Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Синтез b-фторсодержащих a-аминокислот, их производных и аналогов Осипов Сергей Николаевич

Синтез b-фторсодержащих a-аминокислот, их производных и аналогов
<
Синтез b-фторсодержащих a-аминокислот, их производных и аналогов Синтез b-фторсодержащих a-аминокислот, их производных и аналогов Синтез b-фторсодержащих a-аминокислот, их производных и аналогов Синтез b-фторсодержащих a-аминокислот, их производных и аналогов Синтез b-фторсодержащих a-аминокислот, их производных и аналогов Синтез b-фторсодержащих a-аминокислот, их производных и аналогов Синтез b-фторсодержащих a-аминокислот, их производных и аналогов Синтез b-фторсодержащих a-аминокислот, их производных и аналогов Синтез b-фторсодержащих a-аминокислот, их производных и аналогов Синтез b-фторсодержащих a-аминокислот, их производных и аналогов Синтез b-фторсодержащих a-аминокислот, их производных и аналогов Синтез b-фторсодержащих a-аминокислот, их производных и аналогов
>

Данный автореферат диссертации должен поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - 240 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Осипов Сергей Николаевич. Синтез b-фторсодержащих a-аминокислот, их производных и аналогов : Дис. ... д-ра хим. наук : 02.00.03 : Москва, 2002 226 c. РГБ ОД, 71:04-2/2-1

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1 Новая стратегия синтеза а-дифторметилзамещенных а-аминокислот 57

1.1. Синтез новых фторсодержащих строительных блоков 58

1.2. Синтез a-HCF2-, а-СЮБг- и а-ВгСр2-замещенных а-аминокислот 61

1.3. Попытки синтеза a-ICF2-a-aMHHOKHслот 65

1.4. Новый эффективный синтез сс-дифторметилорнитина, сс-дифторметиларгинина и их трифторметильных аналогов 66

1.5. Использование а-ВгСРг-замещенных ос-аминокислот в синтезе а-дифторметиленсодержащих производных пролина и а-аминоадипиновой кислоты 69

Глава 2 Синтез у,8-непредельных производных а-трифторметил- замещенных а-аминокислот 72

2.1. Термическая ен-реакция сульфонилиминов метилтрифторпирувата 72

2.2. Применение имино-ен-реакции для синтеза ос-фторметил-триптофанов 75

Глава 3 Синтез циклических а-фторметилсодержащих а-иминокислот 77

3.1. Синтез фторсодержащих производных дегидропипеколиновой кислоты. Реакция аза-Дильса-Альдера сульфонил- и фосфорил-иминов метилтрифторпирувата с 1,3-диенами 78

3.2. Метатезис с замыканием цикла в синтезе а-фторметилсодержащих циклических а-иминокислот 84

3.2.1. Метатезис с замыканием цикла фторсодержащих терминальных диенов в синтезе а-фторметилзамещенных пяти-, шести- и семичленных а-иминокислот 85

3.2.2. Метатезис с замыканием цикла фторсодержащих енинов -эффективный подход к новому семейству а-фторметилзамещенных производных пролина 89

3.2.3. Метатезис олефинов с раскрытием-замыканием цикла в

синтезе ненасыщенных фторпроизводных пипеколиновой кислоты 93

Глава 4 Синтез фосфорных аналогов а-трифторметил- содержащих а-аминокислот 96

4.1. Синтез новых а-иминотрифторэтилфосфонатов 96

4.2. Синтез а-СРз-замещенных фосфорных аналогов а-аминокислот 97

4.3. Синтез шести- и семичленных циклических аминофосфонатов с помощью реакции метатезиса с замыканием цикла 98

Глава 5 Синтез а-СГ3-содержащих производных а-аминокислот из 3,3,3-трифтор-2-диазопропионата 100

Глава 6 Введение а-фторметилсодержащих а-аминокислот в пептиды 103

6.1. Синтез а-СИРг-замещенных дипептидов 105

6.1.1. N-Терминальное введение 105

6.1.2. С-Терминальное введение 107

6.2. Синтез высокофторированных дипептидов

6.3. Синтез трифтораланинсодержащих пептидов из метил -3,3,3 -трифтор-2-диазопропионата 112

