Введение к работе
Актуальность работы. В последние годы внимание исследователей привлекают химические соединения, активно изучаемые как химией, так и биологией. В ряду биологически активных веществ азотсодержащие гетероциклы занимают одно из ведущих мест. Интерес к этим соединениям обусловлен широким спектром их реакционной способности и многообразием видов биологической активности, распространением в природе и участием во многих важных процессах жизнедеятельности: передаче наследственных признаков, дыхании, фотосинтезе, обмене веществ. Многие из них нашли широкое применение в медицине в качестве эффективных антигельминтных, антигипертензивных, сосудорасширяющих, спазмолитических и других препаратов.
Разработка новых методов синтеза соединений с фрагментами азотсодержащих гетероциклов позволит получить ряд синтетических аналогов природных соединений, многие из которых изучены недостаточно. Исследование структуры и свойств N,N-ацилбисазолов, алкил(арил)сульфонил-N-азолов и N-азолилметилфенолов могут дать подробную картину влияния природы гетероцикла на их свойства, способствовать решению некоторых дискуссионных проблем, связанных с механизмами реакций и строением синтезированных соединений. Синтез и исследование свойств перечисленных соединений имеют большое теоретическое и практическое значение в плане поиска новых биологически активных веществ.
Настоящая работа представляет часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре органической, биоорганической и медицинской химии ФГАОУ ВО «Самарский национальный исследовательский университет имени академика С.П. Королёва» в рамках научного направления «Взаимосвязь между составом, строением и свойствами химических соединений».
Цель и задачи исследования: разработка новых подходов к синтезу функциональных производных имидазол- и триазолсодержащих соединений, изучение их химических и биологических свойств.
Для реализации поставленной цели решались следующие основные задачи:
– разработка стратегии и тактики синтеза новых соединений класса N,N-ацилбисазолов, применение квантово-химических расчетов возможных конформеров для оценки их реакционной способности;
– исследование реакций активации фосфатной группы нуклеотидов с использованием данных веществ, изучение возможности их практического применения для получения различных классов природных соединений, таких, как нуклеозиддифосфатсахара, нуклеозидтрифосфаты и метиленовых аналогов нуклеозидтетрафосфатов;
– синтез изомерно чистых 1-[алкил(арил)сульфонил]-1H-азолов с различным числом атомов азота и природой функциональных групп в азольном фрагменте;
– разработка простых и эффективных методов получения 2- и 4-(1H-азол-1-илметил)фенолов, их гликозидов и бензилированных производных как потенциальных фармакологических препаратов в качестве субстанций;
– оценка биологической активности синтезированных соединений.
Научная новизна работы. В результате проведенных исследований обосновано перспективное научное направление, в основе которого лежит развитие методов синтеза новых соединений класса N,N-ацилбисазолов с различными функциональными заместителями в азольных фрагментах и продемонстрированы ранее неизученные области их применения для получения аналогов природных соединений.
Впервые на основании квантово-химических расчетов молекул N,N-ацилбисазолов выявлены особенности строения их конформеров, изучено влияние заместителей в азольном фрагменте и структуры ацильной группы на их реакционную способность. Установлено, что на их реакционную способность влияют: значения торсионных углов, дипольных моментов, величина и разность в значениях положительных и отрицательных зарядов в ацильном фрагменте.
Установлен факт каталитической роли N-метилимидазола на процесс получения нуклеозид-5-фосфоазолидов при использовании в качестве активирующих реагентов менее реакционноспособных, но более устойчивых N,N-ацилбисбензазолов.
Осуществлен синтез ряда 1-[алкил(арил)сульфонил]-1H-азолов в виде 1H-изомеров с различным числом атомов азота в фрагменте гетероцикла и структурой алкильного(арильного) остатка сульфокислоты.
Впервые квантово-химическими расчетами выявлены факторы, влияющие на их реакционную способность и биологическую активность, такие, как структура ацильной группы и азольного кольца, ориентация гетероциклических фрагментов относительно сульфонильной группы (торсионные углы), а также величины дипольного момента и липофильности.
На основании проведенных расчетов молекул 1-[алкил(арил)сульфонил]-1H-азолов синтезированные соединения были впервые использованы в качестве моделей для изучения корреляций «структура-биологическая активность».
Впервые синтезированы 2- и 4-(1Н-азол-1-илметил)фенолы методом сплавления 2- и 4-гидроксибензиловых спиртов с имидазолом, 2-метил-имидазолом, 1,2,4-триазолом, бензимидазолом, 2-метилбензимидазолом, бензотриазолом и 2-бензилбензимидазолом.
