Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1: Синтез фотохромных производных малеинового ангидрида, малеинимида, фульгидов и фульгимидов (Литературный обзор) 6
1.1 Синтез фотохромных диарилэтенов, содержащих фрагмент малеинового ангидрида 8
1.1.1 Окислительная димеризации арилацетонитрилов 8
1.1.2 Трансформация арилглиоксиловых кислот 10
1.1.3 Синтезы на основе производных квадратной кислоты 12
1.2 Синтез фотохромных диарилэтенов, содержащих фрагмент малеинимида 13
1.2.1 Взаимодействие малеиновых ангидридов с аминами 13
1.2.2 Конденсация амидов арилглиоксиловых кислот с арилуксусными кислотами 18
1.2.3 Другие методы синтеза фотохромных малеинимидов 22
1.3 Методы синтеза фульгидов 22
1.4 Методы синтеза фульгимидов 23
1.4.1 Взаимодействие фульгидов с первичными аминами с последующей термической обработкой 24
1.4.2 Взаимодействие фульгидов с первичными аминами с последующей циклизацией ацетилхлоридом 27
1.4.3 Взаимодействие фульгидов с первичными аминами с последующей циклизацией уксусным ангидридом 31
1.4.4 Взаимодействие фульгидов с первичными аминами с последующей этерификацией амидокислот 34
1.4.5 Взаимодействие фульгидов с первичными аминами с последующим действием смеси ZnCh-HMDS 38
1.4.6 Алкилирование фульгимидов со свободной NH группой 41
Заключение 44
ГЛАВА 2: Синтез фульгимидов, дигетарилэтенов и гибридов на их основе (Обсуждение результатов) 45
2.1 Синтез N-аминофульгимидов 45
2.1.1 Синтез фульгидов 45
2.1.2 Получение Вос-аминофульгимидов 47
2.1.3 Снятие Вос-защиты и образование аминофульгимидов 56
2.1.4 Спектры ЯМР !Н фульгидов, фульгимидов и их стереохимия 57
2.2 Синтез дигетарилмалеиновых ангидридов 59
2.2.1 Арилирование двойной связи малеинового ангидрида и его производных 59
2.2.2 Кросс-сочетание дигетарилкупратов с производными 3,4-диброммалеиновой кислоты .60
2.2.3 Синтез 3,4-дигетарил малеиновых ангидридов из мукобромной кислоты 61
2.2.4 Кросс-сочетание производных 3,4-диброммалеиновой кислоты сбороновыми кислотами 64
2.2.5 Синтез несимметричных 3,4-дигетарил малеиновых ангидридов, содержащих индольный фрагмент 69
2.2.5.1 Синтез М-алкил(бензил)-4-бром-3-(1-яг/?е/и-бутоксикарбонил-2-метил-3-индолил)-малеинимидов 69
2.2.5.2 Кросс-сочетание ЇЧ-алкил(бензил)-4-бром-3-(1 -трет-бутоксикарбонил-2-метил-З-индолил)малеинимидов с бороновыми кислотами 71
2.2.6 Синтез 4#-тиено[3,2-6]-пирролов 74
2.2.7 Синтез малеиновых ангидридов гидролизом малеинимидов 77
2.3 Синтез гибридных фотохромов 79
2.3.1 Синтез гидразонов N-аминофульгимида 79
2.3.2 Синтез гибридных фотохромов, содержащих фульгидый и диарилэтеновый фрагменты 84
2.4 Исследование фотохромных свойств фульгимидов, дигетарилэтенов и гибридных фотохромов 91
2.4.1 Исследования фотохромных свойств фульгимидов 91
2.4.2 Исследования фотохромных свойств диарилмалеинимидов и диарилмалеиновых ангидридов 92
2.4.3 Исследование фотохромных свойств гибридных соединений 94
ГЛАВА 3: Экспериментальная часть 97
3.1 Синтез фульгимидов 97
3.2 Синтез диарилмалеиновых ангидридов 104
3.3 Синтез гибридных фотохромов 118
Выводы 124
Литература 125
- Синтез фотохромных диарилэтенов, содержащих фрагмент малеинимида
- Взаимодействие фульгидов с первичными аминами с последующей циклизацией уксусным ангидридом
- Кросс-сочетание дигетарилкупратов с производными 3,4-диброммалеиновой кислоты
- Синтез гибридных фотохромов
Введение к работе
Дигетарилэтены являются эффективными термически необратимыми фотохромными системами для создания материалов трехмерной (3D) оптической памяти и молекулярных переключателей как основы нового поколения вычислительной техники (молекулярного компьютинга) и систем записи, хранения и обработки больших объемов информации. Особую роль среди этих фотохромов играют производные малеинового ангидрида и малеинимида. Во-первых, они обладают исключительно высокой термической стабильностью, а их цикличность достигает десятка тысяч. Во-вторых, эти вещества легко трансформировать в производные родственных структур, что позволяет расширить диапазон полезных эксплуатационных свойств фотохромов.
