Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 10
1.1. Пиридинсодержащие фунгициды 10
1.1.1. Производные пиридина, замещенного по положению 2 или 4 .. 10
1.1.2. Производные пиридина, замещенного по положению 3 11
1.1.3. Производные пиридина, содержащие триазольный или имидазольный фрагмент 24
1.2. Методы синтеза пиридинилсодержащих кетонов 28
1.3. Получение замещенных циннамоилпиридинов 31
2. Обсуждение результатов 34
2.1. Получение бромацетилпиридииов 36
2.2. Получение 2-азолил-1-пиридинилэтанонов-1 36
2.3. Взаимодействие 2-азолил-1-пиридинилэтапопов-1 с реактивами Гриньяра 39
2.4. Получение ацилпиридинов 41
2.5. Получение 1-пиридинил-3-арилпропен-2-онов-1 42
2.6. Получение 2,2-дизамещенных оксиранов 43 .'
2.7. Синтез 2-азолил-1-пиридинилэтанолов 44 t о
2.8. Синтез замещенных 1-пиридинил-2-азолил-1-(2- арилэтенил)этанолов -47
2.9. Синтез 1-пиридинил-2-(4-хлорфенокси)этанолов 48
2.10. Синтез N-замещенных 1-пиридинил-2-аминоэтаполов 50
Биологические испытания 52
Экспериментальная часть 64
Выводы 101
Литература 103
- Производные пиридина, замещенного по положению 2 или 4
- Методы синтеза пиридинилсодержащих кетонов
- Взаимодействие 2-азолил-1-пиридинилэтапопов-1 с реактивами Гриньяра
- Синтез замещенных 1-пиридинил-2-азолил-1-(2- арилэтенил)этанолов
Введение к работе
Вред, приносимый грибами ежегодно, оценивается во всем мире миллиардами долларов. Грибы разрушают древесину и текстиль, портят и отравляют своими метаболитами продукты питания. Есть виды, паразитирующие на человеке и животных, вызывающие многочисленные, иногда смертельно опасные заболевания. Грибы-паразиты растений каждый год собирают с нас дань в размере, по крайней мере, 1/8 мирового урожая сельскохозяйственной продукции.
Деятельность грибов время от времени приводит к катастрофическим последствиям. Возбудитель фитофтороза картофеля (Phytophthora infestans), завезенный в Европу в 1840 г. из Перу, в течение нескольких лет распространился на всей европейской территории, включая Польшу и Россию. Эпифитотия фитофтороза в 1845—1850 гг. привела к потере практически всего урожая картофеля и вызвала страшный голод, из-за которого особенно пострадала Ирландия: в ней погибло более 1 млн человек, а 2,5 млн вынуждены были эмигрировать в Америку. Практически все картофельные посадки в Ирландии погибли летом 1846 г. в течение одной недели, что стало катастрофой для местных крестьян, питавшихся почти исключительно картофелем. С картофельным голодом может сравниться голод в Беигалии (Индия) в 1943 г., вызванный вспышкой гсльминтоспориоза риса (возбудитель Helminthosporium oryzae), унесший 2 млн жизней. Отравления спорыньей (Claviceps purpurea), паразитирующей на ржи, в средние века носили массовый характер и по масштабам и количеству смертей не отстают от эпидемий холеры и чумы. Отравления алкалоидами спорыньи, называемые эрготизмом
5 (от фр. ergot спорынья), известны в двух формах: гангренозной ("антонов огонь" по названию ордена св. Антония, в задачи которого входило лечение людей, пораженных этим заболеванием), при которой нарушается кровоснабжение конечностей, и конвульсивной ("злые корчи"), связанной с действием метаболитов гриба на нервную систему. Только в 1777 г. была раскрыта причина этой болезни и число жертв "скрытого огня, съедающего конечности и тело", удалось резко сократить. Заболевания эрготизмом, в том числе и со смертельным исходом, наблюдались неоднократно даже во второй половине XX в. в благополучной Европе.
