Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор. синтез и химические превращения бициклических производных пиперидина
1.1. 8-Азабицикло[3.2.1]октаны 7
1.1.1. Синтез 8-азабицикло[3.2.1]октанов 8
1.1.2. Реакции 8-азабицикло[3.2.1]октанов 16
1.2. 3-Азабицикло[3.3.1]нонаны 31
1.2.1. Синтез по реакции Манниха 31
1.2.2. Внутримолекулярная циклизация 1,3-дизамещенных циклогексанов 41
1.3. 3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонаны 43
1.3.1. Синтез по реакции Манниха 43
1.3.2. Внутримолекулярная циклизация 1,3-дизамещенных пиперидинов 51
Глава 2. Обсуждение результатов
2.1. Взаимодействие скопинового эфира 3-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты (скополамина) с аминами 54
2.2. Синтез серасодержащих бициклических производных пиперидина -9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9,9-диоксидов 5 8
2.3. Исследование физиологической активности синтезированных соединений 72
2.3.1. Прогноз биологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерной системы PASS 72
2.3.2. Первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений 73
Глава 3. Экспериментальная часть 76
Выводы 91
Список литературы 92
Приложения 109
- Внутримолекулярная циклизация 1,3-дизамещенных циклогексанов
- Внутримолекулярная циклизация 1,3-дизамещенных пиперидинов
- Синтез серасодержащих бициклических производных пиперидина -9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9,9-диоксидов
- Прогноз биологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерной системы PASS
Введение к работе
Бициклическая структура, содержащая пиперидиновый фрагмент -обычный элемент тропановых (атропин, скополамин, тропафен) и хинолизидиновых (цитизин, спартеин, ормозанин) алкалоидов. Природные и синтетические представители данного класса гетероциклических соединений обладают высокой физиологической активностью широкого спектра действия и используются в медицинской практике в качестве спазмолитических, анестезирующих, антиаритмических и других медицинских препаратов. Также бициклические производные пиперидина являются ценными соединениями для синтеза органических веществ разнообразного строения и представляют практический интерес в качестве комплексообразователей и моделей для изучения конформационного анализа.
В литературе достаточно подробно исследованы синтез и химические превращения простейших бициклических производных пиперидина, однако практически отсутствуют данные по получению указанных гетероциклических соединений, содержащих в цикле наряду с атомами углерода и азота такие гетероатомы, как кислород и сера. Особенно перспективными в этом плане являются модификация природных алкалоидов и реакция Манниха с участием СН-кислот на основе сульфоксидов и сульфонов, открывающие широкие возможности в области синтеза новых практически важных полифункциональных шестичленных гетероциклов.
В связи с этим исследование в области целенаправленного синтеза азот-, кислород- и серасодержащих бициклических производных пиперидина с целью разработки новых селективных способов их получения как на основе доступного природного сырья, так и продуктов основного органического синтеза является актуальной задачей.
Данное исследование посвящено разработке методов синтеза кислород-и серасодержащих бициклических производных пиперидина путем направленной модификации скопинового эфира З-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты, а также конденсации первичных аминов и альдегидов с сульфоксидами, сульфонами или тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксидами в условиях реакции Манниха.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам: «Создание новых подходов к построению гетероциклических структур с возможностью направленной модификации функциональных групп и структурных фрагментов» по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе» (госконтракт № 9П/10002-251/П-09/118-141/010403-419) и «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (№ гос. регистрации 0120.0 500680).
Автор выражает огромную благодарность заведующему лабораторией металлоорганического синтеза и катализа ИОХ УНЦ РАН доктору химических наук, профессору В.А. Докичеву за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы. Теплые слова благодарности автор выражает заведующему лаборатории спектральных методов ИОХ УНЦ РАН, кандидату химических наук Л.В. Спирихину и сотруднику лаборатории А.Н. Лобову за помощь в интерпретации спектров ЯМР, а также заведующей лаборатории новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН, кандидату биологических наук Н.Ж. Басченко и сотруднику лаборатории Н.С. Макара за изучение физиологической активности синтезированных соединений.