К сожалению, до последнего времени дигетарилэтены с фурандионовым и малеинимидным мостиками были труднодоступны. В определенной мере эта проблема была решена в Лаборатории гетероциклических соединений ИОХ РАН, где предложено получать малеиновые ангидриды окислением дизамещенных циклобутендионов, но, тем не менее, вопросы разработки новых удобных подходов к созданию фотохромных производных малеиновой кислоты на базе доступных исходных соединений остаются весьма актуальными.
Близкими родственниками дигетарилэтенов как по строению, так и по механизму фотопревращений являются фульгиды и фульгимиды - также производные малеинового ангидрида и малеинимида. Их синтетический потенциал изучен довольно скупо. Вместе с тем, расширение набора фульгидов и фульгимидов, а также создание их гибридов с дигетарилэтенами и изучение свойств продуктов представляют несомненный интерес как с фундаментальной, так и с прикладной точек зрения. Можно предположить, например, что использование гибридов позволит реализовать частотно-селективную оптическую память высокой информационной емкости.
Целью данной работы были разработка методов синтеза дигетарилэтенов и фульгимидов, а также получение на их основе гибридных фотохромных продуктов, содержащих в одной молекуле фульгимидный и гидразонный или дигетарилэтеновый фрагменты. В процессе выполнения были достигнуты следующие результаты:
Разработаны подходы к синтезу аминофенилфульгимидов и N-аминофульгимидов. Установлено, что в ходе процесса образуются смеси амидокислот, эффективным циклизующим агентом для которых является ]М,№-карбонилдиимидазол.
Предложен новый метод получения фотохромного 3,4-бис-(2,5-диметил-3-тиенил)малеинового ангидрида кросс-сочетанием доступной мукобромной кислоты с 2,5-диметил-3-тиенил-бороновой кислотой и последующим окислением полученного полуацилаля.
Изучено взаимодействие И-алкил-ЗД-диброммалеинимидов с бороновыми кислотами в условиях процесса кросс-сочетания и получены симметричные 3,4-диарилмалеинимиды. Продемонстрировано, что метод может быть распространен на синтез несимметричных 3,4-диарилмалеинимидов с индольными заместителями.
Предложен эффективный подход к получению ранее труднодоступных 3,4-дизамещенных ангидридов малеиновои кислоты, заключающийся в синтезе соответствующих малеинимидов с помощью реакций кросс-сочетания с последующим гидролизом продуктов.
Показано, что конденсация 5-метил-4-нитро-2-тиофенкарбоновой кислоты с диметилацеталями НЫ-диметилформамида или И, 1-диметилацетамида дает нитроенамины, восстановление которых приводит к синтезу тиено[3,2-&]пиррольной системы.
Исследовано взаимодействие N-аминофульгимида с ароматическими альдегидами, тиофенальдегидом, ретиналем и синтезированы фотохромные гибриды, содержащие фульгидный и гидразонные фрагменты.
Изучена реакция между аминопроизводными фульгимидов и малеинового ангидрида и показано, что в условиях высокого давления образуются фотохромы - гибриды фульгимидов и дигетарилэтенов.
Исследованы фотохромные свойства синтезированных продуктов и показано, что они представляют интерес в качестве перспективных элементов оптической памяти. Спектральные данные обсуждаются в диссертации чрезвычайно скупо. Это связано во-первых, с тем, что приборные исследования проводились не лично диссертантом, а н.с. лаборатории гетероциклических соединений ИОХ РАН Б.В.Набатовым, а также заведующим лаборатории Центра фотохимии РАН к.х.н. В.А.Барачевским и сотрудниками его коллектива . Кроме того, в настоящее время обсуждается возможность патентования части результатов, значительную часть которых занимает изучение фотохромных свойств продуктов.