Вторжения грибов способны менять экономику стран и природные ландшафты. В XIX в. на о. Цейлон погибли от ржавчины кофейные плантации,и на их месте теперь выращивают знаменитый чай. Зато кофе растят в Латинской Америке, которая, в свою очередь, до начала XX в. была основным мировым поставщиком бобов какао. Но после поражения шоколадного дерева ведьмиными метлами и гнилью плодов, производство какао в этом регионе приобрело второстепенное значение. Восточные штаты США почти полностью лишились каштановых лесов, уничтоженных Endothia parasitica (завезен из Китая), а в Великобритании голландская болезнь вяза (возбудитель — Ophyostoma иітї) за последние тридцать лет успела погубить половину вязовых насаждений. Phytophthora cynnamomi совсем недавно уничтожил несколько миллионов деревьев авокадо в южной Калифорнии и погубил десятки тысяч гектаров посадок эвкалиптов в Австралии.
На сегодняшний день много соединений применяется для борьбы с патогенными грибами. В частности, широкое распространение в сельском хозяйстве и медицине получили производные имидазола и 1,2,4-триазола.
Механизм их действия заключается в ингибироваиии С-14-деметилазы гриба, как следствие этого, нарушении биосинтеза эргостерииа, что приводит к построению дефектной мембраны клетки и в итоге к её гибели. В сельском хозяйстве для защиты растений от патогенных грибов используется около 40 соединений этого класса. Большинство из имеющихся на сегодняшний день антимикотиков — это также азолсодержащие препараты и более 20 из них хорошо известны на рынке медицинских средств лечения микозов. Значительную часть азольных фунгицидов составляют {1-азолилэтанолы. Однако, они имеют некоторые недостатки. Спектр активности антимикотических препаратов такой структуры недостаточно широк и многие из них не проявляют системных свойств. Интенсивное применение соединений ряда р-азолилэтанолов в сельском хозяйстве привело к развитию резистентных к ним штаммов, в частности, возбудителей мучнистой росы и парши яблони. По данным FRAC, существует высокий риск возникновения резистентных рас грибов к азольным ингибиторам деметилазы. Все это приводит к необходимости поиска новых фунгицидов. Изменение характера заместителей в структуре р-азолилэтанолов может расширить спектр их фунгицидной активности и улучшить системные свойства.
До настоящего времени практически неизученными были пиридинилзамещенные р-азолилэтанолы. Между тем, введение пиридинового ядра несомненно повлияет на их коэффициент распределения в системе масло—вода. С другой стороны, увеличить способность вещества проникать в клетки можно не только руководствуясь коэффициентами распределения, но и используя лиганды, сходные с природными субстратами, такими как пурины и пиримидин [1].
7 При межмолекулярных взаимодействиях лекарств или пестицидов с белками пиридиновый фрагмент придаст соединению в целом ряд интересных свойств.
За счет элсктроотрицательности азота происходит изменение распределения электронной плотности всей молекулы.
Увеличивается основность соединения.
В молекуле возникает дополиительный дипольный момент.
Увеличивается гидрофильность соединения.
Ядро пиридина способно к комплексообразованию с металлами.
Свободная электронная пара азота дает возможность образования водородных связей.
Возникают электростатические взаимодействия между протонированным или нспротонированным атомом азота кольца и другими молекулами или их фрагментами.
Все это вместе создает специфические стсричсские и электронные эффекты пиридина и приводит к локальному притяжению или отталкиванию или стерическому взаимодействию с остатками аминокислот, окружающими пиридиновый фрагмент в связывающем «кармане» фермента. Кроме того, пиридин изостерен бензолу и способен взаимодействовать с ароматическими системами некоторых аминокислот. Это, в свою очередь, может привести к увеличению степени связывания всего соединения с ферментом и более эффективному его ингибированию. Увеличение растворимости и основности препарата благоприятно скажется на его распределении в биологических тканях, а значит и его концентрации в организме и его частях. В качестве примера можно привести триазолный антимикотик 2-го поколения
8 вориконазол (I), содержащий пиримидиновый фрагмент. По уровню активности и спектру действия это соединение превосходит вес известные азольные препараты, причем в отношении некоторых резистентных штаммов — в десятки раз.