Внутримолекулярная циклизация 1,3-дизамещенных циклогексанов
В последние годы большое внимание уделяется разработке методов синтеза 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов и изучению их свойств, так как представители этих классов соединений - дитерпеновые и хинолизидиновые алкалоиды обладают широким спектром физиологического действия (антиаритмическим, анальгезирующим, спазмолитическим, психотропным, курареподобным и др.) [59-63]. В литературе описаны различные способы получения 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, где в качестве исходных соединений используются кетоны, пиперидин-4-оны, нитрометан и диазаадамантаны.
Впервые метод получения 3-азабицикло[3.3.1]нонанов (3-АБН) 161 по реакции Манниха был приведен в работе [64]. Путь синтеза включает двухкратную конденсацию незамещенных шестичленних моноциклических кетонов с первичными аминами и альдегидами в [65-68].
Позднее для получения производных УУ-тозил-З-АБН 164, 165 было предложено применение реакции этил(бромметил)акрилата 162 или /3,0 -дибромизобутирата 163 с Лг-тозилпиперидин-4-оном [69]. Добавление бромэфира 162 в кипящий раствор кетона в ацетонитриле приводит к азотистым гетероциклам 164 и 165 с выходом 58%. Аналогичная конденсация кетона с дибромэфиром 163 в ацетонитриле в присутствии 2.2 мольных эквивалентов триэтиламина дает изомеры 164 и 165 с общим выходом 80%. Низкий выход в случае бромэфира 162 объясняется элиминированием НВг из эфира перед циклизацией [70]. Исследование взаимодействия М-тозил-4-пирролидинил-1,2,4,5-тетра-гидропиридина с хлорангидридом акриловой кислоты и метил-4-хлоро-4-ок-са-2-бутеноатом показало, что наряду с ацилированными производными тетрагидропиридин-4-она 166 наблюдается образование метилового эфира 3-Лг-тозил-3-аза-8,9-диоксобицикло[3.3.1 ]нонан-6-карбоновой кислоты 167 [70,71].
Для синтеза гетероциклов рассматриваемого типа группа исследователей попыталась провести реакцию в этих условиях с ІУ-метил-4-пиперидоном [72]. Однако ожидаемые бициклические продукты не были получены. Азабициклическое соединение 169 авторы выделили с выходом 85% в результате реакции этил-4-(диметиламино)-2,3,4,6-тетрагидропиридин-1 -карбоксил ата 168 с 2-бензоил-1,3-дихлорпропаном.
Стабилизация соли енамина в конформации ванна приводит в основном к бицикл ическому продукту 169 с энЭо-бензоильной группой при атоме С(7). Термодинамически более стабильный экзо-юомер 170 образуется с количественным выходом эпимеризацией 169 в присутствии метилата натрия в метаноле при комнатной температуре. При восстановлении кето-группы соединений 169 или 170 NaBFLi получена смесь анти- и син- диолов в соотношении 4:1.
Введение в реакцию Манниха СН-кислот, содержащих активные атомы водорода в 1 и 3-положениях, позволяет осуществить конденсацию, приводящую к бициклическим азотистым гетероциклам - 3-аза- или 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанам. Впервые Т. Severin с соавторами показали, что 1,3-динитроциклогексены 172, полученные восстановлением 1,3-динитробензолов 171 с помощью NaBH4, при взаимодействии с формальдегидом и первичными аминами дают 1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нон-6-ены 173 [73].
Позднее авторы [74-76] используя КВН4 в среде ТГФ : вода (1:1) при температуре 10-20 С, а в качестве динитроароматических соединений метил-, галоген-, метокси-, карбокси-, метоксикарбонил-, амид-, нитрил замещенные бензолы и аминной компоненты - метил-, этил-, бензил-, этаноламины и аминокислоты синтезировали 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ены различного строения.
В работе [77] показано, что при замене формальдегида на ацетальдегид выход 2,3,4-триметил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена 173 падает до 12%. При использовании других альдегидов (пропионового и бензальдегида) образование 3-АБН не наблюдалось.