Синтез фотохромных диарилэтенов, содержащих фрагмент малеинимида
Наиболее простым и очевидным подходом к циклическим имидам является взаимодействие первичных аминов с соответствующими ангидридами, к которым относится и малеиновый ангидрид. Подобная трансформация обычно проходит в две стадии - образование амидокислоты и ее дегидратация, требующая, как правило, нагревания или водоотнимающих средств, например ацилхлоридов (схема 7). является тот факт, что оно протекает в одну стадию со спонтанной дегидратацией образующейся в качестве интермедиата амидокислоты. Так, при взаимодействии в среде метанола или этанола 3,4-бис(2,5-диметил-3-тиенил)малеинового ангидрида X с разнообразными аминами, а также с аммиачной водой или с ацетатом аммония (схема 8) бьши получены с выходами 67-90% соответствующие фотохромные малеинимиды XXII-XXVIII (таблица 2) [14,22]. Аналогичный подход использовался для превращения малеинового ангидрида XXI, содержащего в положениях 3 и 4 тиено[3,2-Ь]пиррольные заместители в соответствующие имиды XXIX-XXXVI (Схема 9) [23]. Любопытно, что в данном случае атака аминами затрагивает исключительно ангидридный цикл - авторы не фиксировали превращения присутствующих в тиофеновом цикле карбометоксигрупп в амидные. Ирие и сотр. получили К-(о-гидроксифенил)-3,4-бис(2,4,5-триметил-3-тиенил)малеинимид XXXVII и М-(о-гидроксифенил)-3,4-бис(2,4,-диметил-5-фенил-3-тиенил)малеинимид XXXVIII реакцией ангидридов I и IX с о-аминофенолом при кипячении в толуоле. (Схема 10) [13].
Полученные имиды, содержащие о-гидроксигруппу в бензольном кольце, не обладали фотохромными свойствами, из-за того, что возбужденная синглетная форма, не успевая подвергнуться циклизации, быстро переходила в основное состояние в связи с преобладающим процессом переноса протона гидроксигруппы к карбонильному атому кислорода имидного цикла. Однако, при добавлении к раствору имидов XXXVII и XXXVIII уксусного ангидрида, при УФ облучении происходило окрашивание реакционной смеси. В данном случае при облучении образовавшихся ацильных производных XXXIX и XL последние не могли претерпевать конкурирующий процесс, связанный с переносом протона, что является примером явления, получившего название "gated reactivity" или "шлюзовой активности". Этим термином называется свойство молекулы, не обладающей фотохромизмом, становиться фотохромной при воздействии других внешних факторов, таких как дополнительное облучение, нагревание или химическое превращение. В патенте [24] описан синтез имида XLI из ангидрида I и его окислительное сочетание с р-диэтиламиноанилином с образованием соединения XLII (Схема 11), содержащего наряду с фотохромным дигетарилэтеновым фрагментом хромофорную хинониминную часть. позволяет получить 3,4-диарилмалеинимиды, содержащие различные заместители при имидном атоме азота.
Выходы, как правило, превышают 50%. Единственным недостатком данного метода является необходимость иметь в наличии соответствующий 3,4-диарилмалеиновый ангидрид, синтез которого является непростой задачей. Ирие и сотр. предложили общий подход к синтезу фотохромных 3,4-диарилмалеинимидов, основанный на конденсации амидов арилглиоксиловых кислот с хлорангидридами арилуксусных кислот, представленный на схеме 13 на примере синтеза несимметричного малеинимида XLV [27]. что, на наш взгляд, ставит под сомнение целесообразность подобного многостадийного подхода к созданию малеинимидов. Тем не менее, этим способом были синтезированы 3,4-диарилмалеинимиды LI-LXX (Таблица 3). По аналогичной схеме были получены фотохромные диарилмалеинимиды LXXI-LXXII с оптически активными (L)- и (D)- ментилоксигруппами в положении 2- фрагмента бензо[Ь]тиофена [33], а также соединения LXXIII и LXXIV с хиральными (R)- и (S)- 2-бутилоксизаместителями [34] (Схема 15). При УФ облучении имидов LXXI и LXXII, наблюдалась ассиметрическая фотоциклизация, причем диастереомерный избыток зависел от полярности растворителя и температуры и достигал 86%, при облучении растворов образцов в толуоле, при -40С [33]. В статье [35] при попытке получить оксим циклобутендиона XVIII зафиксировано неожиданное образование имида LXXV вместе с эфиром цианоакриловой кислоты LXXVI (схема 16). По всей видимости, первоначально образующийся в виде син- и антиформ оксим, спонтанно подвергается перегруппировке Бекмана с образованием продуктов LXXV и LXXVI. В связи с малым выходом имида можно предположить, что данный метод вряд ли найдет синтетическое применение. В заключение можно сказать, что синтез фотохромных 3,4-диарилзамещенных производных малеинового ангидрида и малеинимида является непростой задачей.
