Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Синтез и гетероциклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот Мшвидобадзе Елена Валериевна

Синтез и гетероциклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот
<
Синтез и гетероциклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот Синтез и гетероциклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот Синтез и гетероциклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот Синтез и гетероциклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот Синтез и гетероциклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот Синтез и гетероциклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот Синтез и гетероциклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот Синтез и гетероциклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот Синтез и гетероциклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот
>

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Мшвидобадзе Елена Валериевна. Синтез и гетероциклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот : Дис. ... канд. хим. наук : 02.00.03 : Новосибирск, 2004 133 c. РГБ ОД, 61:04-2/458

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1: Гетеро циклизация - и гетарилацетиленов, содержащих NH- и ОН-фрагмснты в функциональной группе 5

1.1. Циклизация функциональнозамещенных вш/-арил- и гетарилацетиленов 5

1.2. Циклизация карбоновых кислот и их производных 6

1.2.1. Циклизация карбоновых кислот и эфиров карбоновых кислот 6

1.2.2. Циклизация амидов карбоновых кислот 19

1.2.3. Циклизация пщразидов ароматических карбоновых кислот 25

1.3. Циклизация выпарил- и гетарилацетиленов, содержащих ОН- и NH- группы, непосредственно связанные с ароматическим кольцом 28

1.3.1. Циклизация аминоарил-и-гетарилацетиленов 28

1.3.2. Циклизация ацетилениларил- и гетарилгидразинов 41

1.3.3. Циклизация ацетилениларил- и гетарилгидроксипроизводных 43

1.4. Циклизация производных альдегидов (гидразонов, иминов и альдоксимов) 47

Глава 2. Синтез и гетероциклюация «иц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и пщразидов пиразол карбоновых кислот 51

2.1. Иодирование пиразолов 52

2.2. Кросс-сочетание тгразолилгалогенидов с терминальными ацетиленами 54

2.3. Функционально-замещенные 64

2.3.1. Синтез еиі/-ацетиленовьіх производных пщразидов пнразолкарбоновых кислот 64

2.3.2. Синтез вМ1/-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот 71

2.4. Внутримолекулярная циклизация ^«/-ацетиленовых производных ппразолгпдроксачовых кислот и гидразидов пнразолкарбоновых кислот 76

2.4.1. Внутримолекулярная циклизация вш/-ацетиленовых производных гидразидов пнразолкарбоновых кислот 76

2.4.2. Внутримолекулярная циклизация ви(/-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот 89

Глава 3. Экспериментальная масть 97

3.1. Синтез иодпроизводных пиразолов 97

3.2. Синтез алкил- и арилацетиленидов меди . 98

3.3. Синтез вицинапьно замещенных ацетиленилпиразолов

3.4. Синтез гидразидов ацетиленилпиразолкарбоновых кислот 104

3.5. Синтез ацетилен илпнразолгидроксамовых кислот 106

3.6. Циклизации здегиленовых производных пиразоилгидразинов 107

3.7. Дезаминирование аминолактама и дезоксигенирование гидроксилактамов 117

Выводы 119

Литература 121

Введение к работе

Гетероциклические соединения с конденсированным к ядрами занимают одно из важнейших мест п органической химии, распространены в природе, функционируют в живых организмах, широко применяются в медицине, сельском хозяйстве, технике и других областях деятельности человека. .

Важную роль в построении конденсированных гетероциклов играют ацетиленовые соединения с вицинально расположенными функциональными группами ввиду их высокой склонности к реакциям внутримолекулярной циклизации. На основе таких производных можно изучать закономерности: реакций гетероциклизации, осуществлять целенаправленный синтез различных полициклических аннелированных систем, получать ряды биологически активных соединений [1-7].

В настоящее время нет полной ясности в вопросе о влиянии тех или иных факторов на направление гетероциклизации, поскольку ее скорость и направление зависят от многих параметров: природы заместителя как у тройной связи, так и у нуклеофильного центра, геометрических характеристик исходного и вновь образующегося цикла, условий реакции [8].

В этой связи, разработка общих подходов, выявление закономерностей построения конденсированных гетероциклических структур с участием тройных связей, а также поиск новых типов гетероциклов приобрели несомненную актуальность.

Настоящая работа направлена на решение одной из фундаментальных проблем
органической химии - выявление взаимосвязи структура-свойства при изучении
реакционной способности вицинальных функционалыюзамещенных

пиразолилацетиленов как основы для синтеза новых или труднодоступных классов конденсированных полигетероциклов.