Введение в реакцию Манниха алифатических диаминов позволило осуществить синтез гетероциклов 174, содержащих два бициклононеновых фрагмента [78].
И.В. Шахкельдян с соавторами показала, что 3-АБН могут быть получены на основе карбаниона 176, генерируемого из 2,4-динитрофенола 175 с помощью основания. Аминометелирование аддукта Яновского 176 с помощью формальдегида и первичных аминов дает производные 3-азабицикло[3.3.1]нонана 177 с выходами 20-48% [79].
Внутримолекулярная циклизация 1,3-дизамещенных пиперидинов
Модификация доступных природных алкалоидов, содержащих пиперидиновый фрагмент, - одно из наиболее перспективных направлений в плане синтеза новых физиологически активных веществ широкого спектра действия. Одним из таких алкалоидов является скополамин - скопиновый эфир З-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты, который содержит в своей структуре 8-азабицикло[3.2.1]октановый фрагмент, три реакционноспособных центра и является удобным синтоном для получения на его основе различных производных, в том .числе оптически активных. Химия скополамина практически мало изучена, имеется лишь несколько публикаций о получении производных 0-(1-адамантилкарбонил)скополамина [143], которые проявляют высокую антихолинергическую активность. К моменту наших исследований в литературе отсутствовали какие-либо данные о взаимодействии скополамина с аминами с целью синтеза новых бициклических производных пиперидина. В настоящей работе, используя гидробромид скополамина (1) и вторичные амины - диэтиламин, пиперидин, морфолин и jL-пролин, нам удалось разработать новый метод синтеза производных / -аминокислот, содержащих скопиновый фрагмент и представляющих интерес в качестве физиологически активных соединений.
Так, нагревание гидробромида скополамина 1 с диэтиламином (мольное соотношение реагентов 1 : 3) при 120 С приводит к скопиновому эфиру 3-(7У,ІУ-дизтиламино)-2-фенилпропионовой кислоты (2) с выходом -10%. Взаимодействие гидробромида скополамина 1 с пиперидином и морфолином протекает гораздо эффективнее и дает скопиновые эфиры 3-(N-пиперидинил)- (3) и 3-(7У-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты (4) с выходами 88 и 70% соответственно. Во всех случаях наблюдается рацемизация хирального центра кислотного фрагмента скополамина, при этом в данных условиях раскрытия эпоксидного цикла молекулы скополамина под действием указанных аминов не происходит.
При использовании водного раствора диэтиламина или скополамина, а не его гидробромида 1, гораздо быстрее происходит гидролиз сложноэфирной связи скополамина и раскрытие эпоксидного кольца в результате внутримолекулярной циклизации, ведущих к образованию скополина (6-метил-2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.0 ]нонан-4-ола) (7) и троповой (З-гидрокси-2-фенилпропионовой) кислоты (8). Интересно отметить, что при использовании изопропиламина или моноэтаноламина образуется трудноразделимая сложная смесь продуктов, а в случае 1,3-диаминопропана протекает гидролиз скополамина с образованием скополина 7 и троповой кислоты 8.
В ходе изучения влияния рН раствора на протекание реакции показано, что взаимодействие гидробромида скополамина 1 с диэтиламином в водном растворе при рН 7, установленном с помощью АсОН, приводит с выходом 10% к скопиновому эфиру 2-фенилпроп-2-еновой кислоты (9), который образуется в результате дегидратации кислотного фрагмента алкалоида.
Синтез эфиров -аминокислот 2—4, по-видимому, протекает через стадию образования скопинового эфира 2-фенилпропен-2-овой кислоты 9 с последующим присоединением аминов по связи С=С по реакции Михаэля, о чем свидетельствует рацемизация оптически активного (-)-8-центра кислотного фрагмента скополамина. Строение всех полученных соединений подтверждено спектрами ЯМР Н и 13С, при этом интерпретация структуры скопиновых эфиров 2-4, 6, 9 и отнесение сигналов атомов Н и С выполнены с применением методик Н - Н COSYH H-,3CHETCOR.