Известные на сегодняшний день методы, описанные в данном обзоре, являются многостадийными, обладают рядом ограничений и недостатков, как-то - невысокие выходы целевых продуктов и интермедиатов, большое количество стадий, использование токсичных реагентов или сложная техника проведения эксперимента. В данном контексте, поиск новых удобных методов синтеза соединений данного класса остается по прежнему актуальным. Фульгиды являются производными тетрагидрофуран-2,5-диона (янтарного ангидрида), содержащими две экзоциклические С=С связи. Методы синтеза фульгидов подробно описаны в обзоре [9]. Из них реальное практическое применение нашли только два метода, первый из которых основан на двойной конденсации Штоббе, а второй - на карбонилировании замещенных 1,4-бутиндиолов (Схема 17). Фульгимиды являются циклическими имидами. Как уже упоминалось, наиболее распространенным методом синтеза имидов является взаимодействие первичных аминов с ангидридами (Схема 7). Наиболее распространенным методом синтеза фульгимидов является взаимодействие фульгидов с первичными аминами (Схема 18). Реакция аминов с циклическими ангидридами протекает в несколько стадий. На первой происходит нуклеофильное замещение при карбонильном атоме углерода, сопровождающееся раскрытием цикла с образованием амидокислоты (Схема 7). В случае несимметричных фульгидов, таких как LXXVII, имеет место образование смеси двух региоизомерных амидокислот LXXVIII и LXXIX вследствие атаки амином обеих С=0 групп (схема 19).
Амидокислоты LXXVIII и LXXIX, которые при необходимости могут быть изолированы, как правило, для циклизации используют без выделения. Обе кислоты дают единственный продукт - фульгимид LXXX (Схема 19). При циклизации происходит отщепление молекулы воды. В отличие от синтеза 3,4-диарилмалеинимидов, при получении фульгимидов, дегидратация не происходит спонтанно: она может протекать при нагревании (термическая дегидратация) или под действием соединений, активирующих - СООН группу. К таковьм, как правило, относятся ангидриды и хлорангидриды кислот (наиболее широко применяются уксусный ангидрид и ацетилхлорид), а также другие реагенты, например использующиеся для активации карбоновых кислот в пептидном синтезе (DCC, г Г-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин, гексафторфосфат О-бензотриазол-1-илтетраметилурония и т.п.)
Взаимодействие фульгидов с первичными аминами с последующей циклизацией уксусным ангидридом
Взаимодействие фульгидов с первичными аминами с последующей циклизацией уксусным ангидридом. Взаимодействием этилового эфира глицина с фульгидом LXXVII с последующей циклизацией уксусным ангидридом (Схема 25) и селективным гидролизом -СОгМе группы был получен гидрофильный водорастворимый фульгимид СХІХ [44]. В патенте [45] описан синтез несимметричного гелиохромного бис-фульгимида СХХ, взаимодействием ангидридов CXXI и CXXII с р-фенилендиамином в толуоле с последующей циклизацией уксусным ангидридом (схема 26). Продукт СХХ был вьщелен хроматографией с выходом 17%. При взаимодействии фульгида LXXVII с 2-этаноламином в ТГФ, при 50С, с последующим добавлением в реакционную смесь ангидрида метакриловой кислоты был получен К-2-(метакрилоилокси)этил фульгимид СХХШ (Схема 27) [46]. Циклизация с помощью уксусного ангидрида применялась при получении индолилфульгимидов CXXVIII-CXXXV [48] (Схема 29). В зависимости от природы используемого амина на стадии получения амидокислоты в реакцию с фульгидом CXXXVI вводился либо сам амин (CXXVIH,CXXIX), либо его натривая (литиевая) соль, полученная из амина и гидрида натрия (СХХХ-СХХХШ) или LDA (CXXXIV,CXXXV). при использовании ацетилхлорида. 1.4.4