Замена карбоциклического фрагмента в соединении II на пиридиновый привело к тому, что флуазифоп-бутил (III) обладает более благоприятными параметрами распределения для перемещения в растительных тканях [2]. FjC-^y о-(3-оЛ'ОВи II Fjc^Vo-Q-o-\-OBu
Таким образом, введение в структуру р-азолилэтанолов пиридинового ядра должно существенно повлиять как на спектр их активности, так и на системные свойства соединений.
С другой стороны, и сам пиридиновый фрагмент может служить токсофором. Примером тому являются применяемые в настоящее время фунгициды паринол, пирифенокс и бутиобат.
Системные азольные антимикотики (как имидазольные так и триазолыше) метаболизируются в организме при помощи ферментной системы CYP450. И хотя их сродство к человеческому цитохрому in vitro меньше, чем к цитохрому гриба, в организме этого различия оказыватся недостаточно. При этом цитохром оказывается конкурентно ингибирован, что может привести к увеличению токсичности других лекарств [3]. Быстрый метаболизм имидазольпых препаратов в организмах млекопитающих и человека стал причиной того, что почти все они применяются только местно. Замена азолыюго ядра на пиридиновое позволит избежать нежелательных эффектов лекарств, расщепляемых цитохромом Р450 при совместном применении их с пиридиновыми ингибиторами С-14-дсмстилазы с одной стороны. С другой стороны, пиридиновое ядро обладает большей устойчивостью к гидроксилированию, и поэтому они, предположительно, будут эффективны как препараты системного действия.
Настоящая работа посвящена синтезу и изучению связи структура-активность в ряду замещенных пиридинилкарбинолов с целью поиска новых биологически активных соединений.
Автор выражает глубокую благодарность доценту кафедры ХТОС Захарычеву Владимиру Владимировичу за активную помощь при поиске темы настоящей работы, ее плодотворное обсуждение, ряд продуктивных идей и большой вклад в оформление полученных результатов.
Производные пиридина, замещенного по положению 2 или 4
Среди производных пиридина, замещенного по положению 2 или 4, не обнаружено большого числа соединений с фунгицидной активностью. Впервые фунгицидные свойства а-алкилировапных 4-бензилпиридинов (I) были открыты в 1953 г. сотрудниками корпорации Sobering [4]. R—С—R2 N I R = H, Alk;R2 = Alk 2-Замещснные пиридины были впервые предложены для защиты растений от грибных болезней в 1957 г. Патент США [5] защищает алкил-2-(3,3,3-тригало-2-гидроксипропил)пиридины, однако среди них изучено только одно соединение (II), которое обладает системными свойствами. Его получили по реакции 2,3-диметилпиридина с хлоралем: у снз селено Ґ ҐСНі N XHj N СН2СНССІ3 ОН II Для борьбы с возбудителями ложной мучнистой росы были предложены оксимы гетероциклических кетопов (III) [6], у которых положение замещения пиридина (2 или 4) оказывает слабое влияние на активность. II (f)-CH2ON=c( Ct Het= N{"X ОС " Q = O.S; Y = H, Hal.AIk HI Фирмой Bayer запатентованы в качестве фунгицидов анилиды изоникотииовой кислоты (IV) [7,8] и их смеси с другими фунгицидами [9]. c5-Q-Ar IV Q = СО, CHOR1, C(OR2)2, Сч /снг)л; R,R = H,AIk;R2 = Alk 1.1.2. Производные пиридина, замещенного по положению 3. К настоящему времени для борьбы с патогенными грибами в сельском хозяйстве нашли применение три препарата пиридинового ряда: бутиобат (V), выпущенный компанией Sumitomo в 1973 г., пирифенокс (VI), который производит Syngenta (известен с 1980 г.) и паринол (VII), разработанный компанией Elanco Products. СНз СНз CHj Ґ7 V Ъ СІ c,-O4r0 он VII Все эти соединения имеют общий механизм биологической активности: они ингибируют С-14-демстилазу [10], один из ферментов группы цитохромов Р450, который катализирует окислительное отщепление 14а-метильной группы ланостерииа, интсрмедиата в биосинтезе эргостерипа (схема 1). В процессе каталитического цикла ланостсрин претерпевает три последовательных реакции моноокисления, приводящих сначала к 14 гидроксиметилпроизводному, затем — к 14-карбальдегиду и 14-карбоновой кислоте, после чего отщепляется муравьиная кислота и образуется двойная Си—Ci5 связь (схема 2).