Так, например, в спектре ЯМР 13С скопинового эфира 3-(7V-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты 4 сигналы с 5с 57.93 и 57.85 м.д. принадлежат атомам углерода С(2) и С(4) эпоксидного кольца. Необходимо отметить, что в спектре ЯМР Н соединения 4 протоны при атомах С(2) и С(4) не взаимодействуют с мостиковыми протонами при атомах С(1) и С(5) и проявляются в виде двух дублетов при 5Н 3.44 и 3.01 м.д. (J= 2.97 Гц), что вероятно обусловлено внутримолекулярным взаимодействием эпоксидного цикла молекулы с фрагментом пропионовой кислоты. Метиленовые протоны кислотного фрагмента сохраняют диастереотопность и наблюдаются при 5Н 2.56 и 3.18 м.д. в виде дублета дублетов с геминальной константой 2J= 12.5 Гц. Сигналы морфолинового кольца в спектре ЯМР С проявляются в типичной для него области 8С 53.67 (С(2), С(6)) и 66.80 м.д. (С(З ), С(5)).
Таким образом, нами предложен способ получения производных скопинового эфира З-амино-2-фенилпропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами.
Синтез серасодержащих бициклических производных пиперидина -9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9,9-диоксидов
Оптимизацию геометрических параметров возможных конформеров гетероцикла 23 проводили с использованием гибридного функционала B3LYP и валентно-расщепленного базисного набора 6-31G с включением поляризационных функций of-типа для не водородных атомов и /7-типа для атомов водорода.
С помощью данного приближения решали колебательную задачу, вычисляли энергии нулевых колебаний и температурные поправки к энтальпии для расчета относительных энергий исследуемых соединений при 298К. Для учета влияния растворителя (СНС13) использовали метод поляризованного континуума COSMO.
Из данных таблицы 1 видно, что наиболее выгодными конформациями соединения 23 являются те, в которых оба цикла находятся в конформации «кресло» 23а и 23Ь. При наличии в молекуле хотя бы одного цикла в конформации «ванна» полная энергия данного пространственного изомера значительно увеличивается. Найдено, что конформер, находящийся в форме кресло-кресло с аксиально-ориентированными метильными группами является неустойчивым и в процессе оптимизации трансформируется в структуру 23а. Из распределения Максвелла-Больцмана следует, что заселенность конформера 23 Ь, имеющего конформацию кресло-кресло с экваториально-расположенными метильными заместителями, составляет 97%, т.е. соединение 23 из десяти возможных конформеров (кресло-кресло, кресло-ванна и ванна-ванна с аксиально- или экваториально-ориентированными метильными группами) существует практически в единственной конформации 23Ь (табл. 2). Для конформеров «кресло-кресло» учитывали влияние растворителя, вычисляя полную энергию в СНСЬ в том же приближении. Энтальпию конформеров вычисляли в виде где ZPE — энергия нулевых колебаний, ТС — термическая поправка, учитывающая перевод внутренней энергии в энтальпию (RT) и изменение энтальпии вещества при нагревании до 298 К (ДЯо- вк)- Найдено, что учет сольватации не оказывает влияния на заселенность конформеров.
Вывод о предпочтительном образовании конформера в виде кресло-кресло с диэкваториальным расположением метальных групп при атомах азота подтверждается моделированием спектров ЯМР С и Н потенциальных конформеров и их сравнением с экспериментальными спектрами ЯМР. Для этого были рассчитаны 8Н и 8с (относительно ТМС) методом CSGT в приближении MPWlPW91/6-311+G(2 i,/?) для наиболее устойчивых конформеров 23а,Ь. Сравнение экспериментальных и расчетных спектров ЯМР С свидетельствует об их практически полном совпадении: между величинами 8с с высоким коэффициентом корреляции (0.999) выполняется линейная зависимость:
Так экспериментальные и расчетные значения 6с для сигналов атомов углерода С(1,5) и С(2,4.6,8) составляют 54.45, 57.28 и 54.53, 57.21 м.д. соответственно. Сигнал атома углерода метильной группы в спектре ЯМР С проявляется при 8с 46.14 м.д. и имеет расчетное значение 46.10 м.д..