6.4. Асимметрический синтез а-трифторметилзамещенных дипептидов 113

Экспериментальная часть 119

Выводы 208

Литература

Введение к работе

Поиск новых фторсодержащих биологически активных веществ является одной из бурно развивающихся областей современной биомедицинской химии. Уникальные физико-химические и биологические свойства, которые фтор и/или фторалкильные заместители придают молекуле, привлекают все большее внимание химиков. В области аминокислот и пептидов такая модификация приводит, как правило, к значительному улучшению фармакологических параметров и повышению сродства к биорецепторам потенциальных лекарственных препаратов.

В течение последних двух десятилетий особое внимание ученых, работающих в области поиска новых низкомолекулярных биорегуляторов, привлекают а-аминокислоты, содержащие фтор в Р-положении. Эти соединения способны необратимо подавлять пиридоксальфосфатзависимые ферменты (например, трансаминазы, рацемазы, декарбоксилазы и др.), проявляя при этом антибактериальные, антигипертензивные, канцеростатические и цитотоксические свойства. Другая важная область их применения - специфическая модификация биологически активных пептидов, приводящая к повышению липофильности, а также гидролитической и конформационной стабильности. И, наконец, наличие фтора способно обеспечить эффективное изучение процессов метаболизма с помощью ЯМР !^-спектроскопии.

До начала нашей работы наиболее подробно были исследованы методы синтеза а-дифторметилсодержащих а-аминокислот, каждый из которых имеет

ряд серьезных ограничений. Синтезы ос-трифторметилзамещенных а-аминокислот были изучены лишь фрагментарно.

Цель работы состояла в создании общей эффективной методологии построения углеродного скелета а-дифторметил-, а-галогендифторметил- и сс-трифторметилсодержащих а-аминокислот, их разнообразных производных и аналогов на основе технологичных процессов, а также доступных исходных реагентов.

Научная новизна и практическая ценность. Открыты новые
перспективные направления синтеза биологически важных Р-фторсодержащих
а-аминокислот, их разнообразных производных и аналогов. Разработана новая
эффективная стратегия синтеза a-CIDV и неизвестных ранее а-ССП?2- и a-CBrF2-
замещенных a-аминокислот, основанная на реакциях С-амидоалкилирования
углеродных нуклеофилов высокоэлектрофильными иминами

галогендифторпируватов. При этом получен ряд новых высоко-
реакционноспособных фторсодержащих синтонов. Предложен новый подход к
синтезу a-дифторметилорнитина - известного препарата для лечения африканской
сонной болезни и инфекций, сопутствующих синдрому приобретенного
иммунодефицита (СПИД). Впервые получен его трифторметильный аналог, а
также ортогонально защищенные

а-ди(три)фторметилсодержащие аргинины, удобные для введения в стратегически важные позиции биоактивных пептидов. Разработан метод синтеза a-дифторметиленсодержащих аналогов природных аминокислот - пролина и a-аминоадипиновой кислоты, основанный на гомолитических превращениях а-СВгРг-замещенных аланинатов, с внутри- и межмолекулярным образованием

С-С-связи у СБг-группы. Предложен новый подход к синтезу у,5-непредельных а-трифторметил- и а-галогендифторметилсодержащих а-аминокислот с помощью термической имино-ен-реакции сульфонилиминов метилтрифторпирува с непредельными соединениями различных структурных типов. Показано эффективное использование данного метода для синтеза ряда биологически важных а-циклоалкенилсодержащих трифтораланинов и недоступных ранее а-фторметилзамещенных триптофанов. Разработаны и систематически изучены две альтернативные методологии синтеза циклических а-СРз-замещенных а-иминокислот. Первая основана на некаталитической реакции аза-Дильса-Альдера высоко-электрофильных сульфонил- и фосфорилиминов метилтрифторпирувата с 1,3-диенами. При этом установлено, что селективность реакций и высокие выходы соответствующих дегидропипеколинатов удается достичь только при смешении реагентов и проведении реакций в мягких условиях, обеспечивающих согласованное образование и превращение переходного состояния. Второй подход включает в себя различные типы реакции метатезиса с замыканием цикла фторсодержащих диенов и енинов при катализе карбеновыми комплексами рутения, что обеспечивает эффективный синтез пяти-, шести- и семичленных сс-фторметилсодержащих а-иминокислот. Разработан новый метод синтеза ос-СБз-содержащих а-аминокислот, основанный на реакции метил-3,3,3-трифтор-2-диазопропионата с аминосоединениями при катализе солями родия (П) или меди (0). Установлено, что первично образующиеся илиды азота в случае N,N-диметилаллиламина претерпевают [2.3]-сигматропную перегруппировку, а в случае ЫД^-диметилбензиламина - перегруппировку Стивенса и приводят к образованию а-СРз-производных аллилглицина и фенилаланина, соответственно.