До настоящего времени практически неизученными были пиридинилзамещенные р-азолилэтанолы. Между тем, введение пиридинового ядра несомненно повлияет на их коэффициент распределения в системе масло—вода. С другой стороны, увеличить способность вещества проникать в клетки можно не только руководствуясь коэффициентами распределения, но и используя лиганды, сходные с природными субстратами, такими как пурины и пиримидин [1]. При межмолекулярных взаимодействиях лекарств или пестицидов с белками пиридиновый фрагмент придаст соединению в целом ряд интересных свойств. 1. За счет элсктроотрицательности азота происходит изменение распределения электронной плотности всей молекулы. 2. Увеличивается основность соединения. 3. В молекуле возникает дополиительный дипольный момент. 4. Увеличивается гидрофильность соединения. 5. Ядро пиридина способно к комплексообразованию с металлами. 6. Свободная электронная пара азота дает возможность образования водородных связей. 7. Возникают электростатические взаимодействия между протонированным или нспротонированным атомом азота кольца и другими молекулами или их фрагментами.
Все это вместе создает специфические стсричсские и электронные эффекты пиридина и приводит к локальному притяжению или отталкиванию или стерическому взаимодействию с остатками аминокислот, окружающими пиридиновый фрагмент в связывающем «кармане» фермента. Кроме того, пиридин изостерен бензолу и способен взаимодействовать с ароматическими системами некоторых аминокислот. Это, в свою очередь, может привести к увеличению степени связывания всего соединения с ферментом и более эффективному его ингибированию. Увеличение растворимости и основности препарата благоприятно скажется на его распределении в биологических тканях, а значит и его концентрации в организме и его частях. В качестве примера можно привести триазолный антимикотик 2-го поколения вориконазол (I), содержащий пиримидиновый фрагмент. По уровню активности и спектру действия это соединение превосходит вес известные азольные препараты, причем в отношении некоторых резистентных штаммов — в десятки раз.
Методы синтеза пиридинилсодержащих кетонов
Вред, приносимый грибами ежегодно, оценивается во всем мире миллиардами долларов. Грибы разрушают древесину и текстиль, портят и отравляют своими метаболитами продукты питания. Есть виды, паразитирующие на человеке и животных, вызывающие многочисленные, иногда смертельно опасные заболевания. Грибы-паразиты растений каждый год собирают с нас дань в размере, по крайней мере, 1/8 мирового урожая сельскохозяйственной продукции.
Деятельность грибов время от времени приводит к катастрофическим последствиям. Возбудитель фитофтороза картофеля (Phytophthora infestans), завезенный в Европу в 1840 г. из Перу, в течение нескольких лет распространился на всей европейской территории, включая Польшу и Россию. Эпифитотия фитофтороза в 1845—1850 гг. привела к потере практически всего урожая картофеля и вызвала страшный голод, из-за которого особенно пострадала Ирландия: в ней погибло более 1 млн человек, а 2,5 млн вынуждены были эмигрировать в Америку. Практически все картофельные посадки в Ирландии погибли летом 1846 г. в течение одной недели, что стало катастрофой для местных крестьян, питавшихся почти исключительно картофелем. С картофельным голодом может сравниться голод в Беигалии (Индия) в 1943 г., вызванный вспышкой гсльминтоспориоза риса (возбудитель Helminthosporium oryzae), унесший 2 млн жизней. Отравления спорыньей (Claviceps purpurea), паразитирующей на ржи, в средние века носили массовый характер и по масштабам и количеству смертей не отстают от эпидемий холеры и чумы. Отравления алкалоидами спорыньи, называемые эрготизмом (от фр. ergot спорынья), известны в двух формах: гангренозной ("антонов огонь" по названию ордена св. Антония, в задачи которого входило лечение людей, пораженных этим заболеванием), при которой нарушается кровоснабжение конечностей, и конвульсивной ("злые корчи"), связанной с действием метаболитов гриба на нервную систему. Только в 1777 г. была раскрыта причина этой болезни и число жертв "скрытого огня, съедающего конечности и тело", удалось резко сократить. Заболевания эрготизмом, в том числе и со смертельным исходом, наблюдались неоднократно даже во второй половине XX в. в благополучной Европе.