Основная цель настоящей работы заключается в разработке удобных методов синтеза виц- ацетиле новых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов ниразолкарбоновых кислот и изучении закономерностей реакции гетероциклизации на их основе.

Следует отметить, что ранее был описан гидразид только для одного изомера пиразола (пиразолил-5-карбоновой кислоты), в то время как, синтез вгщ-ацетиленовых производных фенил- и пиразолгидроксамовых кислот не упоминался в литературе вовсе.

Непосредственной задачей исследования является сравнительное изучение направления присоединения -NHNH2 и -NHOH групп по тройной связи в ацетиленовых производных гидразидов пиразол карбоновых кислот и пиразолгидроксамовых кислот.

Были предприняты усилия по выявлению общих закономерностей направления присоединения в зависимости от внутренних и внешних факторов: структуры субстрата, особенностей строения и взаимного расположения заместителей гетероцикла и ацетиленового фрагмента, природы конденсирующих средств и условий проведения реакций.

Постановка вышеуказанной задачи представляется актуальной ввиду химической неординарности и большого синтетического потенциала ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот — ключевых соединений в синтезе биологически активных азотсодержащих гетероциклических соединений.

Качественно показано, что природа субстрата (5- или 6-членный цикл) влияет как на размер образующегося цикла, так и на возможность его формирования.

Для выяснения особенностей циклоконденсации в зависимости от взаимного расположения гадразидной функции и тройной связи осуществлен синтез всех изомерных гидразидов ви^-ацетиленил пиразолкарбоновых Kit слот. Было показано, что на направление реакции присоединения влияют стерические и электронные эффекты заместителей как в ацетиленовом фрагменте, так и в самом гетероцикле.

Изучена неизвестная ранее гетероциклизация виц-

ацетиленилпиразолгидроксамовых кислот. Рассмотрена зависимость направления изомеризации вицинальных функционалыюзамещенных гетарил ацетиленов от природы конденсирующих реагентов, заместителей в цикле и ацетиленовом фрагменте.

Работа выполнена в Группе спин-меченых ацетиленовых соединений Института химической кинетики и горения СО РАН в рамках темы института: «Теория химической связи, реакционная способность химических соединений, механизмы химических реакций: изучение элементарных процессов и механизмов химических превращений с использованием новейших физических методов исследования».

Изыскания проводились при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант: № 02-03-32229), CRDF (REC-008), CRDF (NO-008-XI).

При записи ИК-, ПМР-, масс-спектров и выполнении элементного анализа большую помощь оказали сотрудники НИОХ СО РАН (грант РФФИ № 33-03-40135, рук. K.X.H. Маматюк В.И.) и Лаборатории многоспиновых координационных систем ТМЦ СО РАН (зав. лаб. проф. Овчаренко В.И.). Особую благодарность автор выражает к.х.н. Маматюку В.И., к.х.н. Шакирову М.М. за проведение исследований гетероциклических соединений методом ЯМР-спектроскопии, а таюке всех сотрудников Лаборатории физических методов исследования и Лаборатории микроанализа НИОХ СО РАН.

Циклизация карбоновых кислот и эфиров карбоновых кислот

Данный тип внутримолекулярной циклизации ароматических карбоновых кислот является одной из наиболее распространенных реакций, которая приводит к 5- или 6-членным кислородсодержащим гетероциклам. Известно, что ориентация циклоприсоединения толанкарбоновых кислот зависит от условий реакции и природы заместителя [10]. Так, 2,4 -толандикарбоновая кислота 1а образует только фталид 2, тогда как монокислота lb изомеризуется в смесь фталида 3 и изокумарина 4. На соотношение образующихся 3-(4-карбоксибензилиден)фталида 3 (у-лактон) и 3-феиилизокумарина 4 (5-лактон) влияет природа растворителя. Гетероциклизация каталюируется ионами серебра, но наиболее эффективны соли меди.

Кастро с сотр. [11-13] показали, что о-галоген бензойные кислоты с ацетиленидами меди, синтезированными предварительно или генерируемые in situ, в ДМФА или пиридине при нагревании или даже при комнатной температуре подвергаются циклоконденсации в соответствующие фталидьт. Ни в одном случае не удалось выделить предполагаемые пнтермедиаты - atіетиленилбензойные кислоты. В первых работах авторов [11, 12] продукт взаимодействия фенилацетиленида меди с о-иодбензойной кислотой (5) был ошибочно охарактеризован как 3-феншгазокумарин 6. В следующем сообщении [13, 14] эта ошибка была исправлена, и доказано иное направление реакции циклоконденсации различных ацетиленовых производных с о-галоидбензойными кислотами изомеризация во фталиды 7 ( лактоны).

