Содержание к диссертации
Введение
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 7
1.1 Синтез изоксазолов путем нуклеофильного присоединения гид- роксиламина к бинуклеофильным соединениям
1.2 Синтез изоксазолов из нитрилов N-оксидов 20
1.3 Другие способы синтеза изоксазолов 29
1.4 Применение производных изоксазола 32
2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ 37
2.1 Функционализация 3,5-диметилизоксазола и новые направления превращений его сульфо- и нитропроизводных
2.1.1 Сульфамидные производные 3,5-диметилизоксазола 37
2.1.2 Сульфамидные производные З-метил-5-аминовинил заме- 40 щенных изоксазолов
2.1.3 Сульфамидные производные З-метил-5-винил замещенных 45 изоксазолов
2.1.4 Сульфамидные производные 3-метшг-4-нитро-5- 46 винилизоксазолов
2.2 Синтез двуядерных соединений, содержащих изоксазольный цикл, их функционализация и превращения
2.2.1 Замещенные 5-арил- и 5-гетерилизоксазолы 49
2.2.2 Замещенные 3-гетерилизоксазолы 67
2.2.3 Замещенные 4-арилизоксазолы 72
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 79
ВЫВОДЫ 134
ЛИТЕРАТУРА 136
- Синтез изоксазолов путем нуклеофильного присоединения гид- роксиламина к бинуклеофильным соединениям
- Функционализация 3,5-диметилизоксазола и новые направления превращений его сульфо- и нитропроизводных
- ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время проблема создания современной отечественной химико-фармацевтической индустрии выдвигается в ряд важнейших элементов национальной безопасности, а разработка эффективных методов синтеза биологически активных соединений рассматривается как один из ключевых этапов в развитии базовых технологий этой индустрии. В связи с этим, в области органической химии проводится все больше целенаправленных исследований, связанных с изучением методов синтеза и функционализации оригинальных гетероциклических соединений, обладающих потенциальными практически значимыми биологическими свойствами и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных препаратов различного назначения. Использование гетероциклических соединений в этих исследованиях имеет перспективу по целому ряду причин, таких как огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокую статистическую вероятность проявления их мишень-специфичной активности, прогнозируемые низкие токсические эффекты. В частности, производные изоксазола с каждым годом находят всё более широкое применение в качестве объектов для фармакологических исследований и, как результат, в качестве коммерчески доступных лекарственных препаратов, таких как, сульфизоксазол (противовоспалительное средство), валдекоксиб (анальгетик), эдонентан (препарат для лечения гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний), изокарбоксазид (психотерапия), циклосерин (противотуберкулёзный антибиотик), лефлюномид (лекарство для лечения ревматизма) и т.д.
Данная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского в рамках договоров о научно-исследовательской работе с химической компанией “Chemical Diversity Inc.”, Сан-Диего, США (2003-2004 гг.), и с ООО “Исследовательский Институт Химического Разнообразия”, г. Долгопрудный, Московской обл. (2004-2006 гг.) в соответствии с программой «Биоскрининг активных веществ для создания готовых лекарственных форм и средств защиты растений на базе ООО “Исследовательский институт химического разнообразия”», включённой в Федеральную целевую программу Министерства образования и науки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники (2002-2006 годы) ».
Цель работы. Разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений – производных изоксазола, отличающихся большим химическим разнообразием молекулярных фрагментов и рассматривающихся в качестве объектов для дальнейших биомедицинских испытаний. Для достижения этой цели в работе решались следующие задачи:
- разработка методов получения новых производных 3,5-диметилизоксазола путём его функционализации и последующих превращений сульфо- и нитропроизводных.
- разработка методов получения новых двуядерных соединений, содержащих изоксазольный цикл, их функционализация и превращения.
Научная новизна. Получение неизвестных ранее 3-метил-4-сульфамоил- (или -4-нитро)-5-винилизоксазолов конденсацией соответствующих 4-сульфамоил (или 4-нитро) производных 3,5-диметилизоксазола с ароматическими и гетероциклическими альдегидами и диметоксиметил-диметиламином. Установление факта метилирования N-монозамещенных сульфамоильных фрагментов до соответствующих N,N-дизамещенных сульфамидов в процессе реакции конденсации диметилизоксазолов с диметоксиметил-диметиламином и факта переаминирования диметиламиновинильного фрагмента в 3-метил-4-сульфамиол-5-аминовинил-замещенных изоксазолах активными аминами.
Разработка подходов к синтезу и последующим превращениям новых двуядерных соединений, содержащих изоксазольный цикл, конкретно 5-арилизоксазолов, 5-гетерилизоксазолов, 4-арилизоксазолов, 3-гетерилизоксазолов. Сульфофункционализация данных соединений с установлением точного положения сульфогруппы в случаях селективного сульфохлорирования и с установлением строения и соотношения изомерных продуктов в случаях неселективного сульфохлорирования.
Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований разработаны новые мультистадийные схемы синтеза широкого круга не описанных ранее потенциально биолологически активных соединений, характерной особенностью которых является наличие изоксазольного цикла, связанного с большим количеством структурно разнообразных фрагментов.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 научные статьи и 4 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на VII научной школе-конференции по органической химии, Екатеринбург, июнь 2004 г., на X Всероссийской научной конференции “Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов”, Саратов, 20-24 сентября 2004 г., на XLI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, Москва, 18-22 апреля 2005.г., на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста, Москва, 17-21 октября 2005 г., на 60-ой Международной конференции “Чтения Ушинского”, Ярославль, 2-3 марта 2006 г., на XLII Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, Москва, 17-21 апреля 2006 г.
Положения, выносимые на защиту.
Синтез 4-сульфо- и 4-нитропроизводных 3,5-диметилизоксазола и способность данных соединений к превращениям до соответствующих 5-винилизоксазолов, содержащих разнообразные заместители при винильном фрагменте.
Использование различных синтетических подходов для получения 5-арилизоксазолов и 5-гетерилизоксазолов и реализации возможностей структурного разнообразия данных соединений.
Исследования в одном из наименее изученных направлений химии изоксазолов - получение и функционализация 4-арилзамещенных изоксазолов.
Синтез 3-гетерилизоксазолов на основе реакции циклоприсоединения гидроксиламина к 1,3-дикарбонильному субстрату и особенности сульфофункционализации данных соединений.
Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 142 страницах, включает 76 схем, 15 рисунков и 4 таблицы. Список литературы включает 73 источника.
Синтез изоксазолов путем нуклеофильного присоединения гид- роксиламина к бинуклеофильным соединениям
Интерес к синтезу производных изоксазола возник с 1888 года, когда Кляйзен впервые сообщил о реакции 1,3-дикетона с гидроксиламином и описал полученный продукт - изоксазол [1]. Он же открыл некоторые важные свойства изоксазола - проявление ароматического характера в большинстве химических реакций, высокую лабильность в основных и восстановительных условиях. В 1946 Квилико разработал другой фундаментальный метод получения изо-ксазольных систем, заключающийся во взаимодействии нитрилоксидов и непредельных соединений [2]. Анализ литературных данных по методам синтеза изоксазола и его производных показывает, что два упомянутых выше метода получили наибольшее распространение. Ниже представлен обзор основных методов синтеза соединений, содержащих изоксазольный гетероцикл, а также обзор литературы по применению производных изоксазола в направленном поиске биологически активных веществ - лекарственных и агротехнических препаратов.
Функционализация 3,5-диметилизоксазола и новые направления превращений его сульфо- и нитропроизводных
Известно, что значительный недостаток электронной плотности в изокса-золе препятствует его функционализации посредством реакции электрофильно-го замещения. Однако наличие двух метильных групп в молекуле 3,5-диметилизоксазола увеличивает электронную плотность кольца и способствует сульфо- и нитрофункционализации данной гетероциклической системы.
Экспериментальная часть
3,5-Диметилизоксазол, бензальдегид, 4-метилбензальдегид, 2-тиофенкарбоксальдегид, диметоксиметил-диметиламин, амины различного строения (HNR1R2), КДИ, ацетофенон, 4-метилацетофенон, 4-метоксиацетофенон, 3-метоксиацетофенон, 4-этилацетофенон, 2-ацетилтиофен, 2-ацетилфуран, 4-ацетил пиридин, 3-ацетилпиридин, 2-ацетилпиридин, этиловый эфир фуран-2-карбоновой кислоты, диэтил оксалат, гидрид натрия (60 % дисперсия в минеральном масле), хлорсульфоновая кислота, йодистый метил, тиенилтрифторацетон, фурилтрифторацетон, гид-роксиламин солянокислый, н-бутиламин, нитроэтан - реактивы фирмы "Acres".
4-изопропилацетофенон, пятихлористый фосфор, хлорокись фосфора, уксусная кислота, этилацетат, гексан, пиридин, ДМФА, гидроксид натрия, гидроксид калия, этиловый спирт, изопропиловый спирт, ацетонитрил, 1,4-диоксан, хлороформ - реактивы марки "ч" или "хч" отечественного производства.
1,4-Диоксан, диметилформамид, ацетонитрил, пиридин, этанол предварительно осушали и перегоняли по известным методикам.
Чистоту полученных соединений контролировали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле на алюминевых пластинках Silufol 254 UV с использованием в зависимости от объектов различные элюенты.
ИК-спектры записывались на приборе IR-75. Анализируемые вещества находились в виде суспензии в вазелиновом масле. Отнесение полос поглощения проводили согласно имеющимся литературным данным [73].