Взаимодействие фулъгидов с первичными аминами с последующей этерификацией амидокислот. Этерификация амидокислот с образованием соответствующих эфиров с последующей внутримолекулярной циклизацией, протекающей с отщеплением соответствующего спирта, используется в основном для получения фульгимидов со свободной NH группой. В качестве реагента для этерификации наиболее широко используется диазометан или TMS-диазометан. Так, при взаимодействии фульгида LXXVII с раствором аммиака в ацетоне с последующей этерификацией диазометаном, с 82% выходом были получены метиловые эфиры амидокислот CXXXVII и CXXXVIII (схема 30) [49]. Однако, циклизация в присутствии метоксида натрия в ТГФ позволила получить фульгимид CXXXIX с выходом всего лишь 15%. В статье [51] описан синтез индолилфульгимида CXLII (Схема 32), исходя из фульгида CXLIII. Взаимодействие CXLIII с раствором аммиака в ТГФ, с последующей этерификацией TMS-диазометаном, привели с 72% выходом к смеси триметилсилилметиловых эфиров CXLIV и CXLV. Циклизация последних, под действием гидрида натрия в ТГФ, привела к фульгимиду CXLII с 95% выходом. Как видно из схем 30-32, подбор условий циклизации существенным образом влияет на выход целевого продукта. Так, применение TMS-диазометана в качестве реагента для этерификации, а также использование в качестве основания гидрида натрия, очевидно, является более оптимальным, нежели аналогичные процедуры с использованием диазометана и метоксида натрия (95% выход CXLII, по сравнению с 15% выходом CXXXIX). Данный синтетический подход может быть использован для синтеза как незамещенных фульгимидов, так и продуктов с алифатическими заместителями при имидном атоме азота, что иллюстрируется синтезом фульгимидов CXLVI и CXLVII, содержащих NH и NCH3 группы (схема 33) [47]. бутоксикарбониламино)этильный заместители при имидном атоме азота, использовалось превращение амидокислот CLII-CLIV в соответствующие фенациловые эфиры с последующей циклизацией под действием оснований (Схема 34). В качестве последних применялся триэтиламин (метод А) и трет-бутшлитий (метод В). Выходы целевых соединений на стадии циклизации составили 40-51%. Данный метод позволяет получать фульгимиды, содержащие N-(тре/и-бутоксикарбонил)аминную группу, являющиеся прекурсорами аминофульгимидов [52].
Следует отметить невозможность получения данного класса соединений при использовании таких циклизующих реагентов, как ацетилхлорид, уксусный ангидрид (отщепление Вос-защитной группы, с последующим ацилированием образовавшейся свободной NH2 группы), комплекс ZnCh-HMDS (см далее) или посредством термической циклизации (термическое отщепление Вос-защиты). Схема 34. Сопоставив методы этерификации и циклизации полученных эфиров амидокислот, можно прийти к выводу о том, что наиболее удобным, по всей видимости, является использование TMS-диазометана или фенацилбромида, в качестве реагентов для этерификации. В отличие от газообразного диазометана, приготовление эфирного раствора которого является опасной и трудоемкой процедурой, TMS-диазометан и фенацилбромид являются коммерчески доступными реагентами, стабильными при комнатной температуре. Единственным недостатком является высокая стоимость TMS-диазометана. Похоже, что оптимальным основанием для циклизации является гидрид натрия. Отрицательной стороной данного синтетического подхода является необходимость выделения амидокислот, что делает процесс трансформации фульгид-фульгимид более длительным и трудоемким, в отличие от большинства других методов, при использоваии которых, трансформация фульгид-амидокислота-фульгимид осуществляется one-pot. Данный подход целесообразно применять при получении фульгимидов со свободной NH группой, или для синтеза фульгимидов содержащих функциональные группы, чувствительные к действию ацетилхлорида или уксусного ангидрида. В других случаях он не имеет преимуществ перед циклизацией с помощью уксусного ангидрида или ацетилхлорида, а также перед методами описанными далее. ZnClr-HMDS. Комплекс, получаемый при взаимодействии безводного хлорида цинка с гексаметилдисилазаном, применяется для циклизация амидокислот в циклические имиды [53]. Этот метод нашел широкое применение в синтезе фульгимидов. К амидокислоте, полученной in situ, взаимодействием фульгида с первичным амином, в бензоле или толуоле, добавляют безводный хлорид цинка (1 экв), нагревают реакционную смесь до кипения, добавляют по каплям гексаметилдисилазан (1.5 экв), и кипятят 3-20 часов. В таблице 5 приведены данные о выходах фульгимидов CLV-CLXVII, полученных данным способом из