Введение к работе
Актуальность проблемы. Активированные акцепторами (0,М) гетеро- 1,3-диены представляют собой структурные звенья, которые входят в состав многих классов алифатических, алициклических и гетероциклических соединений, например
Благодаря наличию общего фрагмента, их объединяет сходство методов получения и аналогия химических превращений Разработка удобных препаративных методов синтеза биологически активных гетероциклических соединений, в первую очередь, азагетероциклов, на основе новых легко доступных линейных и циклических производных поликарбонильных синтонов, имеющих в своем составе активированные оксоалкеновые, азади(три)еновые и сочленённые (сближенные) а- и р-дикарбонильные фрагменты является актуальной
Один из наиболее важных аспектов настоящего исследования - получение реакционноспособных синтетических карбонильных аналогов синтонов - ацилпируватов, тетракетонов, пентакарбонильных соединений и других поликетидов с алкильными, арильными, гетарильными, сложно-эфирными и амидными фрагментами, изучение конденсации Клайзена ал-кил, (гет)арил(илиден) метилкетонов с оксалатами в присутствии оснований, а также синтез и исследование особенностей строения поликетидов с чередующимися сближенными дикарбонильными звеньями
Не менее важным является исследование возможности стабилизации малоустойчивых полиоксоструктур в виде реакционноспособных азотистых производных, вступающих в химические превращения с промежуточным образованием самих поликетидов или их эквивалентов, а также поиск способов получения азотистых производных поликетидов через многокомпонентные системы (например, метилкетон - диалкилоксалат -М/-нуклеофил в присутствии основания).
Значительный интерес в теоретическом и практических отношениях представляют исследование химических превращений поликетидов при действии О-, S-, iV-нуклеофильных реагентов, изучение циклизаций по-ли(три, тетра, пента, гекса)оксокарбоновых кислот и их производных при дегидратации и элиминировании легко уходящих групп, получение, изу-
чение строения и исследование нуклеофильных реакций линейных азотистых и циклических карбонильных производных поликетидов, а также их фосфорсодержащих аналогов
Большое значение для понимания реакционной способности исследуемых соединений представляет изучение разнообразия, прототропных и таутомерных превращений, устойчивости и направления химических реакций некоторых М/-хелатных поликарбонильных соединений, моно- и бис-Л7/-хелатных структур и ансамблей NH-хелатов, их сравнение с моделями, имеющими фиксированное енаминное звено по отношению к электроноакцеигорной группе, а также применение енаминокарбонильных производных поликетидов как синтетических эквивалентов полиоксо-синтонов
Цель работы: получение, исследование строения и свойств ациклических производных (О.ЛОгетеро-І.З-диенов и их кольчатых окса- и аза-аналогов, в том числе производных бис-гетероциклов, а также поиск биологически активных веществ и выявление наиболее эффективных и малотоксичных соединений среди систем с окса(аза)-1,3-диеновым звеном и продуктов их химических превращений Для достижения этой цели поставлены следующие задачи
Разработка новых и совершенствование известных методов синтеза разнообразных производных (О^У)гетеро-1,3-диенов, в первую очередь, поликарбонильных соединений с фрагментами окса-1,3-диенов, их кольчатых производных и азагетероциклических аналогов
Исследование особенностей строения производных и аналогов (ОД)гетеро-1,3-диенов с открытой цепью и циклической структурой
Изучение некоторых нуклеофильных превращений окса-1,3-диенов и, в целом, свойств ряда моно-, аннелированных и бис-азагетероциклических систем (например, пиразола, пиридазина, индола, хинолина, хиноксалина)
Изучение и оценка биологической активности производных и аналогов (О.Л^гетеро-І.З-диенов, некоторых продуктов их превращений и близких соединений, имеющих перспективные фармакофорные группы, ответственные за биологическое действие
Научная новизна.