Аналогичная картина наблюдается при сопоставлении расчетных спектров ЯМР Н с экспериментом. Между величинами 8Н выполняется линейная зависимость с параметрами регрессии а = 0.547, b = 0.932.
Сигналы аксиальных и экваториальных протонов при метиленовых атомах углерода С(2,4,6,8) неэквивалентны и наблюдаются в виде двух сигналов при Ьц 3.35 и 3.21 м.д. в экспериментальном спектре и имеют расчетные значения Ьц 3.40 и 3.13 м.д. соответственно. Сигналы атомов водорода СН-групп имеют экспериментальное значение бн 2.84 м.д., а расчетное - 2.66 м.д. Согласно расчетным данным метальные заместители должны выходить в области 8Н 2.24-2.54 м.д., однако в экспериментальном спектре проявляются в виде синглетов при 8Н 2.36 м.д.
Из расчетных спектров ЯМР Си Н конформера 23а следует, что атомы С и Н не являются магнитно-эквивалентными, т.е. должна наблюдаться более сложная структура спектров, что не соответствует экспериментальным данным.
Таким образом, квантово-химическое моделирование строения и спектров ЯМР Ни С свидетельствует о том, что 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид 23 преимущественно существует в растворе в виде конформации кресло-кресло с экваториальным расположением метальных групп 23Ь.
На основании литературных и полученных нами экспериментальных данных схему образования 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов можно представить следующим образом. На первой стадии первичный амин взаимодействует с формальдегидом, давая высокореакционный иминиевый катион, который атакует СН-кислоту -диметиловый эфир сульфондиуксусной кислоты 18 с образованием продукта аминометилирования (34).
Прогноз биологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерной системы PASS
Смешали 100 г. (1,09 моль) тиогликолевой кислоты, 104,64 г. (3,27 моль) метилового спирта, 330 мл хлороформа и 5,5 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником и водоотделителем, до прекращения выделения воды. По окончании реакции дали смеси охладиться, отмыли водой применявшуюся в качестве катализатора кислоту, затем промыли водным раствором бикарбоната и снова водой. После этого хлороформ отогнали, а остаток перегнали на водоструйном насосе. Получили 92 г (80 %) метилового эфира тиогликолевой кислоты.
В ПО мл абсолютного метанола растворили 22,4 г (0,4 моль) гидроксида калия, затем добавили 18,9 г (0,2 моль) метилового эфира хлоруксусной кислоты и при постоянном перемешивании медленно по каплям прилили 18,4 г (0,2 моль) метилового эфира тиогликолевой кислоты. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Выделившийся из реакционной массы осадок отфильтровали. Затем метанол отогнали, а остаток перегнали под вакуумом. Т кип 90С. Получили 42 г (63 %) диметилового эфира тиодигликолевой кислоты в виде масла.
3). Реакцию проводили в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой с затвором, обратным холодильником и капельной воронкой. В колбу помещали 5,9 г (0,033 моль) диметилового эфира тиодигликолевой кислоты, растворяли его в ацетоне и при перемешивании прикапывали 15,71 г (0,099 моль) 5%-ного раствора перманганата калия, причем время от времени к смеси прибавляли несколько капель ледяной уксусной кислоты. Когда восстановление перманганата калия больше не происходило, раствор нагревали до кипения, избыток окислителя разрушали прибавлением этилового спирта и горячий раствор фильтровали. После упаривания фильтрата до половины его объема на роторном испарителе (Тбани 40С), реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в холодильнике ночь. Выпавшие белые кристаллы отфильтровали. Получили 2,9 г (50%) сульфона 18, т.пл. 112-113С.