Следует заметить, что фталид 11 не был получен непосредственно ацетиленидной циклоконденсацией о-иодбензойной кислоты из-за неустойчивости HCsCCu. о-Этинилбензойная кислота (10), полученная предварительно, в присутствии PhC=CCu легко циклизуется во фталид 11 с выходом 80%. Это показывает, что при ацетиленидной циклоконденсации и циклизации ацетиленовых производных в ряду бензойных кислот замыкание лактопного цикла является общим направлением реакции. При изучении гетероциклизации 1-ацетиленил-9,10-антрахинон-2-карбоновых кислот и их метиловых эфиров 13 было установлено, что в присутствии солей меди образуются 5-лактоны 14. И только кислота, имеющая гетероатом в ненасыщенной боковой цепи, образует смесь соизмеримых количеств 5- и -лактонов (14 и 15) [16]. Так, ацетиленилантрахиноны 13 циклизуются в присутствии Cu(I) с замыканием 6-членного лактонного кольца, в отличие от аналогичных о-замещенных бензойных кислот, которые, напротив, склонны в тех же условиях к образованию 5-членного цикла. По-видимому, на направление циклоприсоединения сказывается влияние акцепторного антрахинонового кольца.

Гетероцикл того или иного размера формируется при нуклеофильной атаке тройной связи соседней функциональной группой. В основных средах (пиридин) карбоновые кислоты в заметной степени диссоциированы, и можно предполагать, что внутримолекулярной циклизации непосредственно подвергаются образующиеся анионы. Реальное переходное состояние реакции, вероятно, включает ион меди Cu(I), влияние которого, в первую очередь, связано с его положительным зарядом [16]. Авторы предполагают, что медь в процессе рассматриваемой циклизации образует реакционный комплекс с координацией Cu(I) по тройной связи.

В работе [17] также показано, что при взаимодействии 2-(1-алкинил)бензойных кислот 16 с каталитическими количествами PdCbfCHjCN) в присутствии Et3N изокумарины 17 являются основными продуктами реакции. Отсутствие примеров вовлечения в эту реакцию других изомерных иодтиофенкарбоновых кислот, малое число и незначительное варьирование заместителей в ацетиленовой компоненте лишает убедительности это, в общем, разумное предположение.

Замыкание 5-лактона (наряду с образованием /-лактонов) имело место, как уже говорилось выше, только при R = я-Рг [13]. Важную роль в присоединении карбоксильной группы по тройной связи в получении того или иного лактона играет как влияние стерических факторов, так и наличие групп при тройной связи. +М-эффект заместителей при атоме углерода тройной связи способствует замыканию в 6-членный лактон. В стандартных условиях гетероциклизации толанкарбоповая кислота 21, имеющая заместитель донорного характера при атоме углерода -ОС-связи, образует 6(12)- и {23,)-лактоны (1-2) с общим выходом 70% Удобный метод для гетероаннелирования о-иодбензойной кислоты 24 с терминальными ацетиленами в условиях Pd-Cu-катализируемой реакции кросс-сочетания был показан авторами в работе [18].

Более систематическое исследование было проведено в ряду пиразол- [23-25], пиррол- и индол карбонових кислот [26]. Рассматривались субстраты со всеми возможными вариантами расположения взаимодействующих групп в пиразольном кольце, т.к. все положения в данном цикле неравноценны: 4 - наиболее нуклеофильное, 5 - наиболее электрофильное, а 3 занимает промежуточное положение. Это, в свою очередь, должно отражаться на степени или даже направлении поляризации вступающей ацетиленовой группы и нуклеофильности гетерофункции.

Поскольку от заместителей при тройной связи также может существенно зависеть ее поляризация, то в реакцию циклоконденсащш были введены ацетилен иды меди, несущие как электронодонорные, так и электроноакцепторные группы [23,24, 271.

Циклизация аминоарил-и-гетарилацетиленов

Кастро с сотрудниками было показано, что при взаимодействии о-галогенанилинов с ацетиленидами меди в гетерогенной среде основным продуктом является производное индола, а в гомогенной, при более высокой растворимости исходного ацетиленида и образующегося в условиях реакции Cul, получается смесь индолов и о-аминоацетиленилбензолов [11, 13, 28].