Вторжения грибов способны менять экономику стран и природные ландшафты. В XIX в. на о. Цейлон погибли от ржавчины кофейные плантации,и на их месте теперь выращивают знаменитый чай. Зато кофе растят в Латинской Америке, которая, в свою очередь, до начала XX в. была основным мировым поставщиком бобов какао. Но после поражения шоколадного дерева ведьмиными метлами и гнилью плодов, производство какао в этом регионе приобрело второстепенное значение. Восточные штаты США почти полностью лишились каштановых лесов, уничтоженных Endothia parasitica (завезен из Китая), а в Великобритании голландская болезнь вяза (возбудитель — Ophyostoma иітї) за последние тридцать лет успела погубить половину вязовых насаждений. Phytophthora cynnamomi совсем недавно уничтожил несколько миллионов деревьев авокадо в южной Калифорнии и погубил десятки тысяч гектаров посадок эвкалиптов в Австралии.
На сегодняшний день много соединений применяется для борьбы с патогенными грибами. В частности, широкое распространение в сельском хозяйстве и медицине получили производные имидазола и 1,2,4-триазола.Механизм их действия заключается в ингибироваиии С-14-деметилазы гриба, как следствие этого, нарушении биосинтеза эргостерииа, что приводит к построению дефектной мембраны клетки и в итоге к её гибели. В сельском хозяйстве для защиты растений от патогенных грибов используется около 40 соединений этого класса. Большинство из имеющихся на сегодняшний день антимикотиков — это также азолсодержащие препараты и более 20 из них хорошо известны на рынке медицинских средств лечения микозов. Значительную часть азольных фунгицидов составляют {1-азолилэтанолы. Однако, они имеют некоторые недостатки. Спектр активности антимикотических препаратов такой структуры недостаточно широк и многие из них не проявляют системных свойств. Интенсивное применение соединений ряда р-азолилэтанолов в сельском хозяйстве привело к развитию резистентных к ним штаммов, в частности, возбудителей мучнистой росы и парши яблони. По данным FRAC, существует высокий риск возникновения резистентных рас грибов к азольным ингибиторам деметилазы. Все это приводит к необходимости поиска новых фунгицидов. Изменение характера заместителей в структуре р-азолилэтанолов может расширить спектр их фунгицидной активности и улучшить системные свойства.
Взаимодействие 2-азолил-1-пиридинилэтапопов-1 с реактивами Гриньяра
С другой стороны, и сам пиридиновый фрагмент может служить токсофором. Примером тому являются применяемые в настоящее время фунгициды паринол, пирифенокс и бутиобат. Системные азольные антимикотики (как имидазольные так и триазолыше) метаболизируются в организме при помощи ферментной системы CYP450. И хотя их сродство к человеческому цитохрому in vitro меньше, чем к цитохрому гриба, в организме этого различия оказыватся недостаточно. При этом цитохром оказывается конкурентно ингибирован, что может привести к увеличению токсичности других лекарств [3]. Быстрый метаболизм имидазольпых препаратов в организмах млекопитающих и человека стал причиной того, что почти все они применяются только местно. Замена азолыюго ядра на пиридиновое позволит избежать нежелательных эффектов лекарств, расщепляемых цитохромом Р450 при совместном применении их с пиридиновыми ингибиторами С-14-дсмстилазы с одной стороны. С другой стороны, пиридиновое ядро обладает большей устойчивостью к гидроксилированию, и поэтому они, предположительно, будут эффективны как препараты системного действия.