К 6 г (0,05 моль) дивинилсульфона, предварительно растворенного в 25 мл воды прилили 6,15 г (0,05 моль) 25%-ного раствора метиламина. Реакционную массу нагревали над обратным холодильником 1ч. После охлаждения ее проэкстрагировали хлороформом (3x50 мл) и сушили Na2S04. Затем хлороформ отогнали при пониженном давлении, остаток растворили в бензоле, при добавлении петролейного эфира выпали кристаллы. Получили 4,26 г (56,2 %) соединения 20, т пл. 95-98 С. ИК-спектр, V/CM"1: 1330, 1140 (S02); 2801 (CH3N). Спектр ЯМР Н (CDC13, 5, м.д., Л Гц): 2.38 (с, ЗН, CH3N); 2.92 (м, 4Н, 2CHS02, 2CHN02); 3.05 (м, 4Н, 2CHS02, 2CHN). Спектр ЯМР13С (CDC13, м.д.): 45.2 (CH3N), 50.7 (CH2S04), 52.6 (CH2N). К 6 г (0,05 моль) дивинилсульфона, предварительно растворенного в 25 мл воды прилили 3 г (0,05 моль) 2-аминоэтанола. Реакционную смесь нагревали над обратным холодильником 0,5 ч, затем обработали ее 6,25 мл соляной кислоты, после чего растворитель отгоняли на роторном испарителе. Получили 4,52 г (50%). Масс-спектр: m/z 279 [М]+. Спектр ЯМР13С (CDC13, м.д.): 50.7 (CH2N), 51.1 (CH2S02), 57.9 (CH2N), 58.6 (CH2OH).
А) К раствору 24 ммоля амина в смеси 15 мл Н20 и 30 мл МеОН прибавили 4.36 г (48 ммолей) 33% водного раствора формальдегида и 1.01 г (4.8 ммоля) бис(метоксикарбонилметил)сульфона 18. Затем к реакционной смеси добавили 5 мл 20% водного раствора NaOH до рН 7.5-8 и кипятили 4 ч с обратным холодильником. Растворитель отогнали в вакууме, добавили к остатку IN раствор НС1 до рН 1 и промыли СНС13 (3x25 мл). Кислый водный раствор после экстракции нейтрализовали 20% водным раствором NaOH и экстрагировали СНС13 (3x25 мл). Объединенные органические вытяжки сушили безв. Na2S04 и после отгонки растворителя в вакууме остаток хроматографировали на колонке с Si02 (элюент: СНС13—Рг ОН, 9 :1).
Б) К раствору 9.6 ммоля амина или аминокислоты в смеси 15 мл Н20 и
30 мл МеОН прибавили 1.75 г (19.2 ммолей) 33% водного раствора формальдегида и 1.01 г (4.8 ммоля) бис(метоксикарбонилметил)сульфона 18. Затем к реакционной смеси добавили 20% водного раствора NaOH до рН 7.5-8 и кипятили 4 ч с обратным холодильником. Дальнейшую обработку проводили согласно методике А. 3,7-Диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид (23).Из 1.62 г гидрохлорида метиламина по методике А получили 0.22 г (23%) 23. Из 2.96 г 25%-ного метиламина по методике А получили 0.12 г (12%) 23. Из 1.19 г 25%-ного метиламина по методике Б получили 0.26 г (26%) соединения 23, бесцветные кристаллы, т.пл. 201-204 С. Найдено (%): С, 47.24; Н, 7.72; N, 13.76; S, 15.32. C8H,6N202S. Вычислено (%): С, 47.04; Н, 7.89; N, 13.71; S, 15.66. Масс-спектр: m/z 204 [М]+. ИК-спектр, V/CM"1: 1108, 1288 (S02). Спектр ЯМР н (CDC13, 5, м.д., J/ Гц): 2.36 (с, 6 Н, 2 Me); 2.84 (с, 2 Н, Н(1), Н(5)); 3.21 (д, 4 Н, Н q(2), Н q(4), Hq(6), Н q(8), V= 11.7); 3.35 (д, 4 Н, HJ2), HJ4), HJ6), HJ8), 2J= 11.7). Спектр ЯМР 13С (CDCL,, м.д.): 46.14 (2 MeN), 54.45 (С(3,7)); 57.28 (С(2,4,6,8)).
![Новые аспекты в синтезе азотсодержащих гетероциклов ряда пиперидина, гексагидропиримидина, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1] нонанов](/i/i/4273/487714.png "Новые аспекты в синтезе азотсодержащих гетероциклов ряда пиперидина, гексагидропиримидина, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1] нонанов Байбулатова, Наиля Зинуровна")