Подобные превращения в ряду пятичленных гетероароматических соединений исследовались на аминопиразолилацетиленах с различным взаимным расположением в кольце взаимодействующих групп [50, 51]. Аналогичным образом ведут себя ЛНадетшіамино)ацетиленилггиразольі. Так, попытки циклизоватъ 5-ацетиламино-1,3-диметил-4-фенилэтинилпиразол в присутствии Си (І) в ДМФА при 150 С оказались безрезультатными [50].

Однако, аминоацетиленовый кетой, полученный конденсацией 4-иодпиразола 145 с р-фенилбензоилацетиленидом меди (146), легко превращается в условиях его получения в б-Лг-ацетил-3-метил-5-/7-фенилбензоил-1-Л?-этил-пирроло[3,4-Ь]пиразол (147) [52]. Таким образом, для успешного проведения циклизации 5- и 3-аминопроизводных следует брать в качестве реагентов ацетилениды, дополнительно активированные акцепторными заместителями.

В противоположность 5-амино- и З-амино-4-ацетиленилпиразолу, 4-амино-5-иодпиразол 148 в подобных условиях циклоконденсируется с фенил ацетил енидом меди в ДМФА, что приводит к образованию пирролопиразола 150. Циклизация 4-амкно-5-ацетиленилпиразола (149) в ДМФА в присутствии Cul приводила к аналогичному продукту 150.

Различие в способности 5(3)-амино-4-ацетиленил- и 4-амино-5-ацетиленилпиразолов к циклизации, вероятно, объясняется пониженной нуклеофильностью аминогрупп, находящихся в наиболее электроноакцепторных положениях 5 и 3 пиразольного кольца с одной стороны, а с другой - с пониженной электрофильностью углеродов -ОС-связи, находящейся в 4 электронодонорном положении цикла [53].

Показано, что аминоацетиленовые производные антрахинона (153a-d, 154, 158а-с) под действием замещенного ацетиленида меди или порошкообразной Си легко циклизуются в нафтоиндолдионы 153a-d, 156a-d, 159а-с (40-72%). Они же образуются и в условиях получения аминоацетиленов из аминоиодантрахинонов 152a,b, 155b,d и ацетиленидов меди, хотя, казалось бы, нуклеофильность аминогруппы снижена, что должно затруднять ее присоединение по тройной связи. Следует отметить, что в циклизации реакционная способность ацетиленового заместителя выше в а- по сравнению с р- положением антрахинонового ядра. Авторы полагают, что механизм гетероциклизации аминоацетиленилантрахинонов носит основно-каталитически и характер. Чтобы исключить возможность катализа Си, была осуществлена гетероішклизация в присутствии К.ОН, которая протекает значительно быстрее, чем с Cu-содержащими катализаторами.

Также было обнаружено, что при нагревании аминоацетиленилантрахинонов 153a-d, 154а-с, 158а-с в H2S04 образуются нафтоиндолдионы I53a-d, I56a-d, 159а-с. Циклизация, по-видимому, зависит от относительной стабильности карбокатиоиов, образующихся при протонировании ацетиленовой группы, и определяет общий результат реакции.

Однако, триметилсил ильное производное 172, полученное Pd/Cu-катализируемой реакцией кросс-сочетания о-иодаиилина 171 с триметилсилилацетиленом, представляет исключение из вышеназванной закономерности в условиях Рсі(ІІ)-катализа. В этом случае образование продукта циклизации не наблюдается - остается исходное соединение. Процесс аннелирования пиррольного кольца в этом субстрате легко происходит при действии Cul в ДМФА. Соответствующие индолы 173 образуются с хорошими выходами, более того, не требуется последующего удаления группировки Si(Me)3 [62]. R, = Ac, CH2Ph, CHMePh. COCF3 R = Alk, H, Ph,CH2OPh, n-Bu, SiMe3, CMe2OH, CH2OH Вышеуказанные варианты гетероциклизации вн -аминоацетилениларенов и -гетаренов приводят к 2-замещенным индолам 180 (85-96%). Однако, понимание происходящих при катализе переходными металлами процессов, позволило модифицировать их с целью формирования 2,3-дизамещенного пиррольного кольца. Pd-катализируемого гетероаннелирования с интернальными ацетиленами были также получены 1,2,3-тризамещё нные пиррол о[3,2-е] хин олины [71]. Первоначальные исследования были проведены с различными производными 4-ариламино-З-иодхинолина (187) и 1-(триметилсилил)-1-пропина (188), реакция которых приводила к соответствующим 3-алкил-1-арилпирроло[3,2-с]хинолинам (189). R = Ph, PhOMe, PhN02, PhCOH, SiMe3, H 9 Jk /k M Н3СЛ0 Как уже отмечалось выше, в условиях Pd/Cu-катализируемой реакции кросс-сочетания о-аминоиодаренов с терминальными ацетиленами замыкание пиррольного цикла не наблюдается. Исключение составляет пропаргиловый спирт, при введении которого в реакцию Pd/Cu катализируемого кросс-сочетания с o-(N-ациламиио)иоданилином 204 образовывалась смесь 2-(гидроксиметил)индола 205 и его предшественника - о-ЛГ-ацилэтинил бензол а 206 [65, 66].

