Содержание к диссертации
Введение
1 Аналитический обзор 9
1.1 Синтез индолов на основе внутримолекулярной циклизации 2-(2-аминобензил)карбонильных соединений 9
1.2 Синтез индолов, содержащих в положении 2 оксоалкильный фрагмент 17
1.3 Синтез 3-фурилиндолов 22
1.4 Синтез циклогепта[]индолов 26
2 Обсуждение результатов 34
2.1 Реакция рециклизации производных 2-(2-аминобензил)фуранов 34
2.1.1 Синтез производных 2-(3-оксоалкил-1)-1-тозил(мезил)индолов 34
2.1.1.1 Получение 2-тозил(мезил)аминобензиловых спиртов 34
2.1.1.2 Синтез 2-(2-сульфониламинобензил)фуранов 42
2.1.1.3 Синтез 2-(3-оксоалкил-1)-1-сульфонилиндолов 47
2.1.2 Синтез производных 2-(3-оксобутил-1)-1-бензоилиндолов 53
2.2 Реакция детозилирования 2-(3-оксобутил-1)-1-тозилиндолов: синтез 2-(3-оксобутил-1)индолов 58
2.3 Синтез 2-(3-оксобут-1-енил-1)-1-тозилиндолов 64
2.4 Реакции рециклизации производных 2-аминоарилдифурилметанов 73
2.4.1 Реакция рециклизации 2-ацетиламиноарилбис(5-К-фурил-2)метанов (R = Me, Et): синтез хлоридов фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-6]индолия 73
2.4.2 Реакции рециклизации производных 2-аминоарилбис(5-/яре/я-бутилфурил-2)метанов: синтез 3-фурилиндолов и трикетонов индольного ряда 83
3 Экспериментальная часть 104
3.1 Методы синтеза и очистки исходных соединений 104
3.2 Методы анализа 104
3.2.1 Спектральные методы 104
3.2.2 Тонкослойная хроматография 105
3.2.3 Колоночная хроматография 105
3.3 Методы синтезов 105
Выводы 119
Список использованной литературы 120
- Синтез индолов, содержащих в положении 2 оксоалкильный фрагмент
- Синтез производных 2-(3-оксоалкил-1)-1-тозил(мезил)индолов
- Реакция детозилирования 2-(3-оксобутил-1)-1-тозилиндолов: синтез 2-(3-оксобутил-1)индолов
- Реакции рециклизации производных 2-аминоарилбис(5-/яре/я-бутилфурил-2)метанов: синтез 3-фурилиндолов и трикетонов индольного ряда
Введение к работе
Актуальность темы. На протяжении многих лет химия индола представляет собой одну из бурно развивающихся областей химии гетероциклов. Индольное ядро входит в состав многих природных соединений, проявляющих различные виды биологической активности. К числу наиболее известных природных индолов можно отнести аминокислоту триптофан и гормон роста гетероауксин. Многообразие видов активности соединений, содержащих индольный фрагмент, способствовало развитию методов синтеза известных природных и неописанных ранее индолов. Синтетические производные индола по спектру биологического действия не только не уступают, но и во многом превосходят природные индолы. Среди них обнаружены вещества, проявляющие противовоспалительную, противоопухолевую, противораковую, жаропонижающую, анальгетическую и другие виды активности.
Синтез новых соединений ряда индола с целью поиска потенциальных лекарственных препаратов требует, во-первых, разработки удобных и несложных в реализации путей синтеза с использованием доступных исходных веществ. Подобные синтетические методы могут быть масштабированы и использованы в случае необходимости для промышленного производства. Во-вторых, немаловажным аспектом является протекание нескольких последовательных реакций, приводящее к формированию замещенного гетероциклического каркаса.
Этим требованиям удовлетворяют методы построения конденсированных гетероциклических систем на основе рециклизации opmo-замещенных бензилфу-ранов, разработанные ранее на кафедре органической химии и в НИИ ХГС Куб-ГТУ. Синтетические возможности этой реакции для получения производных индола мало изучены, а потому дальнейшие исследования в этой области являются актуальными и представляют огромный интерес для синтеза новых потенциально биологически активных соединений.
Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры органической химии и НИИ ХГС Кубанского государственного технологического университета, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федерации: «Создание теории и разработка новых методов направленного синтеза О-, N-, S-содержащих полифункциональных соединений, перспективных для химии биологически активных веществ с избирательными свойствами», а также по грантам «Развитие общей методологии построения бензаннелированных гетероциклов на основе реакции рециклизации фуранового кольца» (грант РФФИ 03-03-32759) и «Трансформации фуранов в синтезе гетероциклических систем» (грант фирмы BAYER AG Synthon В006).
Целью работы является проведение систематических исследований влияния реакционных условий, природы амидной функции, заместителей в фурановом цикле и у метанового атома углерода на ход реакции рециклизации производных 2-(2-аминобензил)фуранов в соответствующие индолы.
В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования: - изучить влияние условий и структурных факторов на реакцию рециклиза ции производных 2-(2-аминобензил)фуранов и вторичные превращения; - разработать синтетические методы получения производных 2-(3-оксо- алкил-1)-3-(фурил-2)индолов; - создать препаративные методы синтеза соединений ряда индола, анелиро- ванных с семичленным карбоциклом.
Научная новизна. Изучено протекание процесса рециклизации 2-(2-ацил-аминобензил)фуранов в производные индола в зависимости от характера ациль-ной защиты у атома азота, заместителей в пятом положении фуранового фрагмента и у метинового звена, связующего циклы в исходноых соединениях. Найдено каскадное превращение 2-ацетиламиноарилбис(5-метилфурил-2)метанов в хлориды фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-6]индолия, протекающее в метанольном раство- ре при пропускании хлороводорода. При этом в процессе реакции происходит отщепление ацетильной защиты. Предложены удобные методы синтеза индолов, содержащих в третьем положении фурильный заместитель. Показано, что кислотно-катализируемая рециклизация производных 2-тозил- и 2-бензоиламиноарил-бис(5-т/7ет-бутилфурил-2)метанов останавливается на стадии образования 2-(3-оксоалкил-1)-3-(фурил-2)-1-ацилиндолов. Вторичная циклизация не наблюдается из-за стерических препятствий, создаваемых трет-бутипьпым заместителем у карбонильной группы. Обнаружено, что при обработке 2-ацетиламино-арилбис(5-/я/?е/я-бутилфурил-2)метанов этанольным раствором хлороводорода наряду с формированием индольного цикла происходит снятие ацетильной защиты и одновременное гидролитическое раскрытие фуранового цикла в положении 3 индола с образованием неизвестных ранее индольных трикетонов. Найдены оптимальные условия снятия тозильной защиты в молекулах 2-(3-оксоалкил-1)-1-тозилиндолов: кипячение последних в метанольном растворе КОН. Разработан одностадийный метод синтеза а,р-ненасыщенных кетонов индольного ряда, основанный на алкилировании N-тозилфурфуриламина производными 2-тозиламино-бензгидрола и последующей рециклизации промежуточно образующихся бензил-фуранов по механизму псевдоокислительного раскрытия фуранового цикла.
Практическая значимость работы. На основе изучения кислотно катализируемой реакции рециклизации производных 2-(2-аминобензил)фуранов разработаны препаративные методы синтеза широкого ряда производных 2-(3-оксоалкил-1)индола, 2-(3-оксобут-1-енил-1)индола, хлоридов фуро[2',3':3,4]циклогепта-[1,2-]индолия, 3-(фурил-2)индола, трикетонов индольного ряда. Многие из методов просты в исполнении и могут быть применены в промышленных масштабах. Полученные производные индола функционализированы и представляют интерес для дальнейшего синтетического использования и биологического скрининга. Найденная реакция протолитичекого раскрытия фуранового цикла в 3-(фурил-2)-
1Н-индолах в мягких условиях также имеет большой потенциал в синтетической химии индолов.