Осуществлен синтез новых алкилированных производных 2- и 4-(1Н-азол-1-илметил)фенолов, что позволило выявить влияние модификаций в различных положениях фенильного фрагмента на свойства этих соединений.
Показано, что метод Гельфериха, используемый при гликозилировании алкилфенолов, может быть распространен на 4-(1Н-азол-1-илметил)фенолы.
Впервые изучена токсичность, а также антибактериальные, антифунгальные, иммуномодулирующие свойства отдельных представителей N,N-ацилбисазолов 1-[алкил(арил)сульфонил]-1H-азолов, 2- и 4-(1Н-азол-1-
илметил)фенолов, их гликозидов и 1-[2-(бензилокси)бензил]- и 1-[4-(бензилокси)бензил]-1Н-азолов.
Практическая значимость работы.
Отработаны условия проведения реакций для получения нуклеозид-5-фосфоазолидов из нуклеозид-5-фосфатов и N,N-ацилбисазолов.
При изучении биологической активности N,N-ацилбисазолов показано, что основными факторами, определяющими содержание биологического ответа, являются пространственное строение ацильной группы, величины их дипольного момента и липофильности.
Синтезирован ряд структурно сходных соединений на примере 1-[алкил(арил)сульфонил]-1H-азолов, позволяющий выявить у них определенный тип биологической активности. Это позволит обнаружить корреляции и разработать на их основе эффективно работающие теоретические модели новых соединений и, уменьшив число экспериментальных животных, изучить механизм действия данных соединений на прокариотов и эукариот.
Разработан метод гликозилирования 4-(1Н-азол-1-илметил)фенолов, позволяющий получать гликозиды 4-(1Н-азол-1-илметил)фенолов в виде одного -аномера.
Отдельные представители классов синтезированных соединений могут быть рекомендованы к использованию в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных препаратов, а также пестицидов в сельском хозяйстве.
Представленные в диссертационной работе методы синтеза соединений и результаты изучения их биологической активности, спектральных свойств, а также расчетов физико-химических параметров с описанием моделей молекул используются при проведении научных исследований на кафедрах физической химии и хроматографии, биохимии, биотехнологии и биоинженерии, зоологии, генетики и общей экологии ФГАОУ ВО «Самарский национальный исследовательский университет имени академика С.П. Королёва», а также в учебном процессе и написании учебно-методических пособий.
На защиту выносятся следующие результаты:
-
разработки общих подходов к построению эксперимента с использованием в качестве активирующих реагентов N,N-ацилбисазолов при получении нуклеозид-5-фосфоазолидов;
-
изучения возможности применения нуклеозид-5-фосфоазолидов для синтеза нуклеозиддифосфатсахаров, нуклеозидтрифосфатов и метиленовых аналогов нуклеозидтетрафосфатов;
-
исследования зависимости биологической активности N,N-ацилбисазолов от строения;
-
систематизации методов синтеза 1-[алкил(арил)сульфонил]-1H-азолов и интерпретации особенностей их биологической активности в зависимости от структуры;
5) разработки новых подходов к методам синтеза 1Н-азол-1-ил-метил-фенолов и их гликозидов в присутствии эфирата трехфтористого бора, а также путей их возможного практического применения при изучении биологической активности.
Публикации. Основное содержание диссертации отражено в 57 публикациях, из них: 1 авторское свидетельство, 1 монография, 1 учебное пособие, 36 статьях в изданиях, входящих в перечень ВАК, 18 статей и тезисов в журналах, сборниках и материалах научных конференций регионального, межрегионального и международного уровней.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались на Всесоюзной конференции «Экологические проблемы охраны живой природы» (Москва, 1990), на Международной конференции «Питання бioiндикацii i екологii» (Запорожье, 1998), на Международной конференции «Экология и жизнь – 2000 (Нижний Новгород, 2000), на Всероссийской заочной конференции «Катализ и сорбция в биотехнологии, химии, химических технологиях и экологии» (Тверь, 2003), на Междисциплинарном микологическом форуме (2009), Научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной науки и образования» (с международным участием)(Уфа, 2010), на IXМеждународной научно-практической конференции «Настоящи изследвания и развитие - 2013» (Болгария, София, 2013), Международном научном форуме «Бутлеровское наследие-2015» (Казань, 2015), Мини-Симпозиуме «Бутлеровское наследие – 17-18»(Самара, 2018).
Личный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, выразился в выборе и постановке проблем, теоретическом обосновании поставленных задач, разработке путей экспериментального выполнения, непосредственном участии во всех исследованиях и интерпретации полученных результатов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 260страницах, состоит из введения, литературного обзора, трех глав экспериментальной части, включая обсуждение результатов, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 195 источников. Работа содержит 14 рисунков, 43 таблицы и 83 схемы.