фульгидов CLXVIII, CLXIX, CLXX, CLXXI, CLXXII, CXXXVI и условия проведения реакции. Следует отметить, что данный метод синтеза фульгимидов является одним из лучших. В реакцию можно вводить как ароматические, так и алифатические амины. Как видно из таблицы 5, данным способом было получено значительное количество разнообразных фульгимидов, что свидетельствует о его универсальности. Выходы целевых продуктов, как правило, очень высокие. Отсутствует необходимость выделения промежуточно образующихся амидокислот. Обратим, однако, внимание на тот факт, что при использовании данного метода невозможно получить фульгимиды, содержащие Ы-(/ярет-бутоксикарбонил)аминный заместитель. Так, попытки получить фульгимиды CIL-CLI, используя данный циклизующий реагент, оказались неудачными [52], что заставило авторов обратиться к более длительной синтетической последовательности, включающей в себя получение фенациловых эфиров с последующеей Протон при имидном атоме азота обладает достаточной кислотностью, чтобы отщепляться под действием сильных оснований. Полученные соли алкилируются при взаимодействии с соединениями, содержащими подвижный атом галогена. Данное свойство имидов лежит в основе, широко используемой в органическом синтезе реакции Габриэля. Подобно фталимиду, фульгимиды со свободной NH группой могут алкилироваться по атому азота. (Схема 35). Предложенная модификация позволяет использовать спирты в качестве алкилирующих агентов, что расширяет синтетический потенциал реакции алкилирования фульгимидов со свободной NH группой. Заключение. В заключение можно отметить, что методы синтеза фульгидов и фульгимидов разработаны значительно лучше, чем методы синтеза диарилзамещенных производных малеинового ангидрида и малеинимида. Наиболее оптимальным методом синтеза фульгимидов является взаимодействие фульгидов с соответствующими первичными аминами, с последующей one-pot циклизацией образовавшейся смеси амидокислот комплексом ZnCb-HMDS. Тем не менее, узкие места характерны для всех методов синтеза фульгимидов. В первую очередь, это связано с получением фульгимидов, содержащих функциональные группы, в особенности аминофульгимидов. Можно констатировать, что поиск новых синтетических подходов к соединениям данного класса остается по прежнему актуальной задачей.
Кросс-сочетание дигетарилкупратов с производными 3,4-диброммалеиновой кислоты
Катализируемое солями переходных металлов (в основном Pd) кросс-сочетание арил-или винилгалогенидов с борорганическими соединениями (реакция Сузуки-Мияура), является универсальным методом создания С-С связи и находит широкое применение в органическом синтезе [83]. Нами была исследована возможность применения данной реакции в качестве синтетического подхода к 3,4-дигетарилмалеиновым ангидридам. Бороновые кислоты 32 и 33 были получены из соответствующих галогенидов 27 и 34 [84] обменом галогена на литий под действием n-BuLi в ТГФ, при -78С с последующим добавлением В(ОВи)з и кислотным гидролизом. Выходы бороновых кислот составили 76% и 85% (Схема 16). массой 413 и 522, соответствующие молекулярным ионам тримеров и отсутствуют пики с массой, соответствующей ионам мономеров кислот вида АгВ(ОН)г. В спектрах ЯМР !Н кислот 32 и 33 наблюдаются сигналы сигналы СНз-групп в виде синглетов интенсивностью ЗН, в области 2.45-3.05 м.д., сигнал тиофенового протона в виде синглета при 7.09 м.д. (соединение 32) и сигналы бензотиофеновых протонов в идее мультиплета и дублета в области 7.23-8.55 м.д. (соединение 33). При этом в спектрах ЯМР Н кислот 32 и 33 отсутствуют уширенные синглеты, соответствующие ОН-группам. Эти данные, а также результаты элементного анализа, свидетельствуют о том, что бороновые кислоты 32 и 33 существуют в виде циклических тримерных ангидридов (2-метил-З-бензотиенил- и 2,5-диметил-З-тиенилбороксинов) (Схема 17). Подобное явление дегидратации характерно для бороновых кислот и описано в литературе [85]. В работе [86] показано, что в условиях межфазного катализа мукобромная и мукохлорная кислоты, а также их производные, могут вступать в реакцию кросс-сочетания с арилбороновыми кислотами.