Показано также селективное внедрение фторсодержащего карбена по NH-связи
вторичных аминов или амидов с образованием соответствующих производных
3,3,3-трифтораланина с препаративными выходами. На основе разработанных
методологий осуществлен эффективный синтез неизвестных ранее фосфорных
аналогов а-СБз-содержащих ос-аминокислот. С этой целью впервые
синтезированы производные высокоэлектрофильных ос-имино-

трифторэтилфосфонатов и изучены их свойства как универсальных
предшественников соответствующих линейных и циклических ос-амино-
фосфонатов. Показана принципиальная возможность введения синтезированных
(3-фторсодержащих а-аминокислот в пептиды. Установлено, что их N-
терминальное введение осуществляется с помощью обычных методов пептидной
химии; для введения а-дифторметилзамещенных а-аминокислот в С-
терминальное положение подобран ряд конденсирующих агентов,
обеспечивающих эффективный синтез соответствующих дипептидов. Предложен
метод синтеза высокофторированных дипептидных «строительных блоков»,
основанный на реакции (4+1)-циклоприсоединения иминов трифторметилкетонов
с изонитрилами и последующим гидролитическим раскрытием цикла
образующихся 5-иминооксазолинов. Впервые показана возможность синтеза
трифтораланинсодержащих дипептидов с помощью реакции внедрения карбена,
генерируемого из метил-3,3,3-трифтор-2-диазопропионата в присутствии
тетраацетата диродия, по связи NH

а-аминокарбоксилатов. Разработан эффективный синтез гомохиральных дипептидов с а-трифторметилсодержащей аминокислотой в N-терминальной позиции. Метод основан на диастереоселективной реакции металлорганических

циклическими ацилиминами, представляющими собой гомохиральные а-электрофильные эквиваленты 3,3,3-трифтораланина. Все разработанные в результате проведенного исследования синтезы фторсодержащих аминокислот легко поддаются масштабированию, что делает их доступными в достаточных количествах для изучения потенциальных фармакологических и терапевтических свойств.

Работа выполнена в ИНЭОС РАН в лаборатории физиологически активных фторорганических соединений (до 1997 г.) и группе экологической химии 1997-2002 гг.) Работа проводилась в соответствии с координационным планом РАН по направлению 2.12 «Химия элементоорганических соединений» № гос. регистрации 02.86 0 005173; часть исследований выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 93-03-32895), Научного фонда фирмы «Фольксваген» (гранты №№ 94, 96 1/72 905) и Европейского фонда ИНТАС (грант № 94-1874).

Автор выражает искреннюю благодарность к.х.н. А.Ф. Коломийцу,

д.х.н. Н.Д. Чканикову, к.х.н. А.С. Голубеву, проф. К Бургеру, проф. П. Дикснефу, к.х.н. Ю.В. Зейфману, д.х.н. Г.Г. Беленькому, д.х.н., проф. Ю.Н. Белоконю, д.х.н., проф. Н.А. Устынюку, к.х.н. П.В. Петровскому, к.х.н. В.А. Ананикову, к.х.н. О.И. Артюшину, к.х.н. И.Л. Одинец, н.с. Н.М. Кобельковой, к.х.н. А.Ю. Сизову, д.х.н., проф. В.Н. Калинину, к.х.н. В.И. Малееву, к.х.н. Т.П. Васильевой и к.х.н. Н.М. Каримовой за участие в выполнении отдельных этапов работы и полезные дискуссии.