Механизм токсического действия производных пиридина заключается в том, что гетероциклический атом азота образует координационную связь с атомом железа гема в активном сайте С-14-деметилазы, блокируя тем самым се работу: Гем С-14-деметилазы В результате этого запасы эргостсрина истощаются и накапливается ланостерин, имеющий отличные от эргостерина физические свойства. Это приводит к изменению структуры мембраны, нарушению функции некоторых мембранных ферментов, увеличению её проницаемости и уязвимости для повреждений. Всё это вместе приводит к гибели клетки гриба [3]. Таким же действием обладают широко распространенные в настоящее время азольпые фунгициды. Для них наличие атома азота в 3-м положении гетероциклического ядра также является необходимым условием для проявления активности.
Впервые фунгицидная активность производных пиридина, замещенного в третьем положении, была открыта сотрудниками компании Ely Lilly у 3-пиридиниларилметанолов (VIII) в 1965 году [11], т.е. раньше, чем у тритилазолов и производных фенацилазолов, самых известных в настоящее время ингибиторов С-14-демстилазы. Годом позже были запатентованы 3-пиридиниларилметаны и их соли с кислотами (IX) [12], затем — сс,сс-диалкилпиридиншшстанолы (X) [13] и соединения структуры XI [14].
Замещенные а-(пиридин-3-ил)этанолы и пропанолы (XII) и их N-оксиды высокоактивны против широкого спектра фитопатогенных грибов . включающего не только аско-, базидио- и деитсромииетов, но и оомицетов [15,16,17], в отношении которых ингибиторы С-14-деметилазы обычно мало активны. Их получают по реакции Гриньяра из соответствующих 2-арил-1-пиридинилэтанонов-1 или пиридинилалкилкетопов:
Исследования показали, что разветвление в р-положении сс-(пиридин-3 ил)этанолов (XIII) сильно увеличивает стойкость соединений [18,19], однако получить большинство производных этого ряда по приведенной выше схеме не удается, и поэтому для их синтеза использованы пиридинилмагнийорганическис реагенты [18,19].
При восстановлении смеси ацилоимов, полученной конденсацией замещенного бснзальдсгида и пиридин-З-карбальдегида были получены соответствующие гликоли, сложные эфиры которых (XVIII) обладают системной активностью и могут применяться как для обработки растений, так и в качестве почвенных фунгицидов .
Пиридинилэтаны, содержащие в а-положении атомы галогена (XX) [26], оказались особенно эффективны против серой гнили, вызываемой Botrytis cinerea , настоящей мучнистой росы винограда, огурцов, яблок и сельдерея, парши яблони, а также проявили высокую активность против грибов, разрушающих древесину, таких как Coniophora puieana и Gtoeophyllum trabeum. Y = CI, Br, R = AlkYn. Alkenyl, Alkinyl, AT XX Фунгицидной активностью обладают р-пиридинилэтанолы (XXI), получаемые взаимодействием кетона и литированного Р-пиколина.
Синтез замещенных 1-пиридинил-2-азолил-1-(2- арилэтенил)этанолов
Замещенные 1-арил-З-пиридинилпропены (XXX) предложены не только для применения в сельском хозяйстве и садоводстве, но и при приготовлении и консервиривании пищевых продуктов [38]. Эти соединения обладают системной активностью. Их получают взаимодействием замещенных 1-(2,4-дихлорфенил)-2-(пиридин-3-ил)этанонов с солями трифснилфосфония по реакции Витти га.
На примере ингибиторов С-14-демстилазы — производных триазода и имидазола показано, что замещение в токсофорной группе приводит к исчезновению фунгицидной активности [43]. Так и анилиды хлорникотиновой кислоты не являются ингибиторами С-14-деметилазы. Механизм их биологической активности связан с нарушением клеточного дыхания, возникающим из-за ингибирования сукцинат-убихинон оксидорсдуктазы (в комплексе II митохондрий).