Синтез индолов, содержащих в положении 2 оксоалкильный фрагмент
Синтез индолов, имеющих разнообразные функциональные группы, является весьма актуальной задачей и всегда привлекает внимание исследователей. Как видно из предыдущего раздела, рециклизация производных 2-(2-аминобен-зил)фуранов позволяет не только формировать ядро индола, но и одновременно вводить в положение 2 индольного фрагмента оксоалкильный заместитель, что делает производные индола, получаемые этим методом, привлекательными для дальнейшего синтетического использования. В этом разделе аналитического обзора мы приводим сведения о других методах формирования индолов с аналогичной структурой. В своей работе [58] Зиглер и Спитзнер описывают модификацию ацетильного заместителя во втором положении индола в бутаноновый фрагмент (схема 1.19).
Сринивасан с сотрудниками предлагают использовать 2-бромметилиндолы для синтеза 2-(3-оксоалкил)индолов XXXIV [59]. Так, при взаимодействии бро-малкилиндола XXXIII с эквивалентными количествами ацетоуксусного эфира получается продукт моноалкилирования, дальнейшее восстановление которого на Ni/Ra и декарбоксилирование приводит к образованию индолилбутанона XXXIV (схема 1.20).
Индолилбутаноны могут быть получены также восстановлениеем а,р-ненасыщенных кетонов индольного ряда. Так, путём альдольной конденсации индол-2-карбальдегиды XXXV были превращены в 2-винилпроизводные, восстановление которых никелем Ренея позволило синтезировать ряд 2-(оксо-алкил)индолов XXXVI [60] (схема 1.21). Оригинальный подход к формированию 2-оксобутилиндолов XXXVIII из производных ортоимидостирола XXXVII описан в статье [61]. В ходе данной реакции наблюдается одновременное формирование пиррольного кольца и оксо-алкильного заместителя в результате взаимодействия соединений XXXVII с большим избытком реактива Гриньяра (схема 1.22).
Однако наиболее популярным можно считать метод, основанный на присоединении по Михаэлю а,Р-ненасыщенных карбонильных соединений к производным индола [62-66]. В работе [62] описана реакция скатола (3-метилиндола) XXXIX с метилви-нилкетоном в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида, которая протекает с образованием смеси продуктов, основным из которых является 2-замещённый аддуктХЬ (схема 1.23).
Авторы [63] сообщают, что реакция индолов XLI с сопряженными ненасы-щеными кетонами в присутствии глины монтмориллонит позволяет синтезировать продукты замещения по второму положению с удовлетворительными выходами, если заместителем в положении 3 индольного кольца является метил. В тоже время отмечено, что бензильный заместитель в положении 3 может в условиях реакции под действием входящего электрофила мигрировать в положение 2, приводя к образованию смеси продуктов. Реакция Михаэля для синтеза индолилбутанонов применена также Срива-станой и Банником. В качестве катализатора использованы соли висмута (схема 1.25) [65].
Тем не менее, по методу Михаэля получено лишь незначительное число 2-(З-оксоалкил)индолов. Ограничением этого метода является невозможность получения соответствующих индолов незамещенных, по положению 3, вследствие большей восприимчивости производных индола к электрофильной атаке в это положение. Присоединение электронодефицитных алкенов к индолам, катализируемое комплексом CeCl3 7H20-NaI (схема 1.26), гладко и с высокими выходами протекает по положению 3 незамещенных индолов. В случае 3-метилиндола эта же реакция протекает по второму положению индольного цикла [66].
В недавней работе [67] сообщалось, что направленность электрофильной атаки можно изменить за счет предварительного восстановления индолов до 4,7-дигидроиндолов по процедуре Бёрча. В результате образуются производные пиролла и меняется направленность реакции Михаэля. Дальнейшее окисление получаемых аддуктов Михаэля приводит к желаемым индолам, но при этом снижается суммарный выход целевых продуктов (схема 1.27). Анализ литературных данных показывает, что ни один из приведенных подходов к синтезу 2-(3-оксоалкил)индолов не может претендовать на универсальность. В то же время рециклизацию 2-(2-аминобензил)фуранов можно рассматривать как наиболее общий подход к построению указанных производных индола.