Синтез a-HCF2-, а-СЮБг- и а-ВгСр2-замещенных а-аминокислот

Известные подходы к синтезу а-фторметилзамещенных (a-CH F-, a-CHF2- и a-CF3-) a-аминокислот [1,9] можно разделить на две основные группы. Первый метод включает в себя прямое замещение a-водорода природной a-аминокислоты на фтор- или дифторметильную группу. Этот подход, получивший название «метод фреонирования», предусматривает СН-внедрение фторсодержащего карбена, образующегося in situ из соответствующего фреона под действием сильных оснований (например, диизопропиламида лития); при этом требуется полная защита амино- и карбоксифункций. Второй метод связан с трансформацией функциональных групп (например, фтордегидро»ксилирование) и предполагает использование специальных фторирующих агентов, таких как DAST, SF4, CF3OF, HF и др. [124]. В обоих случаях введение фтора осуществляется с применением высокореакционноспособных агентов, которые способны вызывать нежелательные трансформации других функциональных групп, присутствующих в молекуле, снижающих регио- и стереоспецифичность реакций. Более того, необходимость защиты функциональных групп требует дополнительных синтетических стадий, а наиболее часто употребляемые в пептидной химии для защаты аминофункции третбутоксикарбонильная (Вое) и бензилоксикарбонильная (Cbz) группы неприменимы для этих целей в виду высокой чувствительности последних к агрессивным реагентам. И, наконец, большинство, используемых в настоящее время фторирующих агентов являются дорогими, токсичными, вызывающими коррозию, а иногда и врывоопасными веществами.

Таким образом, поиск новых эффективных, экологически чистых методов синтеза фторсодержащих аминокислот имеет значительный интерес. Причем, ставшая в последнее время популярной в химии аминокислот и пептидов, стратегия «строительных блоков», представляет собой наиболее рациональный путь синтеза а-фторметилсодержащих а-аминокислот. Схема 1 При обработке 1 ангидридом трифторуксусной кислоты трифторацетильное производное 2 образуется с высоким выходом, а его дегидрофторирование комплексом BF3 NEt3 приводит к акрилату 3 с выходом 70 %. Снятие трифторацетильной защиты легко протекает при обработке 3 эквимольным количеством метанола, давая желаемый енол 4. Енол 4 оказался чрезвычайно стабильным соединением, непретерпевающим изомеризации в соответствующий кетон даже в процессе перегонки (Т кип. 130-133 С !). Следует отметить, что его ближайший описанный в литературе аналог - енол пентафторацетона, количественно изомеризуется в кетон в кипящем метаноле [128]. Все попытки индуцировать полную изомеризацию 4 в кетон 5 оказались безуспешными. Максимальный выход (30 %) был достигнут при обработке 4 триэтиламином в метиленхлориде, а основным продуктом реакции оказалось соединение 6 (Схема 2), образующееся в результате альдольной конденсации двух молекул кетона [129].

Два пути образования 10 представляются наиболее вероятными: либо аддукты образуются независимо в результате трансформации первично образующегося галогенониевого иона, либо они являются продуктами вторичной реакции 7-9 с соответствующим галогеноводородом. Нежелательные побочные продукты 10а или 10с легко превращаются в 7 или 9, соответственно, при перегонке реакционной смеси при нормальном давлении. Отщепление НВг от ЮЬ осуществляется при обработке смеси одним эквивалентом хинолина; последующая перегонка при уменьшенном: давлении дает чистый кетон 8. Таким образом, кетоны 7-9 могут быть получены из легко доступного лактата 1 в пять стадий с общим выходом 50, 47 и 35 %, соответственно (каждая стадия оптимизировалась по 100 г. шкале).