Более 60 производных триазола и имидазола применяются в сельском хозяйстве и медицине для борьбы с вредоносными грибами. Все они ингибируют С-14-деметилазу, связываясь с атомом железа гема. При этом токсофором у них является азольный фрагмент молекулы. Известно сравнительно небольшое число азолсодержащих производных пиридина. Введение пиридинового кольца в молекулу фунгицида, по-видимому, приводит к модификации спектра активности, изменению основности соединений и растворимости в биологических средах. При этом положение замещения пиридина сильно влияет на уровень и спектр активности соединения.
Диарилимидазолилпиридинилметаны (XXXVI) были впервые получены в 1968 году. Как и предполагалось, они оказались антимикотиками, особенно эффективными при кандидозе и дерматомикозах, вызванных Trichophyton spp. и Microsporum spp. [45]. Наибольшую активность среди них проявили производные пиридина, замещенного по второму положению. XXXVII 1-(Азол-1-ил)-2-гидрокси- или 2-оксопиридинилоксиалкапы (XXXVIIIa,b) — пиридиновые аналоги триадимефона и триадименола — особенно эффективны для борьбы с настоящей мучнистой росой огурцов, мучнистой росой и ржавчиной злаков, но также могут применяться для подавления видов Venturia, Pyricularia и Pellicularia. Эти соединения обладают не только защитным, но и лечебным действием на пораженные растения [47]. Для их синтеза используют І-(хлор- или бромпиридинилокси)-3,3-димстшібутанон, полученный алкилированием гидроксипиридина бромпинаколииом.
Пиридинилоксиалкильный фрагмент присутствует также и в соединениях, запатентованных в Америке (XXXIX). Оба они высокоактивны против настоящей мучнистой росы бобовых, а имидазолыюе производное (пиридиновый аналог системного фунгицида прохлораза), кроме того, еще и против фузариоза [48]. Их получают из пропиламида трихлорпиридинилоксиуксуснои кислоты, который восстанавливают до пиридинилоксиэтилпропиламина и затем ацилируют его карбонилдиимидазолом или карбонилдитриазолом: NW \=.N. 3-Азолил-2-арил-1-(пиридин-3-ил)пропаномы-1 (XXXX) обладают не только фунгицидной, но также гербицидной и рострегуляторной активностью [49]. Для их синтеза используют замещенный 2-арил-1-пиридинилэтаноп-1, который конденсируют с формальдегидом, к продукту присоединяют хлороводород и полученным 2-арил-1-пиридинил-3-хлорпропаноном-1 алкилируют триазол.
Наиболее распространенным и удобным методом синтеза ацилпиридинов можно назвать использование металлорганических реагентов и, в первую очередь, реактивов Гриньяра. При этом субстратом чаще всего выступает 2-, 3-или 4-циапопиридин. Так были получены, например, 1-(3-пиридинил)бу 29 танон-1 [52], 1-(2-пиридинил)гептанон-1, 1-(2-пиридинил)пропанон-1, 1-(3-пиридинил)гептанон-1 и 1-(3-пиридинил)пропанон-1 [53]. Характерно, что при синтезе 2-ацилпиридинов выходы продуктов были существенно выше, чем при синтезе 3- и 4-ацилпиридинов Лучшие результаты этот метод дает при использовании алкилмагнийгалогенидов, но эта реакция пригодна и для синтеза ароилпиридинов, хотя в этом случае выходы кстонов, как правило, не превышают 50 % [54,55].
Литийорганические реагенты получают из бромпиридинов с помощью бутиллития или фениллития. Субстратом может быть ангидрид, гало генан гидр ид, сложный эфир, замещенный амид или нитрил кислоты. В качестве примера можно привести получение 2-бензоил-5-бромпиридина из 2,5-дибромпиридина и метилбензоата [56] и 4-бензоилпиридина из 3- и 4-бромпиридина и бензонитрила [57,58]. Существенным недостатком этого метода является то, что удовлетворительные результаты получаются только при использовании эфиров низших алифатических кислот.
