.: 64.86, 87.06, 114.40, 119.58, 122.81, 123.99 125.75, 127.76, 131.23, 139.64, 141.95, 160.95. 8-(Морфолин-4-илсульфонил)-2-хлор-6H-пиридо[1,2-A]хиназолин-6 он (2.150.

К раствору 0.836 г (6.499 ммоль) 2-амино-5-хлорпиридина в 10 мл ацетонитрила при комнатной температуре прибавлялось 1.0 г (3.250 ммоль) хлорангидрида 2.1k. Реакционная смесь выдерживалась при перемешивании в течение 15 минут и далее прибавлялось 40 мл воды. Полученный осадок (в количестве 0.949 г) отфильтровывался, растворялся в 5 мл ДМФА выдерживался в течение 1-2 мин при температуре кипения. Продукт выделялся выливанием в 5 мл дистиллированной воды. Выход 0.754 г (65% в расчете на хлорангидрид 2.1k), глянцевые желтые кристаллы, т.пл. 315-317С. ПК спектр (тонкий слой), v, см"1: 1650, 1625 (С=0), 1600, 1508 (С-Саром), 1356, 1173 (S02), 1105, 1068, 944 (С-О-С). Спектр ЯМР ХН (400 МГц), 5, м.д. (/, Гц): 2.95 т (4Н, N(CH2)2, V 4.5), 3.64 т (4Н, 0(СН2)2, V4.5), 7.30 д (Ш, И4, 3/9.7), 7.90 д. д. (Ш, Н5, 3/9.7, 472.1), 8.18 д. д. (Ш, Н9, 3/9.2, V 2.3), 8.47 д (Ш, Н7, V 2.3), 8.86 д (Ш, И10, V 9.2), 9.33 д (Ш, Н;, V 2.1). Спектр ЯМР 13С (125 МГц), 5, м.д.: 45.92, 65.31, 118.93, 120.13, 121.15, 126.11, 127.41, 128.44, 131.22, 134.44, 139.41, 140.15, 151.61, 164.75. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (/ота, %): 322 [М-58]+ (7), 261 (13), 260 (7), 259 (40), 246 (14), 245 (7), 244 (42), 232 (23), 231 (24), 230 (76), 229 (45), 203 (13), 202 (15), 201 (41), 174 (13), 167 (9), 166 (35), 165 (12), 139 (14), 86 (84), 76 (9), 75 (15), 74 (7), 63 (9), 57 (9), 56 (100), 55 (8), 29 (22), 28 (34), 27 (7). Найдено, %: С 50.68; Н 3.73; N 11.03. C16H14CIN3O4S. Вычислено, %: С 50.60; Н 3.72; N 11.06. М 379.82.

2-(Морфолин-4-илсульфонил)-3,8-Дихлор-11H-пиридо[2,1-b]хиназолин-11-он (2.16а). о , о 0 Метод а. Навеска 0.5 г (1.109 ммоль) амида 2.14d растворялась в 5 мл ДМФА. Реакционная смесь выдерживалась при температуре кипения в течение 3 ч. Продукт выделялся выливанием в 5 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывался и очищался перекристаллизацией из смеси ДМФА - ацетонитрил - вода (в объемном соотношении 2 : 1 : 1). Выход 0.188 г (41%), коричневые игольчатые кристаллы, т.пл. 263-266 С. Метод б. Аналогичен методу а, в качестве реакционной среды использовался ДМАА. Выход 0.304 г (66%), т.пл. 264-266 С. Метод в. К раствору 0.358 г (2.788 ммоль) 2-амино-5-хлорпиридина в 3 мл ДМАА при комнатной температуре прибавлялось 0.5 г (1.394 ммоль) хлорангидрида 2.1d. Реакционная смесь выдерживалась при температуре кипения в течение 1 ч, после чего продукт выделялся выливанием в 5 мл дистиллированной воды и далее подвергался очистке перекристаллизацией из смеси ДМФА - этанол (в объемном соотношении 3 : 1). Выход 0.318г (55%), т.пл. 264-266С. ИК спектр (тонкий слой), v, см"1: 1713 (С=0), 1633 (C=N), 1593 (С-Сар0м.), 1358, 1166 (S02), 1112, 951 (С-О-С). Спектр ЯМР гЯ (500 МГц), 5, м.д. (/, Гц): 3.22 т (4Н, N(CH2)2, 3/4.5), 3.62 т (4Н, 0(СН2)2, ЪJ 4.5), 7.66 д (Ш, Н6, Ь 9.7), 7.96 д.д (Ш, Н7, ЪJ 9.7, V 2.3), 8.02 с (Ш, В4), 8.79 с (Ш, Н;), 8.88 д (Ш, Н9, 4/2.3). Спектр ЯМР 13С (75 МГц), 5, м. д.: 45.49, 65.84, 113.97, 121.68, 124.77, 127.67, 129.72, 130.85, 132.10, 136.20, 138.46, 148.78, 150.87, 156.97. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (/отн, %): 413 [М]+ (6), 265 (11), 263 (15), 200 (20), 114 (23), 112 (68), 97 (17), 87 (15), 86 (99), 76 (20), 73 (20), 56 (100), 44 (13), 42 (17), 30 (12), 29 (20), 28 (12). Найдено, %: С 46.23; Н 3.18; N 10.11. C16H13C12N304S. Вычислено, %: С 46.39; Н 3.16; N 10.14. М 414.26. 2-нитро-11Я-пиридо[2,1-b]хиназолин-11-он(2.16Ь).