Индолы, содержащие в третьем положении фурановый фрагмент, проявляют различные виды биологической активности [68-71]. В тоже время в литературе имеются чрезвычайно скудные сведения, посвященные синтезу производных этого класса соединений. Поэтому разработка методов синтеза соединений такой структуры является весьма актуальной. З-Фурилиндолы получены при использовании метода Фишера [72-75]. Так, например, сообщалось [72], что обработка гидразонов XLII серной кислотой приводит к образованию 3-фурилиндолов XLIII, но с низкими выходами (схема 1.28).
Синтез производных 2-(3-оксоалкил-1)-1-тозил(мезил)индолов
Для синтеза исходных 2-(2-аминобензил)фуранов нами получены 2-тозил-(мезил)бензиловые спирты по методам, описанным в работе [56] (Схема 2.1). Кетоны 1 получали по реакции Фриделя-Крафтса взаимодействием верат-рола или 1,4-бензодиоксана с хлорангидридами соответствующих кислот. Дальнейшее нитрование соединений 1 дымящей азотной кислотой позволило получить нитропроизводные 2. Восстановление кетонов 2 железом в среде водной уксусной кислоты приводило к кетонам 3, содержащим в qpmo-положении ароматического кольца аминофункцию. Введение сульфамидной группы осуществляли реакцией тозилирования или мезилирования, которую проводили в пиридине. Кетоны 4 восстановливали боргидридом натрия, получая производные бензилового спирта 5, необходимые для синтеза 2-сульфамидобензилфуранов. Полоса поглощения валентных колебаний карбонильной группы находится в области от 1664 до 1690 см 1 (таблица 2.4). О введении нитрогруппы в молекулу соединений 1а,в,з-к говорит тот факт, что в ЯМР !Н спектрах вместо системы АВХ ароматических протонов бензольного кольца, содержащего метокси-группы или метил ендиокси-заместитель, появляются два сингл ета с интенсивностью Ш каждый в области от 6,71 до 6,94 м.д. и от 7,64 до 7,82 м.д. Амины За,в,з-к (таблица 2.5) - ярко-желтые, хорошо растворимые в большинстве органических растворителей кристаллические вещества. В ИК спектрах соединений За,в,з-к (таблица 2.6) содержатся две характерные для первичных аминов полосы поглощения в высокочастотной области спектра, относящиеся к валентным колебаниям связей NH2 в области от 3422 до 3456 см"1 и от 3305 до 3330 см 1. Спектры ЯМР !Н соединений За,в,з-к содержат сигналы протонов NH2-rpynnbi в области от 5,93 до 6,24 м.д., резонирующие в виде уширенного синглета с интенсивостью 2Н. Доказательством введения тозильной или мезильной защиты в аминокетоны 4в,з-л служат данные ИК-спектров. Вместо двух, характерных для первичных аминов полос поглощения в высокочастотной области, ИК-спектры соединений 4в,з-л имеют лишь одну полосу поглощения в области от 3270 до 3290 см"1, относя- щуюся к валентным колебаниям амидной группы (таблица 2.8). В ЯМР Н спектрах соединений 4в,з-л, в отличие от спектров соответствующих аминов, появляется сигналы протонов сульфонильного фрагмента.