В некоторых случаях не удается использовать ИНг-функцию для аннелирования гетероциклических систем. Так, все попытки осуществшь гетер оциклизацию 4-амино-2,6-диметил-5-фенилацетиленилпиримидина (220) в соответствующий пирролопиримидин 221 были безуспешными - всегда возвращался исходный ацетилен [80]. По-видимому, это связано с пониженной основностью NH2-rpynnbi в диазиновом цикле.

Кросс-сочетание тгразолилгалогенидов с терминальными ацетиленами

Существует два основных способа синтеза гетарилацетиленов из соответствующих галогенпроизводных (иодидов). Один из них (метод А) -ацетиленидный, основан на взаимодействии гетарилгалогенидов с ацетиленидами меди [28, 103, 104]. В этом случае, ион Cu(I) координируется по неподеленной паре электронов атома галогена, облегчая как присоединение нуклеофила к связанному с ним атому углерода, так и отщепление аниона галогена в виде лиганда, координированного с ионом-меди. При этом соль меди является одновременно и реагентом, и катализатором. К недостаткам этого метода следует отнести следующие факторы: взрывоопасность ацетиленидов, невозможность получения ацетиленидов из некоторых функционально замещенных ацетиленов (диметилэтинилкарбинол, морфолинопропин и т.п.), присутствие весового балласта атома меди и трудоемкость выделения конечных продуктов. В ацетиленидном варианте реакцию, чаще всего, проводят в кипящем пиридине (115 С) или диметилформамиде (155 С) в инертной атмосфере во избежание окислительной дигидродимеризации ацетиленида меди.

При реализации другого способа (метода Б) - каталитического, галогенпрого водные конденсируются непосредственно с терминальными ацетиленами в системе PdfPPl Ck - Cul - NEt3 [1, II]. Активация галогенаренов в реакции ацетиленовой конденсации происходит за счет внедрения металла в связь С-Hal. Этот вариант осуществляется в присутствии комплексных солей палладия и никеля [101, 105], иногда с добавкой в качестве катализатора порошкообразной меди или ее солей [106-111]. В качестве основания используют Et2NH [110], либо Ех Ы [112].

В Группе спин-меченых ацетиленовых соединений (СПАС) Института химической кинетики и горения Сибирского отделения Российской академии наук накоплен большой опыт по использованию этого способа в синтезе арилацетиленов [113, 114].

Известно, что галоген пиразол ы с трудом вступают в реакции нуклеофильного замещения [115]. Так, в литературе показано, что наиболее активны в данных реакциях 5-галогенпроизводные, затем 3-, н, наконец, наименее активными являются 4-галогенпиразолы [116].

Следует отметить, что использование ацетиленидного способа (метод А) позволило нам сократить время реакции с 6 ч (по методу Б) до 1.5 ч при получении ацетиленового производного метилового эфира 1,5-диметилпиразол-4-карбоновой кислоты 16а и с 8 до 5 ч - при получении соединения 16Ь. Значения спектральных и аналитических данных полученного соединения 16а совпадают с литературными [25] (табл. 1, стр. 60). Строение впервые синтезированных ацетиленилпиразолов 16b-d полностью подтверждается аналитическими и спектральными данными (табл. 1, стр. 60). Валентным колебаниям ацетиленовой группы в ИК-спектре для всех этих соединений отвечает полоса поглощения при 2200-2235 см 1. В ЯМР Н-спектрах присутствуют одиночные сигналы протонов метальных групп в положении 1 и 5 пиразольного цикла (5 с 3.67-4.12 м.д. и с 2.44-2.55 м.д.), а также присутствуют сигналы протонов сложноэфирной группы (б с 3.76-4.19 м.д.) Характерными являются сигналы протонов ароматического фрагмента (6 Рп - м 7.40-7.80 м.д., /7-OCHjPJi --д 6.8-и д 7.3 м. д., CH2OEh- м 6.92-7.32 м.д. и СбН!3 -м 2.87 и т 1.93 м.д.). Менее реакционоспособные 4-иодпиразолы 8-Ю, имеющие наименьшую нуклеофильную подвижность атома иода [117], вводили в реакцию кросс-сочетания, применяя как метод А, так и метод Б. 4-Иодпроизводные, содержащие в 3 и/или 5 положениях цикла сложноэфирную группу, благодаря ее активирующему акцепторному влиянию, довольно легко реагируют с монозамещенными ацетиленами. Конденсировали 8-Ю с ацетиленидами меди ІЗаI в пиридине при кипении в атмосфере аргона за 1-5 часов, выходы ацетил енилпиразолов 17а-її - 50-65%, 18а-с -65-79%. Иодпиразолы 8-10 также вводили в реакцию кросс-сочетания с терминальными ацетиленами 15а,Ь в системе Р(1(РР1із)іСІ2 - Cul - NEt3 в атмосфере аргона. При этом время прохождения реакции составляло 5-9 часов при 80 С, выходы 17а-с - 55-61%, 18а-79% и 19а-25%.