Метод а. Аналогичен методу а для хиназолинона 2.16а. В качестве 2 f ll l исходного соединения использовался амид 2.14е в количестве 0.5 г. Выход 0.147 г (34%), темно-желтые игольчатые кристаллы, т.пл. 254-256С. Метод б. Навеска 0.5 г хиназолинона 2.15е растворялась в 5 мл ДМФА. Реакционная смесь выдерживалась при температуре кипения в течение 3 ч и далее продукт выделялся выливанием в 5 мл смеси ацетонитрил - вода (1:1 по объему) Выпавший осадок отфильтровывался и дополнительно очищался перекристаллизацией из смеси ДМФА - ацетонитрил - вода (в объемном соотношении 2:1:1). Выход 0.144 г (29%), темно-желтые игольчатые кристаллы, т.пл. 252-254С. ИК спектр, v, см"1: 3113, 3077 (С-Нар0м.), 1709 (С=0), 1643, 1605, 1577 (С-Сар0м.), 1542 (NO2), 1503, 1335 (N02), 1284, 1262, 1195, 1161, 1144, 1096, 1076, 1023, 974, 946, 891, 864, 834, 765, 750, 720, 689, 637, 556. Спектр ЯМР гЯ (400 МГц), 5, м.д. (/, Гц): 7.12 т (Ш, Hs, 3/7.7), 7.30 уш.д (Ш, Н6, V 9.1), 7.86 т (Ш, Н7, V 7.7), 8.68 д. д (Ш, Н5, V 9.4, V 2.7), 8.74 д (Ш, И4, V 9.4), 8.90 д (Ш, Н;, 47 2.7), 9.13 д (Ш, Н9, 3/7.7). 2-(Фениилсульфонил)-11Я-пиридо[2,1-b]хиназолин-11-он (2.16с).

Получен согласно методу а для хиназолинона 2.16а. В качестве исходного был использован амид 2.14g в количестве 0.5 г. Выход 0.166 г (37%), светло-желтые пластинчатые кристаллы, т.пл. 239-241С. ИК спектр, v, см"1: 3154, 3121, 3090 (С-Наром), 1654, 1705, 1690 (С=0), 1645, 1600, 1562, 1544, 1519 (С-Саром.), 1321 (S02), 1279, 1256, 1218, 1196, 1166, 1143 (S02), 1089, 1023, 999, 966, 914, 869, 854, 837, 774, 763, 743, 716, 701, 688, 642, 618, 598, 579, 550. Спектр ЯМР гЯ (400 МГц), 5, м.д. (/, Гц): 7.18 т (Ш, Hs, ЪJ 7.5), 7.58 уш.д (Ш, Н6, V 9.1), 7.61-7.76 м (ЗН, H5Ph , Н4РЪ , H5Ph), 7.78-7.90 м (2Н, Н5, Н7), 8.04 д (2Н, H2Ph , H6Ph, ЪJ 6.9), 8.25 д (Ш, И4, V 8.6), 8.78 д (Ш, Н;, V 2.5), 8.84 д(Ш,Н9, 3/7.5).