Принимая во внимание тот факт, что мукобромная кислота 35 является недорогим, коммерчески доступным реактивом, мы считали целесообразным построить синтез 3,4-дигетарилмалеиновых ангидридов на ее основе. Мы показали, что при проведении кросс-сочетания мукобромной кислоты 35 с бороновой кислотой 32 в условиях описанных в работе [86] (толуол-вода, CsF (4 экв на 1 экв 38), 5мол% Рс1(РпзР)4, 5%BnEt3NCl, 3 экв 32 на 1 экв 35, кипячение в течение 4 ч в аргоновой атмосфере) с 32% выходом образуется полуацилаль 36 (Схема 18). Процесс кросс-сочетания сопровождался протеканием побочной реакции - образованием 2,2,5,5-тетраметил-3,3-битиофена 37 с выходом 40%. Замена Ра (РЬзР)4 на Рс1(Р1ізР)2СІ2 не привела к изменению картины. Полученный полуацилаль 36 окислялся в ангидрид 28 действием КМпСч в условиях межфазного катализа в смеси бензол-вода, при 60С и интенсивном перемешивании, в присутствии 2 экв перманганата калия и 10% BnEt3NCl в течение 5 часов (Схема 19). После экстракции и флэш-хроматографии с 92% выходом был получен ангидрид 28, константы которого полностью совпадали с константами 28, полученного в работе [17] окислением 3,4 бис(2,5-диметил-3-тиенил)-циклобутен-1,2-диона. Восстановлением 36 борогидридом натрия, в системе дихлорметан-вода в присутствии 10% Bi NBr был получен фотохромный бутенолид 38, с выходом 37% (Схема 20).
Схема 20. Завершая этот раздел диссертации, можно констатировать, что, несмотря на умеренный выход ключевого полупродукта 36, предложенный нами подход заслуживает внимания вследствие простоты процедуры и доступности и дешевизны исходных соединений. Продолжая исследовать кросс-сочетание бороновых кислот с производными 3,4-диброммалеиновой кислоты, для получения 3,4-дигетарилмалеиновьм ангидридов и малеинимидов, мы обнаружили, что 2-метилбензотиенил-З-бороновая кислота 33 легко реагирует с 3,4-дибром-1 Г-бутилмалеинимидом 31 в диоксане в присутствии Рс1(РпзР)4 и CsF, с образованием малеинимида 39 (Схема 21).
Синтез гибридных фотохромов
Полученные имиды 29, 39, 52 и 53 были превращены в соответствующие малеиновые ангидриды (схема 31). После ряда предварительно проведенных экспериментов, нами были найдены оптимальные условия для проведения этой реакции. Наилучшей системой для гидролиза оказалась смесь 10% водного раствора КОН с диоксаном, в соотношении 3/1. Гидролиз осуществлялся кипячением малеинимидов в указанной смеси в течение 60 часов, в атмосфере аргона. По-видимому, при подкислении образующихся калиевых солей 3,4-дизамещенных малеиновых кислот образовывались свободные кислоты, которые самопроизвольно подвергались дегидратации с образованием малеинового ангидрида при простом перемешивании реакционной смеси в течение 1.5 часа после подкисления. Мониторинг этого процесса может легко осуществляться при помощи ТСХ: окончание дегидратации сопровождается исчезновением пятна малеиновой кислоты на старте (система -гексан-этилацетат (4/1)). После экстрагирования ЕЮ Ас и флэш-хроматографии на SiCh нами были получены ангидриды 28, и 59-61 с выходами соответственно 94%, 80%, 64% и 73%. Укажем для сравнения, что соединение 59 было ранее синтезировано окислительной димеризациеи соответствующего ацетонитрила с последующим гидролизом с суммарным выходом всего 3.5% [10]. В целом, можно заключить, что, несмотря на некоторую парадоксальность (в подавляющем большинстве случаев именно малеинимиды получают из ангидридов), продемонстрированный подход к синтезу фотохромов на основе малеиновых ангидридов из соответствующих малеинимидов является вполне эффективным, учитывая несравненно большую доступность вторых. Все полученные в данном разделе работы диарилэтены были переданы на испытания в Центр Фотохимии РАН. Наличие набора фотохромных индивидуальных соединений 10, 21, 22, 23, 28, 59 и 60 позволило нам синтезировать ряд ранее неизвестных структур типа А,В,С (Схема 1), в молекулах которых содержатся два различных фотохромных фрагмента, что расширит диапазон их физико-химических и спектральных свойств.