Сигнал протона амидной группы для этих соединений имеет интенсивность 1Н и находится в слабом поле от 10,08 до 11,5 м.д. вследствие дезэкранирующего влияния сульфонильной группы. Спирты 5в,з-л (таблица 2.9) представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в полярных растворителях и плохо растворимые в неполярных растворителях. Наличие гидроксильной группы в молекуле соединений 5в,з-л приводит к появлению в ИК спектре полосы поглощения в области от 3460 до 3488 см 1 (таблица 2.10). Полоса VNH наблюдается в области от 3279 до 3295 см 1. В спектрах ЯМР Н спиртов 5в,з-к присутствует сигнал протона ОН-группы в виде уширенного сингл ета с интенсивностью 1Н в области от 5,04 до 5,97 м.д. или дублета с химсдвигом 3,09 м.д. (КССВ = 3,0 Гц) для соединения 5л. Бензилфуран 7а, незамещенный по метиленовому атому углерода, получают по схеме 2.2. Восстановление аминокетона 4а проводят в сухом тетрагидрофу-ране боргидридом натрия в присутствии двухкратного избытка хлористого алюминия по процедуре описанной в работе [113]. Полученный орто-аминобензил-фуран 6 представлет собой маслообразный продукт, который после незначительной очистки тозилируют в пиридине. Производные бензилфурана 7б-п получают алкилированием фурановых субстратов спиртами 5б-л в присутствии минеральных кислот (схема 2.3). Алки-лирование 2-метилфурана или 2-этилфурана проводят при кипячении со спиртами 5б-л в хлористом метилене в присутствии ияра-толуолсульфокислоты с отгонкой воды, в результате получают соединения 7б-м,п. Взаимодействие 2-ят/?ет-бутилфурана со спиртами 5е и 5в протекает в ди-оксане в присутствии каталитических количеств 70 %-ной хлорной кислоты при нагревании до температуры 65-70 С в течение 20-25 мин с образованием соединений 7н и 7о соответственно. При алкилировании незамещенного фурана бензиновым спиртом 6р в приведенных выше условиях (1,4-диоксан/НСЮ4) бензилфуран 7р выделен с довольно низким выходом (таблица 2.11). В ходе эксперимента установлено, что реакция спирта 5е с арилфураном в этаноле, насыщенном хлороводородом не идет, а при использовании диоксана с хлорной кислотой бензилфуран 7п получен с низким выходом. Мы нашли, что оптимальными условиями синтеза 7п является алкилирование 2-(4-ме- тилфенил)фурана спиртом 5е при нагревании в уксусной кислоте при температуре 55-60 С в течение 2 мин в присутствии каталитических количеств соляной кислоты. При этом выход соединения 7п составляет 59 %. В таблицах 2.11 и 2.12 приведены физико-химические и спектральные характеристики соединений 7. Бензилфураны 7а,в,л-н не охарактеризовывали, а после незначительной очистки использовали в дальнейших реакциях. Соединения 7а,в,з-р (таблица 2.11) представляют собой бесцветные или светло-жёлтые кристаллические вещества, растворимые в большинстве растворителей.
Реакция детозилирования 2-(3-оксобутил-1)-1-тозилиндолов: синтез 2-(3-оксобутил-1)индолов
В работе [56] сообщается, что попытка рециклизации 2-(2-ацетиламино-бензил)фуранов в индол при кипячении в этаноле, насыщенном хлородовородом, не привела к желаемому результату. Вместо образования индола происходило ос-моление реакционной смеси. Нами установлено, что варьирование условий реакции (температура, длительность реакции) и использование других растворителей и катализаторов (смесь уксусной и фосфорной, уксусной и соляной кислот) также не приносит положительных результатов: ожидаемый индол не образуется. Этот факт мы объясняем легким отщеплением ацетильной группы и протеканием неизвестных побочных превращений. В предыдущем разделе было показано, что производные 2-(2-амино-бензил)фурана, содержащие сульфонильный заместитель у атома азота, могут быть с успехом применены в синтезе индолов, тогда как 2-(2-ацетилмино-бензил)фураны оказались непригодными для этой реакции. В связи с этим представлялось интересным изучить возможность рециклизации 2-(2-бензоиламино-бензил)фуранов в соответсвующие индолы. Для этого нами синтезирован ряд этих соединений 11 согласно схеме 2.5. В качестве модельного соединения использовали кетон 4е.
