Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Методы синтеза и химические превращения N-замещенных 5-арил-2-имино(гидразоно, оксимино)-2Н-фуран-3-онов (Литературныйобзор) 10
1.1 Синтез N-замещенных 5-арил-2-имино(гидразоно, оксимино)-2Н фуран-3-онов 10
1.1.1 Методы синтеза N-замещенных 5-арил-2-имино(гидразоно, оксимино)-2Н-фуран-3-онов путем введения R-имино(гидразоно-, оксимино)функции в фурановый цикл 11
1.1.2 Синтез N-замещенных 5-арил-2-имино(гидразоно, оксимино)-2Н-фуран-3-онов путем построения фуранового цикла, содержащего R-имино(гидразоно)функцию 14
1.2 Химические свойства N-замещенных 2-имино(гидразоно, оксимино) 2Н-фуран-3-онов 17
1.2.1 Взаимодействие N-замещенных 2-имино(гидразоно, оксимино)-2Н-фуран-3-онов с нуклеофильными реагентами 17
1.2.2 Реакции присоединения по связи С=N N-замещенных 5-арил-2-имино-2H-фуран-3-онов 24
1.2.3 Реакции, протекающие по заместителю при иминофункции N-замещенных 2-имино(гидразоно, оксимино)-2H-фуран-3-онов 26
1.2.4 Превращения 2-оксимино-2H-бензофуран-3-онов под действием концентрированных минеральных кислот 30
1.3 Выводы 31
Глава 2. Синтез, строение и химические свойства 2-(N-арилимино)-5-(R) 2H-фуран-3-онов (Обсуждение полученных результатов) 32
2.1 Синтез исходных соединений 34
2.1.1 Синтез 5-(гет)арилфуран-2,3-дионов
2.1.2 Синтез N-(R)-фенилтрифенилфосфиниминов 36
2.1.3 Синтез 2-толил-, 1-адамантилизонитрилов
2.2 Синтез 2-имино-2Н-фуран-3-онов 38
2.3 Изучение геометрического и электронного строения 2-(3-нитро-фенилимино)-5-фенил-2Н-фуран-3-она методами квантовой химии
2.3.1 Геометрия молекулы 2-(3-нитрофенилимино)-5-фенил-2Н-фуран-3-она 42
2.3.2 Электронное строение молекулы 2-(3-нитрофенилимино)-5-фенил-2Н-фуран-3-она 44
2.4 Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с мононуклеофилами 46
2.4.1 Гидролиз 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов 46
2.4.2 Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с сероводородом 47
2.4.3 Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с меркаптанами 49
2.4.4 Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с бромоводородом 50
2.4.5 Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с алифатическими аминами 51
2.4.6 Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с анилинами 57
2.5 Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с бинуклеофильными реагентами 62
2.5.1 Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с гидразинами .64
2.5.2 Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с гидроксиламином 67
2.5.3 Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с этилендиамином 68
2.5.4 Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с N,N-дифенилэтилендиамином 70
2.5.5 Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с 1,2-этандитиолом 71
2.5.6 Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с аминоэтанолом 72
2.5.7 Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с о-фенилендиамином 73
2.5.8 Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с 2-аминофенолом 76
2.5.9 Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с 2-аминотиофенолом 78
2.6 Биологическая активность 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов и продуктов их превращения 81
2.6.1 Анальгетическая активность 82
2.6.2 Противомикробная активность 82
2.6.3 Противодиабетическая активность 83
Глава 3. Экспериментальная часть 85
Заключение 137
Список сокращений 138
Список литературы
- Синтез N-замещенных 5-арил-2-имино(гидразоно, оксимино)-2Н-фуран-3-онов путем построения фуранового цикла, содержащего R-имино(гидразоно)функцию
- Превращения 2-оксимино-2H-бензофуран-3-онов под действием концентрированных минеральных кислот
- Геометрия молекулы 2-(3-нитрофенилимино)-5-фенил-2Н-фуран-3-она
- Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с 1,2-этандитиолом
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Одной из фундаментальных проблем органической химии является синтез новых соединений, имеющих практическое применение, в том числе, в качестве лекарственных препаратов. Эта проблема связана с созданием новых методов синтеза функционализированных и способных к дальнейшей модификации соединений. С этой точки зрения значительный интерес представляют 2-имино-2H-фуран-3-оны, благодаря наличию в их структуре нескольких электронодефицитных атомов, легкости раскрытия фуранового кольца и возможности введения в молекулу различных групп в качестве заместителей при иминном атоме азота, а также в четвертом и пятом положении фуранового кольца.