На основе реакций ацилирования, формилирования, олефинирования по Виттигу и др разработаны удобные препаративные методы получения разнообразных ациклических и кольчатых систем, содержащих фрагменты активированных (0,ЛОгетеро-1,3-диенов, в том числе аннелированных и бис-гётероциклических производных с различными заместителями в линейном и циклическом звеньях молекул Установлено, что реакции неко-
торых активированных акцепторами (О^гетеро-І.З-диенов (например, ацилметиленоксиндолов) с нуклеофильными реагентами аминами, производными гидразина приводят к образованию разнообразных продуктов присоединения или гетероциклизации, причём атака нуклеофилов осуществляется по нескольким электрофильным центрам (до четырёх направлений атаки) в зависимости от строения субстрата, нуклеофильных свойств реагента и условий проведения реакций, а предсказать заранее направление нуклеофильного присоединения невозможно или затруднительно Показано, что при орбитально контролируемых реакциях нуклеофил преимущественно атакует активированный центр электронодефицитного р-ненасыщенного звена, удалённого от гетероатома (0Д)гетеро-1,3-диенов На примере синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных показаны синтетические возможности процедуры Вильсмайера для создания различных связей в хинолиновых ядрах бисгетероциклической системы (Сі-С2 и С2-С3, С2-С3 и С4-С4а, С3-С4 и С4-С4а) На основе чего, разработано б новых методов ситеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных Впервые реакция Баилса-Хиллмана применена для синтеза гетероциклических соединений, на основании чего, разработан новый метод синтеза 1,2-дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов Определена региоселек-тивность восстановления солей 2,3'-бихинолиния в зависимости от природы металла Разработаны методы синтеза 2'-замещенных 2,3'-бихинолинов на основе ранее неизвестных реакций ацилирования хлорангидридами кислот и алкилирования(арилирования) металлоорганическими соединениями 1,1'-диалкил-3,3'-ди(3-хинолил)-1,Г,2,2'- тетрагидро-4,4'- бихиноли-нов Изучена биологическая активность соединений, содержащих (0,іУ)гетеро-1,3-диеновое звено, их циклических аналогов и продуктов превращений, а также близких по структуре соединений, имеющих характеристические фармакофорные группы, определяющие биологический эффект
Практическая значимость. Разработаны удобные препаративные методы синтеза (0,N)rerepo-1,3-диенов, являющихся структурными блоками, позволяющими за счет карбонильных или имино-фрагментов (в ряде случаев и соседнего метиленового звена) создавать цепные молекулы и гетероциклические системы, обладающие биологической активностью В ходе работы разработаны и усовершенствованы более 60 методов синтеза соединений различного типа, которые были ранее труднодоступными или не могли быть синтезированы иными способами Среди синтезированных соединений обнаружен ряд веществ, обладающих противомикробной, противовоспалительной, анальгетической и другими видами биологической активности Активность ряда синтезированных соединений (диапа-
зон МИК от 0 125 до 1000 мкг/мл) находится на уровне современных препаратов, применяющихся в медицинской практике, что может быть использовано в поиске эффективных субстанций и лекарственных препаратов
Автор защищает новое перспективное научное направление в области химии (0,А7)-гетеро-1,3 -диенов, в основе которого лежит создание новых методов синтеза гетеродиеновых структур с открытой цепью, их кольчатых аналогов, в том числе аинелированных и бис-гетероциклических систем Обосновано представление об общности синтеза гетеро-1,3-диенов для получения разнообразных гетероциклов и модификации их структуры введением активированного окса(аза)-1,3-диенового звена
Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждались на VIII и IX региональных научно-технических конференциях "Вузовская наука - Северо-Кавказскому региону" (Ставрополь, Северо-Кавказский государственный технический университет, 2004, 2005), международной конференции по химии гетероциклических соединений "Кост-2005", посвященной 90-летию со дня рождения профессора А Н Коста (Москва, МГУ, 2005), VIII молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), VIII международном семинаре по магнитному резонансу "Спектроскопия, томография и экология" (Ростов-на-Дону, 2006), международной конференции "Advanced Science in Organic Chemistry" (Судак, 2006), межвузовской научно-практической конференции преподавателей вузов, учйных, специалистов "Интеграционные процессы в развитии химии, экологии, экономики и образования сегодня" (Нижний Новгород, Нижегородский филиал Московского государственного университета технологий и управления, 2006), международной научной конференции "Фундаментальные и прикладные аспекты в исследованиях молодых учёных'' (Астрахань, 2006), V международной научно-практической конференции "Фундаментальные и прикладные исследования в системе образования" (Тамбов, Тамбовский государственный университет, 2007), 11-ом Российско-Японском семинаре "Molecular and Biophysical Magnetoscience" (Оренбург, Оренбургский государственный университет, 2007), и других
По материалам работы защищено 2 кандидатские диссертации
Публикации1. Основное содержание работы опубликовано в главе монографии, 36 статьях и 25 тезисах докладов конференций
Автор выражает благодарность своим научным консультантам проф Аксенову А В и проф КозьминыхВО за помощь в работе
Личный вклад автора Определение цели исследований, постановка задач и разработка методов их решения, непосредственное участие во всех этапах выполнения исследований Описание и интерпритация результатов, формулировка основных выводов работы
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов, списка литературы и приложений Работа изложена на 340 страницах, иллюстрирована 115 схемами, 12 таблицами и 14 рисунками Библиография содержит 512 литературных источников
Похожие диссертации на Синтез, химические превращения биологически активных функционализованных (O,N)гетеро-1,3-диенов и их кольчатых аналогов
