Введение к работе
Актуальность теми. Создание элективных лекарственных средств на основе соединении изохинолй:іозого ряда - вачнэе направлена з современной фармакологической и химической науки.
Ь настоящее время в медицинское практике в качестве лекарственных средств успешно применяется бенздлиаэхинэлинэБкм алкалоид-папаверин как спазмолитик, бисбензклизэхкнэлинэвые алкалоиды -бербамин для лечения лейкопения, тетрандрин в качестве противовоспалительного средства, тубокурарик как мяорелаксант и другие. В этой связи из-за малой доступности природных бисбензилтетра-гидроизохинолиновнх алкалоидов и их 'аналогов разработка путей химического синтеза данного класса соединений представляется актуальной задачей.
Целью работы является разработка оптимальных схем синтеза <5ис-2-бензилтетрагидрэизэкинэлиновь;х оснований и изучение их биологических свойств. .
Научная новизна. Впервые синтезирован ряд бис-2-бензилтетра-гидроизохинолиювнх (22 /и Л/-бензилтетрагидрэизохлнолиновых (8) оснований, изучены их физико-химические свойства, структур большинства соединений доказана спектральными методами.
Получены.новые данные о 'взаимосвязи мекду строением, токсичностью и биологической активностью синтезированных веаеств.
Проведено масс-спектрэметряческэе изучение новых бис-2-бен-зилтетрагидроязохинолинових соединений. Выявлены общие закономерности фрагментации.
При изучении реакции бромирования замещенных бензальдегидов и диформилдиренилэвкх эфиров обнаружено необычное для этих соединений направление реакций, связанное с электрофйльной ипсо-атакой бромом углеродного атома, содержащего электрэнноакцелтор-ную группу (СКО ;, в результате которой происходит замещение это" группы на атом брока и образование продуктов бромдекарбони-лирования.
Установлено, что направление реакций бронирования зависит как от природы заместителей ( -Ч)А* , -ОСН3, -В* )t так и месторасположения этих заместителей в кольце.
Обнаружено раскрытие1 метилендиэксигрупш при взаимодействии 3,'і-метилещшксибензальдегида с метилатом натрия в №jA и-установлен механизм этой реакции.
Проведен:,; квантовэхиинческие исследования ряда замещенных
-4-бензальдегидов. Показано, что их реакционная способность в реакции электро$ильного и нуклеофильнэгэ замещения зависит от электронного влияния заместителей.
Практическая ценность работы. В результате проведенных исследований разработан эф|ектившй метод синтеза бисдрэизводных фенилалкиламша и /У-бензилтетрагидроизохинолика, проявляющих выраженную ангиаритмическую активность, четыре из которых по широте фармакологического действия превосходят изоптин в 6-6 раз и рекомендованы для углубленного изучения.
Обнаруженная в ряду замещенных бензальдегидов реакция электродоильного и нуклеофильного илсо-замещения мокет быть использована в ходе создания новых подходов к родственным соединениям сложной структуры.
На нашиту выносятся.
-
Новые данные по электрофильнэму ипсо-замещеягао в реакции бромировакия замещенных бензальдегидов и диормилдифеииловых эмиров.
-
Реакция ипсо-замещения 3,4-метилендиоксибензальдегида с метилатом натрия.
-
Разработка метода синтеза бис-2-бвнзилтетрагидроизохнно-линэв. .
-
Результаты изучения химических свойств, спектральных характеристик и биологической активности новых бис-производных.
Апробация юабрты я публикации. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на научных конференциях молодых ученых Института химии растительных веществ (Ташкент, 1990, 1991 \ на Всесоюзном семинаре "Потребители и производители органических реактивов" (Дилитон, 1991) , на X Всесоюзном совещании по квантовой химии (Казань, 1991), а также изложены в трех статьях»
С ШЙ2pa jj _о$ъ ем_дисс є ртацни.
Диссертация изложена на №& страницах машинописного текста, содеркит У таблиц и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка использованной литературы {?$ найменований) и приложения.
Автор выражает благодарность к.х.н, Ашлрматову М.А. и к.х.н. Мильгром Е. за оказанную помощь при выполнении диссертации.