Новые фторсодержащие кетоны 5,7-9 легко образуют стабильные полуамидали 11-14 в реакции с бензил- и трет.-бутилкарбаматами. Реакции протекают в СН2С12 или СНСЬ при комнатной температуре и полностью завершаются за 12-16 часов; этот процесс значительно ускоряется (до 1 ч) нагреванием реакционной смеси при 50-60 С. Превращение соединений 11-14 в имины 15-18 осуществляется с использованием дегидратирующей системы: ангидрид трифторуксусной кислоты - пиридин (Схема 4). Полученные таким образом имины обычно не требуют дополнительной очистки, однако, при необходимости могут быть перегнаны при уменьшенном давлении. Синтез a-HCF2-, CC-CICF2- и а-ВгСр2-замещенных а-аминокислот Имины 15-17 энергично взаимодействуют с реактивами Гриньяра при -78 С аналогично своим трифторметильным аналогам, приводя к образованию соответствующих производных аминокислот 19-21 с препаративными выходами [130]. Однако, из-за низкого выхода 5, данная реакционная последовательность оказалась малоэффективна для синтеза а-дифторметилзамещенных ос-аминокислот. Поэтому, был разработан альтернативный путь, основанный на радикальном восстановлении BrCF2-rpynm i в некоторых промежуточных и конечных продуктах реакции [130]. Так, co-BrCF2-rpynna полуамидалей 13 и амидоэфиров 21 легко восстанавливаются трибутилоловогидридом (л-ВизБпН) в тетрагидрафуране (THF). В случае полуамидалей 13 реакция протекает при комнатной температуре за 1-2 ч; восстановление соединений 21a-d завершается в кипящем THF в течение 2-4 часов (Схема 6). Хлорпроизводные 12b, 20а,Ь также восстанавливаются n-Bi SnH в кипящем THF, однако полной конверсии достичь не удалось даже в присутствии радикального инициатора - азадиизобутиро-нитрила (AIBN).

Применение имино-ен-реакции для синтеза ос-фторметил-триптофанов

Известно, что декарбоксилаза ароматических L-аминокислот (AADC), являясь пиридоксальфосфатзависимым ферментом, отвечает за конечную стадию в биосинтезе дофамина и серотонина декарбоксилируя L-диоксифенилаланин (L-ДОФА) и L-5-гидрокситриптофан, соответственно. В связи с этим, разработка новых эффективных антагонистов серотонинпродуцирующих ферментов (триптофандегидроксилазы и AADC) является чрезвычайно актуальной, например, для хемотерапии карциноидных опухолей, образование которых вызвано повышенным содержанием серотонина [2, 35]. Уникальная способность ос-фторметилзамещенных а-аминокислот селективно необратимо ингибировать декарбоксилазы делает возможным создание препаратов, с помощью которых можно регулировать содержание в крови биогенных аминов, включая серотонин. С другой стороны, пептидомиметики, содержащие а-алкилированные а-аминокислоты в стратегически важных позициях активно используются в настоящее время для дизайна высокопотенциальных, протеолитически и конформационно стабильных ингибиторов ферментов [155-157]. Эти факторы послужили стимулом для разработки простого и эффективного метода синтеза неизвестных ранее а-бромдифторметил- и а-трифторметилсодержащш триптофан ам . Установлено, что 3-метилиден-1-(арилсульфонил)индолины [158], образующиеся с хорошими выходами из коммерчески доступных орто броманилинов, легко взаимодействуют с высокоэлектрофильными иминами бромдифтор- и трифторпируватов по механизму ен-реакции.

Гетероароматизация индолинового цикла является движущей силой данного процесса. Следует отметить, что использование в реакции протонных растворителей нежелательно, так как они способны катализировать изомеризацию исходного метилидениндолина в 3-метилиндол.

Как и ожидалось менее электрофильные N-Boc-имины вступают в эту реакцию только при повышенной температуре (80 С); при этом взаимодействие эквимольных количеств реагентов приводит к низким выходам (18-24 %) триптофанов. В данных условиях основным продуктом реакции оказался N-защищенный 3-метилиндол, образующийся при гетероароматизации исходного индолина. Выход желаемых продуктов существенно повышается (таблица 3) при использовании двукратного избытка енового компонента. Оптимизация температуры (60 С) проводилась при мониторинге процесса реакции с помощью 19F ЯМР-спектроскопии [159].