Введение менее электроотрицательного атома азота во второе положение
фуранового кольца, при переходе от широко изученных 5-арилфуран-2,3-дионов к
N-замещенным 2-имино-2H-фуран-3-онам, уменьшает электрофильность атома
углерода гетероцикла, что существенно меняет реакционную способность
последних и расширяет препаративные возможности. Однако публикаций,
посвященных 2-имино-2Н-фуран-3-онам, насчитывается лишь ограниченное
количество. Как показывает анализ литературных данных, вода и моноамины
приводят к раскрытию иминофуранового цикла, а гидразины и о-фенилендиамин
к рециклизации. Вместе с тем, реакции на основе 2-имино-2H-фуран-3-онов
позволяют в одну стадию получить 4-замещенные амиды 4-(гет)арил-2-
оксобутеновых кислот, являющиеся аналогами амидов
(гет)ароилпировиноградных кислот, которые обладают различными видами
биологической активности.
Степень разработанности темы исследования. К настоящему времени существует ограниченное количество работ в области 2-имино-2H-фуран-3-онов, выполненных преимущественно сотрудниками Пермского университета и посвященных в основном синтезу изучаемых гетероциклов. В настоящей работе проведены исследования, касающиеся превращений 2-имино-2Н-фуран-2-онов с доступным набором нуклеофильных реагентов, что позволяет на основе результатов данной работы и результатов, полученных ранее, в полной мере предсказывать направление тех или иных реакций и структуру конечных продуктов.
Цель работы. Цель работы заключается в изучении химических свойств 2-имино-2Н-фуран-3-онов в реакциях с нуклеофильными реагентами с целью создания эффективных методов синтеза потенциально биологически активных соединений. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: 1) синтез широкого ряда 2-имино-2Н-фуран-3-онов простыми и легко воспроизводимыми методами; 2) изучение химических свойств полученных 2-имино-2Н-фуран-3-онов в реакциях с моно и бинуклеофильными
реагентами; 3) изучение биологической активности некоторых 2-имино-2Н-фуран-3-онов и продуктов их превращений.
Научная новизна. Установлено, что реакция фуран-2,3-дионов с
арилтрифенилфосфиниминами протекает региоселективно по лактонному
карбонилу и приводит к образованию 2-имино-2Н-фуран-3-онами с высокими
выходами. Показано, что атака мононуклеофильных реагентов, в зависимости от
условий протекания реакции и природы нуклеофильного реагента, проходит по С2
или С5 атому углерода с последующим раскрытием фуранового цикла.
Необходимо отметить, что направление атаки в ряде случаев удается
контролировать. Взаимодействие с широким рядом гидразинов приводит к
образованию производных пиразола. Показано, что взаимодействие 2-имино-2Н-
фуран-3-онов с этилендиамином приводит к образованию 4,4’-(этан-1,2-
диилдиимино)бис[N-2-(R)-4-(R1)-2-оксо-бут-3-енамидов], в результате реакции в
соотношении 2:1 соответственно. Впервые показано, что 1,2-этандитиол замещает
иминофункцию 2-иминофуранона с образованием спиросоединений.
Установлено, что 2-имино-2Н-фуран-3-оны вступают в реакцию с анилинами,
о-фенилендиамином, 2-аминофенолом, 2-аминотиофенолом в спирте с
образованием единственного продукта реакции в результате присоединения по С5 атому углерода, а в толуоле по С2 атому углерода. Изучена биологическая активность некоторых соединений.
Теоретическая значимость. Установлены закономерности взаимодействия 2-имино-2Н-фуран-3-онов с широким набором моно и бинуклеофильных реагентов. Установлено, что направление реакции нуклеофильной группы зависит от условий протекания реакции. Изучены электронное строение и механизмы некоторых реакций квантово-химическим методом.
Практическая значимость. Разработан эффективный метод синтеза
2-(арилимино)-5-(гет)арил-2Н-фуран-3-онов. Разработаны методы синтеза 6-окса-
7-арил-1,4-дитиаспиро[4.4]нон-7-ен-9-онов, 5-гидрокси-5-карбоксамид-1Н-
пиразолов и 5-карбоксамид-1Н-пиразолов, 3-(бензо[d]оксазол-2-ил)-3-гидрокси-
1-R-проп-2-ен-1-онов, 1-R-2-(3-R1-хиноксалин-2(1Н)-илиден)этан-1-онов,
1-R-2-(2-R1-2H-бензо[b][1,4]тиазин-3(4Н)-илиден)этан-1-онов, N-R-4-R1-3Н-
бензо[b][1,4]диазепин-2-карбоксамидов, N-R-2-R1-бензо[b][1,4]тиазепин-
2-карбоксамидов. Данные методы просты, позволяют варьировать заместители в
гетероциклах, могут быть использованы как препаративные в синтетической
органической химии. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества,
обладающие анальгетической, противомикробной и противодиабетической актив
ностями.