Ацилирование бензола и его производных по реакции Фриделя-Крафтса хлорангидридами пиридинкарбоновых кислот — удобный метод синтеза бензоилпиридинов. При этом, например, 3-бснзоилпиридин получен с выходом 74 %, а 4-бензоилпиридин — 79 % [64]. Немаловажно и то, что таким способом удается получать моно-, ди- и даже тригалогенбензоилпиридины [54],
Некоторые ацилпирндины удобно получать присоединением соединений с активированной двойной связью к аминонитрилам, получаемым из пиридинкарбальдегида, синильной кислоты и вторичного амина, например [65].
Как и многие другие, пиридиисодержащие кетоны могут быть получены окислением соответствующих пиридиларилкарбинолов СгОз с выходами 80— 90 % [55]. В свою очередь, пиридиларилкарбинолы можно получить взаимодействием бензальдегида с пиридинилмагпийбромидами [66] или пиридиииллитием [67] и конденсацией бензальдегида с пиколииовой кислотой [66].
Алкилирование имидазола и триазола а-галогенкетонами обычно проводят в полярных растворителях в присутствии оснований, которые служат также акцепторами галогеповодорода. Например, при алкилировании триазола бромацетофеноном в ДМФА в присутствии NaOH при 20 С выход 1 37 фснил-2-триазолилэтанона составляет 94%, в ТГФ в присутствии 1,8-диазабицикдо[5.4.0]ундец-7-ена при О С и 1,4-кратном избытке алкилгалогенида — 82% [81]. При алкилировании имидазола удобно использовать избыток имидазола в качестве акцептора галогеноводорода. Так, 2-имидазолил-1-фенилэтанон был получен из бромацетофснопа и имидазола в ацетонитриле при 5-ти кратном избытке имидазола с выходом 62% [82], а при 10-ти кратном избытке в метаноле — 94 % [83].
Для изучения влияния температуры и силы используемого основания на соотношение получаемых изомеров мы провели серию экспериментов по алкилированию 1,2,4-триазола 4-(бромацетил)пиридином. Выходы и соотношение изомеров продуктов алкилирования, определенные методом ЯМР Н спектроскопии, приведены в табл. 2. Таблица 2. Выходы и соотношение изомеров 1-(пиридин-4-ил)-2-(1,2,4-триазолил)этанона-1 (Ша), полученные при разных условиях алкилировапия 1,2,4-триазола 4-(бромацетил)пиридином (время реакции 30 минут).
Анализ полученных результатов показывает, что сила основания практически не влияет на суммарный выход продукта, но при увеличении его силы уменьшается доля продукта алкилировапия по 1-му положению, тогда как повышение температуры резко увеличивает его содержание в смеси, что согласуется с данными для аналогичных процессов [84, 85, 86, 87]. Поэтому алкилированис триазола изомерными (бромацстил)пиридинами мы проводили в ацетонитриле при 60 С в присутствии гидрокарбоната калия. Выделение 1-пиридипил-2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанонов из реакционной смеси основывалось на различии в растворимости их оксалатов и оксалата триазола в тетрагидрофуране (оксалат триазола малорастворим). При этом 1-(пиридин-2-ил)-2-триазолилэтанон-1 (ШЬ) был получен с выходом 57%, а 1-(пиридин-3-ил)-2-триазолилэтанон-1 (IIIс) — с выходом 58,5 %.
1-(Пиридин-3-ил)-2-имидазолилэтанон-1 (Hid) был синтезирован из имидазола и 3-(бромацетил)пиридина в метаноле с 5-ти кратным избытком имидазола при температуре 0—10 С. Реакция проходила в течение часа, о чем свидетельствовало исчезновение исходного бромацетилпиридина в реакционной массе. При выделении продукта реакции большая часть имидазола осаждалась в виде оксалата, по поскольку его растворимость в ТГФ выше, чем у оксалата триазола, полностью очистить от него продукт таким способом не удалось. Длительная экстракция горячим толуолом позволила снизить содержание имидазола до 10%. Однако в процессе такой обработки значительная часть продукта осмолилась и после перекристаллизации из смеси толуол—пиридин выход 1-(пиридин-3-ил)-2-имидазолилэтанопа-1 составил 23 %.