Синтез конформационно жестких сс-аминокислот, введение которых в стратегически важные позиции пептидов, закрепляет необходимую конформацию последних, играет важную роль в создании новых эффективных лекарственных препаратов [160]. При этом, максимальную биологическую активность наблюдают, как правило, при введении 5-7-членных циклических сс-аминокислот [155, 161, 162]. Известно также, что введение атомов фтора или фторалкильных групп в молекулу фармакологически ценной аминокислоты значительно улучшает ее физико-химические и биологические свойства [142, 149]. Исходя из этого, нами проведено широкое исследование по синтезам фторсодержащих циклических а-иминокислот. 3.1. Синтез фторсодержащих производных дегидропипеколиновой кислоты. Реакция аза-Дилъса-Альдера сульфонил- и фосфорилиминов метилтрифторпирувата с 1,3-диенами Поскольку Ь-4,5-дидегидрошшеколиновая кислота [163], являясь природной циклической а-иминокислотой (содержится в красных морских водорослях), обладает различными видами биоактивности, присущими структурно модифицированным производным пролина, можно ожидать, что модифицированные трифторметильной группой производные 4,5-дегидро-пипеколиновой кислоты будут интересными объектами для изучения в биомедицинской химии.

В течение последних десятилетий реакция аза-Дильса-Альдера иминов с 1,3-диенами приобрела важное значение в синтезе производных тетрагидропиридина, которые являются эффективными предшественниками широкого спектра природных соединений, в том числе алкалоидов индолизидинового ряда [164] и других 1-азакарбоциклических углеводородов [165]. Несмотря на значительное число примеров реакций аза-Дильса-Альдера, до сих пор остается до конца неясным как влияет природа заместителей у связи C=N на условия образования и структуру переходного состояния (4+2)-циклоприсоединения, что играет ключевую роль в прогнозировании области применения и в понимании стереохимических последствий этих процессов.

Метатезис с замыканием цикла в синтезе а-фторметилсодержащих циклических а-иминокислот

В течение последних 5 лет, олефиновый метатезис с замыканием цикла (Рис.1) стал мощным инструментом для синтеза карбоциклических и гетероциклических систем, включая синтез природных соединений [172-174]. Это стало возможным после открытия серии катализаторов на основе рутениевых и молибденовых карбеновых комплексов, отличающихся высокой индифферентностью по отношению к кислороду, протонным растворителям, а также к различным функциональным группам [175-177]. С) — о \ X = O.N,C V—-У / \ -С2Н4 РСуз Cl2Ru=4 Ісуз Ph Рис. 1 Нами изучены перспективы использования этой стратегии для синтеза ряда а-фторметилсодержащих циклических сс-иминокислот. Новые фторсодержащие а-аминокарбоксилаты с двумя алкеновыми цепочками - 1,6-, 1,7- и 1,8-азадиены [178, 179] - впервые синтезированы реакцией присоединения к электрофильным иминам XCF2C(C02Me)=N-PG, полученным из соответствующих метилтрифтор-(хлордифтор)-пируватов. Синтетическая последовательность состоит из двух простых и эффективных стадий. Первая стадия включает в себя взаимодействие иминов с винил-, аллил- и гомоаллилмагнийбромидами; реакция осуществляется при -78 С в тетрагидрафуране или эфире и приводит к селективному образованию ненасыщенных производных 58 с хорошими выходами .

Внутримолекулярный метатезис с замыканием цикла (RCM) 1,7- и 1,8-диенов 59-60 изучался с использованием 5-10 моль-% рутениевых катализаторов Ru=CHPhCl2(PCy3)2 (А) и [Ки=С=С=СРЬ2(С1)(РСу3)(р-кумил)]+ CF3S03" (В). Установлено, что бензилиденовый предшественник А является более эффективным; реакция метатезиса в этом случае имеет место уже при комнатной температуре, в то время как алленилиденовый предшественник В требует нагревания в толуоле [179].