Показано, что использование метода А при получении 4-алкинилпиразолов 17а-с, 18а дает возможность, как и в случае метилового эфира 1,5-диметил-З-фенилэтинилпиразол-4-карбоновой кислоты 16а, сократить время реакции с 5-9 ч (по методу Б) до 1-3 ч (по методу А), при этом выходы конечных продуктов существенно не отличаются. Значение температур плавления и спектральные данные ацетил енилпиразолов 17а,с и 18а, описанные ранее в работах [25, 46], совпадают с литературными (табл. I, стр. 61, 62). Аналитические и спектральные данные не оставляют сомнений и в строении впервые синтезированных ацетиленилпиразолов 17b,d, 18b,c и 19а (табл. 1, стр. 61-63). В ИК-спектре этих соединений появляется полоса валентных колебаний тройной связи при 2200-2230 см 1. В их ЯМР 1Н-спектрах присутствуют сигналы, отвечающие метальным группам у атома азота пиразольного цикла (5 с 3.61 и 3.88 м.д.), 4/ сложноэфирной группировки в области (S с 3.87-4.91 м.д.), а также сигналы протонов ароматических остатков (5 p-OCH Ph - д 7.19 м.д. и д 7.48 м.д., СбНи - м 2.50 и т 1.59 м.д.;р-ОСН3РЬ - д 6.9 м.д. и д 7.5 м.д., CH2OPh - м 6.93-7.34 м.д.; Ph м 7.21-7.45 м.д.).

Из литературы известны примеры применения реакции кросс-сочетания (метод А) для конденсации 3(4)-иод-Ы-метилпиразолкарбоновых кислот с замещенными ацетиленидами меди [24]. Однако, авторам не удалось получить соответствующие ацетиленилпиразолы, поскольку наблюдалось образование только бициклических продуктов (5-лактонов). Ацетиленовые производные были получены лишь в том случае, когда в качестве вицинально-расположенных функциональных групп выступали - сложноэфирная [25,46], амидная [38] и аминная группы [50].

Синтез алкил- и арилацетиленидов меди

Фенил ацетил енид меди (13а). К раствору 15.00 г (0.15 моля) CuCl, 34.20 г (0.64 моля) NH4C1 и 3 г NH2OH-HCi в 1300 мл воды и 30 мл 25%-ного водного аммиака в атмосфере аргона прибавляли в течение 30 мин 15.00 г (0.15 моля) фенилацетилена в 150 мл этанола [11]. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч осадок отфильтровали, промыли водой (300 мл), этанолом (300 мл) и эфиром (150 мл), затем сушили в вакууме над КОН в течение 12 ч. Получено 23.80 г 13а (98.1%). р-Метоксифенилацетиленид меди 13Ь (90.0 %), феноксиметил ацетил енид меди 13с (95.0 %), гексил ацетил енид меди 13d (70.0 %) получали аналогично. Общая методика получения ацетилен ил пиразо лов по Методу А 2.70 г (10.00 ммоля) иодпиразола, 1.91 г (11.80 ммоля) ацетиленида меди кипятят в 50 мл сухого пиридина в атмосфере аргона до исчезновения исходного иодида (контроль по ТСХ, элюент - CHClj). Охлажденную реакционную смесь выливают в 500 мл CHClj. Хлороформно-пиридиновый раствор промывают 25%-ным водным NH3 (50 мл) от солей меди, а затем водой (100 мл) и сушат над безводным Na O Раствор пропускают через слой SiOi- Растворитель удаляют в вакууме, остаток перекристаллизовывают. Метиловый эфир 1.3-диметил-5-(фенилэтинил)пиразол-4-карбоновой кислоты (14а). 3.00 г (11.00 ммоля) иодпиразола 6а, 2.12 г (13.00 ммоля) фенилацетиленида меди 13а кипятили в 50 мл сухого пиридина в атмосфере аргона 5 часов. Реакционную массу пропустили через слой Si02 (h=25 мм, d=40 мм; элюент -хлороформ). Растворитель удалили в вакууме, остаток перекристаллизовали из бензола выход 14а 0.85 г (31.5 %), т. ат. 54-55 С. Спектральные и аналитические данные приведены в табл. I, стр. 59.