Взаимодействие N-аминофульгимида 10 с ароматическими альдегидами в этаноле в присутствии psOH и молекулярных сит ЗА в атмосфере аргона привело к гидразонам 62-65 (схема 32), содержащим одновременно фотохромные фульгимидные и альдиминные фрагменты - гибридным фотохромам типа А. Строение веществ 62-65 было подтверждено масс- и ЯМР Н спектрами, а также данными элементного анализа. В спектрах ЯМР 1Н соединений 62-65 присутствуют сигналы в виде 5 синглетов, интенсивностью ЗН, в области 2.01-2.51 м.д., относящиеся к СНз группам фульгидного фрагмента, что позволяет сделать вывод о его Z-конфигурации во всех 4 гидразонах (см. разд. 1.4). Также наблюдаются сигналы фульгидного ароматического тиофенового протона в виде синглета в области 6.55-6.56 м.д., сигналы протона гидразонного фрагмента -CH=N-N в виде синглета в области 9.27-9.52 м.д. и сигналы ароматических протонов при 7.07-8.25 м.д. Масс-спектры соединений 62-65 содержат пики молекулярных ионов. В тех же условиях была осуществлена реакция N-аминофульгимида 10 с полинепредельным альдегидом - ретиналем. Последний, как известно, отвечает за процессы, происходящие в сетчатке глаза. В процессах зрения участвуют светочувствительные пигменты, расположенные в сетчатке глаза (ретине). Из зрительных пигментов лучше всего изучен родопсин, являющийся у млекопитающих, в том числе человека, фоторецептором палочек сетчатки клеток, ответственных за сумеречное зрение. Родопсин представляет собой комплекс гликопротеина опсина с ll-ywc-ретиналем [96]. Связь осуществляется посредством образования основания Шиффа между альдегидной группой ретиналя и аминогруппой остатка лизина в молекуле опсина (Схема 33).
Взаимодействие 13-г/ис-ретиналя с N-аминофульгимидом 10 привело к образованию соответствующего полинепредельного гидразона 66 (Схема 34). Из реакционной смеси были хроматографически выделены с выходами 2%, 2%, 5% и 46%, четыре гидразона 66, имеющих практически идентичные (±0.1%) данные элементного анализа и содержащих в Масс-спектрах пики с максимальными массами 557 и 556, соответствующие ионам (М+1)+ и (М)+, что подтверждает их одинаковый химический состав. Эти гидразоны оказались чрезвычайно неустойчивыми. При стоянии раствора любого из четырех выделенных изомеров 66 в ТГФ, на свету, при комнатной температуре, в течение 30 мин, на ТСХ появлялись 3 новые пятна, соответствующие трем другим изомерам. В спектрах ЯМР Н со временем происходило многократное дублирование сигналов и изменение их интегральных интенсивностей, что делало невозможной их интерпретацию. На рисунках 1-3 приведены фрагменты спектров ЯМР Н основной фракции гидразона 66, снятых через 1 час после выделения с колонки (Рис.1), через 12 часов (Рис. 2) и через 48 часов (Рис. 3).
Мы предполагаем, что в данном случае реакция ретиналя с соединением 10 привела к образованию смеси изомеров, содержащих фрагмент ретиналя в различных конфигурациях, относительно четырех двойных связей, между которыми возможны E-Z переходы. Мы также предполагаем, что на свету эти изомеры способны переходить друг в друга, при этом со временем образуется их равновесная смесь. Как видно из рисунков 1-3, наиболее отчетливо протекание процесса образования смеси диастереомеров видно по изменениям сигнала протона гидразонного фрагмента -CH=N-N=. (б 9.2-9.4 м.д.). Если через час после хроматографии, в ампуле было уже 2 изомера в соотношении 1/1 и примеси 2 оставшихся, то через 48 часов в ампуле была смесь всех 4 изомерных гидразонов. Сигналы, проявляющиеся в области 8 1.0-2.5 м.д., не поддавались интерпретации в связи с многократным дублированием и перекрыванием. В связи с тем, что основной целью синтеза соединения 66 было исследование его фотохромных свойств, а также учитывая тот факт, что все изомеры имели одинаковый химический состав, мы не стали прибегать к специальным исследованиям (хроматографическое разделение изомеров 66 в отсутствии света, немедленное снятие спектра в отсутствие света, применение специальных ЯМР-методов) для установления конфигурации каждого из них и передали соединение 66 на спектральные исследования в виде смеси.
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