Так, реакция 1,7-азадиенов 59c,d в метиленхлориде с 10 моль-% катализатора А при комнатной температуре за 3-5 часов приводит к образованию шестичленных циклов - производных дидегидропипеколиновой кислоты 62 с прекрасными выходами (Схема 27). В аналогичных условиях 1,8-азадиены 59e-g и 60 селективно превращаются в соответствующие семичленные а-фторметил-замещенные производные тетрагидроазепин-2-карбоновой кислоты 63-64. Последняя реакция свидетельствует о том, что положение двойной связи в цикле ot-иминокислоты можно контролировать длинной соответствующей алкеновой цепи в азадиенах 59 и 60 [179].

Метатезис енинов так же, как и метатезис олефинов, стремительно развивается в последние несколько лет и уже приобрел важное синтетическое значение для получения карбо- и гетероциклов, макроциклов и других биологически важных соединений [180-183]. Характерной особенностью внутримолекулярного метатезиса енинов является то, что образование новой С-С-связи происходит без потери углеродного скелета, приводя к циклическим 1,3-диенам с одной кратной связью в цикле, которые имеют большой синтетический потенциал для дальнейшего формирования полициклических систем .

Нами разработан способ получения фторсодержащих 1,6-азаенинов и изучен их метатезис в производные пролина [184]. Интерес к новым пролинам обусловлен тем, что, являясь природной аминокислотой, пролин способен индуцировать важные стабильные конформации пептидов (Р-спирали и сс-геликсы) [185-187]. Благодаря таким структурным свойствам, он часто считается ответственным за проявление биологической активности многих белков, играя ключевую роль в процессе взаимодействия субстрата с рецептором. Структурно модифицированные пролины, особенно, содержащие ненасыщенные связи С-С, известны как потенциальные ингибиторы ферментов [188, 189]. Например, 3,4-дегидро-Ь-пролин является эффективным ингибитором пролиндегидрогеназы [144, 145].

Один из возможных подходов к синтезу фторпроизводных дегидропролина может быть основан на каталитическом метатезисе фторметилзамещенных 1,6-азаенинов [184]. Синтез исходных азаенинов легко осуществляется в две стадии, исходя из иминов хлодифтор- и трифторпируватов (Схема 28, Таблица 7). Так, присоединение различных ацетиленидов лития к иминам протекает при -78 С в тетрагидрофуране; последующий гидролиз аддуктов завершается образованием а-алкинил-аминокарбоксилатов 65, которые после депротонирования гидридом натрия, легко алкилируются бромистым аллилом в диметилформамиде, селективно давая соответствующие 1,6-азаенины 66.

Как упоминалось выше, карбеновые комплексы рутения являются эффективными катализаторами для внутримолекулярного метатезиса олефинов с замыканием цикла (RCM); известно их использование и в алкеновом метатезисе с раскрытием цикла (ROM) [192-194], а также в комбинации последнего с кросс-метатезисом (СМ) [195-197]. Однако, существуют лишь несколько примеров комбинированной реакции ROM-RCM для синтеза некоторых гетероциклических систем [196]; при этом в химии аминокислот данная реакция не изучена.

Синтез а-СРз-замещенных фосфорных аналогов а-аминокислот

Установлено, что, аналогично высокоэлектрофильным иминам метилтрифторпирувата, имины 76 энергично вступают в реакцию с реактивами Гриньяра в абсолютном эфире или в THF при - 78 С. Реакции завершаются в процессе отогревания реакционной смеси до комнатной температуры, региоспецифично давая соответствующие аминофосфонаты 77 [203, 204] с препаративными выходами (Схема 35, Таблица 9). F,C O II -С—P (0R)2 N—Cbz R MgBr -78C-»r.t. Еґ20или THF CF3 О , I II R—С P (OR)2 NH-Cbz Схема Таблица 9. Синтез OC-CF3-0:- аминофосфонатов 77 соединение R R1 Выход, % 77а Me Me 69 77b Me i-Bu 70 77с Me CH2Ph 73 77d Me All 71 77е Et All 68 77f Me CH2A11 66 77g Et СН2АИ 74 Схема 78a: R = Me, n= 1 (58%) 78b: R = Et, n= 1 (69%) 78c: R = Me, n=2 (61 %) 78d: R=Et, n=2 (70%) Внутримолекулярный метатезис с замыканием цикла новых фтор-фосфорсодержащих 1,7- и 1,8-гетеродиенов 78 изучался с использованием двух рутениевых катализаторов Ru=CHPhCl2(PCy3)2 (А) и [Ru(=OC=CPh2)Cl (р-кумил)(РСуз)]+ОТ " (В). В обоих случаях реакцию проводили в толуоле, используя 10 моль-% катализатора; при этом полная конверсия достигалась за б часов как в первом, так и во втором случае. Установлено, что катализатор А является более эффективным для данного процесса; реакция полностью завершается при 40 С, в то время как в присутствии катализатора В требуется нагревания до 80 С; при этом выходы в первом случае оказались также несколько выше (Схема 37) [179, 203].