Реакцию бен-зоилирования аминогруппы хлорангидридами бензойных кислот проводят при нагревании в пиридине, что приводит к получению кетонов 9а,б с выходами 78 и 99 % соответственно. Бензгидролы 10а,б получены восстановлением соединений 9а,б боргидридом натрия в кипящем метаноле с выходами 60 и 73 % соответственно. Дальнейшее алкилирование 2-метилфурана этими спиртами в 1,4-диоксане в присутствии хлорной кислоты в качестве катализатора дает целевые метаны 11а,б. Попытка рециклизации бензилфуранов 11а,б при нагревании в этаноле, насыщенном хлороводородом не увенчалась успехом, а приводила к осмоленню реакционной смеси. Мы нашли, что бензилфураны 11а,б превращаются в производные 2-(3-оксобутил-1)-1-бензоилиндола 12а,б при нагревании в уксусной кислоте при температуре 30 С в присутствии соляной кислоты в течение 1,5 часов. Соединения 9а,10а и Па представляют собой бесцветные, а 96,106 и 116 - светло-жёлтые кристаллические вещества, растворимые в ацетоне и хлористом метилене. Физико-химические и спектральные характеристики этих соединений приведены в таблицах 2.16, 2.17. В ИК спектрах 2-бензоиламинобензофенонов 9а,б в высокочастотной области вместо двух полос поглощения ЫНг-группы появляется сильно уширенная полоса с низкой интенсивностью, относящихся к валентным колебаниям амидной группы.
Спектры ЯМР Н кетонов 9а,б содержат сигнал протона группы -NH интенсивностью 1Н в области от 11,11 до 12,52 м.д. Характерным для 2-бензоиламинобензгидролов 10а,б является появление в ИК спектре полосы поглощения, связанной с валентными колебаниями связи О-Н в области от 3458 до 3461 см 1. Сигнал протона ОН-группы этих веществ проявляется в спектрах ЯМР Н в виде дублета интенсивностью Ш каждый (КССВ = 3,2-3,8 Гц) в области 3,15 и 6,30 м.д. соответственно. В ИК спектрах метанов 11а,б исчезает характеристическая для исходных соединений 10а,б полоса валентных колебаний ОН-группы, а в спектре ЯМР !Н наряду с исчезновением сигнала протона гидроксильнои группы появляются сигналы протонов фуранового цикла в области от 5,88 до 5,94 м.д. 2-(3-Оксобутил-1)-1-бензоилиндолы (таблицы 2.18, 2.19) получены в виде кристаллов жёлтого (12а) и оранжевого (126) цвета. Оба соединения имеют хорошую растворимость в полярных растворителях. В ИК спектрах индолов 12а,б имеются полосы поглощения валентных колебаний Vc=o кетонной карбонильной группы в диапазоне от 1705 до 1707 см 1 и амидной в области от 1674 до 1677 см 1. Подтверждением образования пиррольного цикла при изомеризации бен-зилфуранов 11а,б служит исчезновение в спектрах ЯМР Н сигналов протонов одного из фурановых циклов, а также синглета протона NH-группы. Более того, в спектрах индолов 12а,б появляются сигналы а- и р-метиленовых групп бутаноно-вого заместителя интенсивностью 2Н каждый в области от 2,61 до 3,72 м.д. и от 3,10 до 3,21 м.д. соответственно (таблица 2.19). В спектрах ЯМР ,3С соединений 12а,б в слабом поле наблюдается сигнал углерода карбонильной группы 8с=о 207 м.д. и сигнал углерода амидной группы 6с=о 170 м.д., химические сдвиги ароматических и гетероароматических углеро-дов занимают диапазон от 98 до 150 м.д. (таблица 2.19).