Мстидовы эфир Ц.З-дт метил-5-Г/ -метоксифенилэтинил)пиразол-4-карбонрвой кислоты (14Ь). 3.00 г (11.00 ммоля) иодпиразола 6Ь конденсировали с 2.50 г (13.00 ммоля) 13Ь в 50 мл пиридина, время реакции 2.5 ч. Реакционную массу отфильтровали через слой S1O2 (h=15 мм, d=30 мм; элюент - бензол), растворитель удалили в вакууме, остаток хроматографировали на снликагеле (АСКГ), используя в качестве элюента бензол, и перекристаллизовали из гексана, выход 14Ь 1.00 г (33.3 %), т. пд. 85.5-86 С (табл. 1, стр. 59).

Метиловый эфир 1.3-диметил-5-fфеноксиметилэтинил)пиразол-4-карбоновой, кислоты (14с). 3.00 г (11.00 ммоля) иодпиразола 6с конденсировали с 2.50 г (13.00 ммоля) 13с в 50 мл пиридина в течение 2 ч. Реакционную массу отфильтровали через слой Si02 (h=I5 мм, d=50 мм; элюент - бензол), растворитель удалили в вакууме, остаток перекристаллизовали из гексана, выход 14с 1.70 г (55.9 %), т. пл. 39-40 С (табл. 1, стр. 59).

Метиловый эфир 1.5-диметил-3-(фенилэтинил)пиразол-4-карбоновой кислоты (16а). 1.00 г (3.60 ммоля) иодгшразола 7а конденсировали с 0,70 г (4.30 ммоля) 13а, время реакции 1.5 ч. Реакционную массу отфильтровали через слой S1O2 (h=I0 мм, d=30 мм; элюент - бензол), растворитель удалили в вакууме, остаток перекристаллизовали из гексана. Выход 16а 0.58 г (63.7 %), т. пл. 93-94 С, (лит.: т. roi. 93-94 С [25]) (табл. 1, стр. 60).

Метиловый эфир К5-диметил-3-(/?-метоксифенилэтинил)пиразол-4-карбоновой кислоты (16Ь). 2.80 г (10.00 ммоля) иодггаразола 7Ь, конденсировали с 1.95 г (10.00 ммоля) 13Ь в течение 8 ч. Раствор пропустили через слой Si02 (h=25 мм, d=40 мм), растворитель удалили в вакууме, остаток перекристаллизовали из бензола; выход 16Ь 1.70 г (59.9 %), т. пл. 129-130 С (табл. 1, стр. 60).

Метиловый эфир 1.5-диметил-3-(феноксиметилэтинил)лиразол-4-карбоновой кислоты (16с). 4.00 г (14.00 ммоля) иодггаразола 7с конденсировали с 3.33 г (17.00 ммоля) 13с, время реакции 5 ч. Реакционную смесь отфильтровали через БІОг (h=20 мм, d=50 мм; элюент - бензол), растворитель удалили в вакууме, остаток перекристаллизовали из гексана. Выход соединения 1бс 3.23 г (79.6 %), т. пл. 65-66 С. (табл. 1, стр. 60)