Изученные реакции свидетельствуют о высокой толерантности рутениевых комплексов не только к карбамидной, но и к фосфамидной группе, что позволяет использовать их для синтеза циклических а-аминофосфоновых кислот. До настоящего исследования 3,3,3-трифтор-2-диазопропионат Не использовали для синтеза аминокислот. В литературе имеются лишь несколько примеров о его применении в синтезах трифторметилзамещенных оксазолов и серусодержащих соединений [207, 208]. Известно, что илиды, образующиеся из диазокарбонильных соединений при катализе солями переходных металлов, подвергаются различным сигматропным перегруппировкам в зависимости от природы заместителя у гетероатома [209-211]. Найдено, что, при взаимодействии трифтордиазопропионата 80 с ]Ч,К-диметил бензил амином и N,N-диметилаллиламином при катализе металлической медью, первично образующиеся илиды азота претерпевают либо 1,2-бензильный сдвиг по Стивенсу [212, 213] (Н), либо [2.3]-сигматропную перегруппировку аллильной группы (I), приводя к соответствующим производным фенилаланина 81 и аллилглицина 82. Реакции завершаются за 6 часов в кипящем бензоле, однако, этот процесс можно значительно ускорить (1-2 часа) при замене Си (0) на тетраацетат диродия (Схема 38) [214]. а-Аминофосфонаты являются важными аналогами а-аминокарбоновых кислот. Некоторые представители соединений этого класса существуют в природе, так, например, (К)-фосфотирозин входит в состав нескольких гипотензивных трипептидов [199]. Биологически активные сс-аминофосфонаты также включают антибактериальные агенты и ингибиторы протеолитических ферментов [200, 201]. Более того, недавно были обнаружены дипептиды, содержащие фосфонатные аналоги пролина и 2-пипеколиновой кислоты (гомопролина) [202], которые способны эффективно препятствовать отторжению тканей при трансплантации. Поэтому, разработка методов синтеза новых а-аминофосфонатов и изучение их биологической активности постоянно находится под пристальным вниманием исследователей, работающих в области биомедицинской химии.

Так, следуя изначально выбранной стратегии строительных блоков, нами был разработан эффективный путь синтеза а-СРз-замещенных ос аминофосфонатов. Как и в случае их аминокислотных аналогов, в основу метода легла реакция амидоалкилирования углеродными нуклеофилами соответствующих высокоэлектрофильных а-иминофосфонатов. Исходные иминофосфонаты с ортогональными защитными группами (Cbz/OMe, OEt) были получены трехстадийным синтезом [203]. Первоначальное ацилирование бензилкарбамата ангидридом трифторуксусной кислоты протекает в бензоле при комнатной температуре и приводит к высокому выходу амида 74, хлорирование которого 10 моль-% избытком РСЬ завершается за 30 минут образованием имидоилхлорида 75. И, наконец, перегруппировка 75 по Арбузову с триметил- и триэтилфосфитами гладко осуществляется при 20 С в бензоле давая желаемые иминофосфонаты 16 . Следует отметить, что в литературе имеются сведения о синтезе некоторых представителей соединений этого класса (например, N-ацетил- и N-арилпроизводных [205, 206]), однако, видимо, из-за невысоких выходов и низкой реакционной способности, их химия в данном аспекте оставалась неизученной.

Похожие диссертации на Синтез b-фторсодержащих a-аминокислот, их производных и аналогов