Реакции рециклизации производных 2-аминоарилбис(5-/яре/я-бутилфурил-2)метанов: синтез 3-фурилиндолов и трикетонов индольного ряда
Для расширения границ применимости метода рециклизации производных 2-аминоарилдифурилметана в индолы мы поставили задачу получения индольных кетонов, содержащих в положении 3 фурановый фрагмент. Как было показано в предыдущем разделе, рециклизация различных 2-аминоарилдифурилметанов, содержащих в положении 5 фурановых циклов метальный или этильный заместители, не останавливается на стадии рециклизации, а сопровождается вторичной циклизацией, что в конечном итоге приводит к тетрациклическим солям индольного ряда. Вторичная циклизация свойственна и для рециклизации других орто-замещенных арилдифурилметанов [51, 53, 54]. Однако ранее [52] на примере синтеза производных изохромона показано, что вторичных превращений удается избежать при рециклизации 2-карбоксиарилдифурилметанов, содержащих в положении 5 фурановых циклов wpew-бутильный заместитель. Предполагается, что протекание вторичной циклизации становится невозможным из-за стерических препятствий, создаваемых объемной mpem-бутильной группой. Поэтому для синтеза индольных кетонов, содержащих фурановый цикл в положении 3 индольного ядра, нами изучена реакция рециклизации производных 2-аминоарилбис(5-т/?ет-бутилфурил-2)метанов и рассмотрено влияние природы амидной группы на ход реакции. Для этого нами синтезирован ряд амидов содержащих различные защитные группы при амино-функции. 2-Тозиламиноарилбис(5-/«/?е/я-бутилфурил-2)метаны 34а-г получены в результате последовательности реакций, представленных на схеме 2.19; соединение 34д - по схеме 2.20. Физико-химические и спектральные характеристики соединений 32-34 приведены в таблицах 2.36 и 2.37. Физико-химические характеристики соединений 32-37 не требуют особого обсуждения. Характерным для спектров ЯМР Н всех этих соединений является наличие в сильном поле интенсивного (18Н) синглета протонов двух трет-бутильных групп. Как и ожидалось, при кипячении соединений 34а-д в спиртовом растворе хлороводорода вторичной циклизации не наблюдается, и реакция останавливается на стадии образования производных индола 38а-д (схема 2.22).
Выходы соединений 38а-д составляют от 54 до 72 % [162]. Индолы 38а-в (таблица 2.40) представляют собой бесцветные, а 38д - светло-зелёные кристалы. Соединение 38г получено в виде масла, которое застывает при охлаждении. В ИК спектрах соединений 38а-д имеется интенсивная полоса поглощения валентных колебаний карбонильной группы в области 1700-1707 см 1, характерная для алифатических кетонов с открытой цепью. Подтверждением изомеризации дифурилметанов 34а-д в кетоны 38а-д, то есть образования пиррольного цикла, служит исчезновение в спектрах ЯМР Н сигналов протонов одного из фурановых циклов (снижение интегральной интенсивности сигналов в области от 6,07 до 6,50 м.д. с 4Н до 2Н), а также исчезновение сигнала амидного протона (таблица 2.41). Кроме того, в спектрах ЯМР Н индолов 38а-д появляются два мультиплета с интенсивностью 2Н каждый, относящиеся к а- и Р-метиленовым группам 4,4-диметил-З-оксопентильного заместителя, в области от 2,99 до 3,13 м.д. и от 3,32 до 3,48 м.д. соответственно. В спектрах ЯМР С соединений 38а-д в слабом поле наблюдается типичный сигнал углерода карбонильной группы 6с=о 215 м.д., химические сдвиги ароматических и гетероароматических углеродов занимают диапазон от 100 до 164 м.д. (таблица 2.41). В сильном поле спектров ЯМР 13С наблюдаются сигналы атомов углеродов метильных групп тозильного и wpew-бутильного фрагмента, а также метилено-вых звеньев 3-оксоалкильного заместителя. Нами исследование поведнение индолов 38а-д под действием электронного удара. На схеме 2.23 приведены возможные основные направления масс- спектрального распада соединений 38а-д. Значения величин m/z и относительные величины пиков характеристических фрагментов распада этих соединений приве-дятся в таблице 2.42. Характерным направлением фрагментации молекулярного иона всех этих соединений является экструзия молекулы с массой 154 Да и образование катион-радикала Фі = [МҐ-154]. Происходит, своего рода, снятие тозиль-ной защиты под действием электронного удара. Дальнейшая фрагментация этого катион-радикала связана с отщеплением радикала mpew-бутилметилкетона или отрывом метильного радикала. Полагаем, что отрыв последнего из Фі происходит от трет-бутпыюго фрагмента, находящегося в а-положении фуранового кольца. Это предположение подтверждается наличием в масс-спектрах характеристичного пика катиона Ф4 = [М+-154-15-100], образующегося путём элиминирования молекулы гирет-бутилметилкетона из катиона Фз.