Метиловый эфир 1.5-лиметил-3-( октинзтинил)пиразол-4-карбоновой кислоты (16d). 1.00 г (3.60 ммоля) иодппразола 7d-конденсировали с 0.48 г (4.20 ммоля) 13d, время реакции 4 ч. Реакционную массу отфильтровали через слой ЗіОг (h=20 мм, d=50 мм; элюент - бензол), растворитель удалили в вакууме, остаток перекристаллизовали из гексана, выход 16d 0.47 г (50.0 %), т. пл. 27.5-29 С (табл. 1, стр. 60). Метиловый эфир 1-метил-4-(фенплзтинил)пираз,ол-5-карбоновой кислоты (17а). 9,30 г (35.00 ммоля) иодгшразола 8а конденсировали с 6.78 г (42.00 ммоля) 13а в І00 мл пиридина, время реакции 5 ч. Реакционную массу отфильтровали через слой Si02, (h=l5 мм, d=80 мм; элюент - смесь бензола и. хлороформа) растворитель удалили в вакууме, остаток перекристаллнзовали из этанола. Выход 17а 5.00 г (59.8 %), т. пл. И7-118 С (лет.: т. пл. 116-117 С [25]) (табл. 1, стр. 61). Метиловый эфир 1-метил-4-(р-метоксифенилэтинил)пиразол-5 КарбоновоП кислоты (17Ь). 2,50 г (10.00 ммоля) иодгшразола 8Ь конденсировали с 2.20 г (11.30 ммоля) 13b в 30 мл пиридина, время реакции 3 ч. Реакционную массу отфильтровали через слой ЛІ2О3, (h=15 мм. d=100 мм; элюент - смесь бензола и хлороформа) растворитель удалили в вакууме, остаток перекристаллизовали из бензола. Выход 17Ь 1.18 г (50.0 %), т. пл. 92-93 С (табл. I, стр. 61). Метиловый эфир 1-метил-4-(феноксиметилэтинил пнразол-5-карбоновой[ кислоты (17с). 3.00 г (11.00 ммоля) иодпиразола 8с конденсировали в течение 5 ч с 2.70 г (14.00 ммоля) 13с в 15 мл пиридина. Смесь отфильтровали через слой AI2O3 (h=15 мм, d=80 мм; элюент - смесь бензола и хлороформа), остаток перекристаллизовали из гексана, выход 17с 1.60 г(52.8 %),т. пл. 72-73 С (лит.: т. пл. 72.5-73.5 С [46]) (табл. 1, стр. 61). Метиловый эфир 1-метил-4-(л-октинэтинил)гшразол-5-карбоновой кислоты (17d). 1.00 г (3,80 ммоля) иодпиразола 8d конденсировали с 0.50 г (4.60 ммоля) 13d в 20 мл пиридина в течение 12 ч. Реакционную массу отфильтровали через слой SiC 2 (h=15 мм, d=30-мм; элюент - бензол), растворитель удалили в вакууме, остаток перекристаллизовали из гексана, выход 17d 0.60 г (64.5 %), т. пл. 36-37.5 С (табл. 1, стр. 61). Метиловый эфир 1-мстил-4-f фенил этинил)пиразол-3- карбоново й кислоты (18а). 1.70 г (6.40 ммоля) иодпиразола 9а конденсировали с 1.16 г (7.00 ммоля) 13а в 30 мл пиридина, время реакции 5.5 ч, реакционнную массу отфильтровали через слой SiC 2 (h=20 мм, d=50 мм; элюент - бензол). Растворитель удалили в вакууме, остаток перекристаллизовали из этанола, выход 18а 1.20 г (78.4 %),т. пл. 154-155 С. (лит.: т. пл. 154-155 С [25]) (табл. 1, стр. 62). Метиловый эфир 1-метил-4-(р-метоксифенилэтинил)пиразол-3-карбоново й кислоты (18Ь). 2.00 г (7.50 ммоля) иодпиразола 9Ь конденсировали 5 ч с 1.75 г (9.00 ммоля) 13Ь. Реакционную массу отфильтровали через слой S1O2 (h=20 мм, d=80 мм; элюент- бензол), остаток перекристаллизовалн из бензола. Выход 18Ь 1.32 г(65.0 %), т. пл. 123.5-124.5 С (табл. I, стр. 62). Метиловый эфир 1 -метил-4-f феноксиметилэтинил)лиразол-3-карбоногсой кислоты (18с). 4.00 г (15.00 ммоля) иодпиразола 9с конденсировали с 3.50 г (18.00 ммоля) 13с в 60 мл пиридина, отфильтровали через слой S1O2 (h=15 мм, d=60 мм; элюент - бензол), остаток перекристаллизовали из гексана, выход 18с 3.00 г (5 ч, 74.3 %), т. пл. 87.5-88.5 С (табл. 1, стр. 62).

Похожие диссертации на Синтез и гетероциклизация виц-ацетиленовых производных пиразолгидроксамовых кислот и гидразидов пиразолкарбоновых кислот