Методология и методы исследования. В рамках проведенных исследований использован широкий набор классических препаративных методов органической химии. Структура и чистота синтезированных соединений доказаны с применением современных методов: спектроскопия ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ультра-высокоэффективная жидкостная хромато-масс спектрометрия, элементный
и рентгеноструктурный анализ. Контроль и оптимизация условий протекания реакций выполнены методами тонкослойной хроматографии.
Положения, выносимые на защиту:
-
Синтез широкого ряда 2-арилимино-5-(гет)арил-2Н-фуран-3-онов.
-
Электронное и геометрическое строение 2-имино-2Н-фуран-3-онов на примере молекулы 2-(3-нитрофенил)имино-5-фенил-2Н-фуран-3-она (на основании квантово-химических расчетов по методу DFT с использованием функционала плотности B3LYP/6-31G(d)).
-
Изучение химического поведения 2-имино-2Н-фуран-3-онов в реакциях с OH, NH, SH-нуклеофилами.
-
Результаты исследования биологической активности.
Степень достоверности и апробация результатов. Подтверждается
использованием современных методов определения структуры органических
соединений и контроля их чистоты. Результаты работы докладывались на II
международной конференции «Техническая химия. От теории к практике»
(Пермь, 2010), III международной конференции «Техническая химия. От теории к
практике» (Пермь, 2012), III международной конференции «Новые направления в
химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013), V международной
конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2016),
Всероссийской юбилейной конференции с международным участием,
посвященной 100-летию Пермского университета «Современные достижения химических наук» (Пермь, 2016), Международном симпозиуме «Исследование биологической активности гетероциклов с целью создания инновационных лекарственных препаратов» (Пермь, 2017).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 статьи в рецензируемом журнале, который рекомендован ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований, 7 тезисов докладов научных конференций международного и российского уровней.
Личный вклад автора в получении результатов заключается в поиске, анализе и обобщении научной литературы по синтезу и химическим свойствам 2-имино(гидразоно)-2H-фуран-3-онов, в планировании и выполнении химических экспериментов, записи ЯМР и ИК спектров, анализе экспериментальных и спектральных данных, обработке и обобщении результатов. Диссертант осуществлял апробацию работ на конференциях и выполнял подготовку публикаций результатов проведенных исследований.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 165 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части и заключения, содержит 16 рисунков, 6 таблиц. Список литературы включает 195 наименования работ отечественных и зарубежных авторов.
Синтез N-замещенных 5-арил-2-имино(гидразоно, оксимино)-2Н-фуран-3-онов путем построения фуранового цикла, содержащего R-имино(гидразоно)функцию
Наличие электронодефицитных и электроноизбыточных атомов углерода, имино(гидразоно) и карбонильной группы в молекуле 2-имино(гидразоно, оксимино)-2Н-фуран-3-онов обуславливает широкий спектр направлений реакций. N-Замещенные 5-арил-2-имино-2H-фуран-3-оны вступают в реакции с нук-леофильными реагентами по всем трем электрофильным центрам молекулы -атомам С2, С3, С5 и приводят как к продуктам раскрытия фуранового цикла, так и продуктам присоединиения нуклеофилов. Иминофункция в иминофуранонах, довольно активна по отношению к реакциям [2+2] и [4+2] циклоприсоединения.
2-Имино-2Н-фуран-3-оны, как правило, легко вступают в реакции с нук-леофилами и способны вовлекать, при наличии и вторую нуклеофильную группу реагента, что зачастую приводит к новым интересным гетероциклическим системам.
По своей реакционная способности с такими мононуклеофильными реаген тами, как вода и сероводород, 2-имино-2Н-фуран-3-оны очень схожи с имидоэфи рами. Атака нуклеофила направлена на иминный атом углерода, сопровождаясь, в большинстве случаев, раскрытием дигидрофуранового цикла. 2-Имино(гидразоно)-фуран-3-оны реагируют с образованием амидов(гидразидов) IIIa-l и тиоамидов 2,4-диоксобутеновых кислот IIIm,n, соответственно [24, 26, 29, 33, 37, 42], гидролиз бензоаннелированных 2-имино(гидразоно)-2Н-фуран-3-онов также приводит к раскрытию дигидрофуранового кольца c образованием амидов 2-оксифенилглиоксалевых кислот IVa-c [30, 40], а взаимодействие с сероводородом протекает с сохранением фуранового цикла (соединения Va,b) [53] (Схема 1.8).
При проведении гидролиза 2-(1-адамантил)имино-5-арил-4-бром-2Н-фуран-3-онов Idd,dc в присутствии эквимолекулярных количеств соляной кислоты происходит распад иминофуранонов до -ацетофенонов VIa,b и гидробромида 1-адамантиламина [37] (Схема 1.9).
Одним из немногих примеров реакционной способности 2-имино-2Н-фуран-3-онов, обусловленной атакой на атом углерода С5, являются реакции с аминосоединениями. Так в результате аминолиза 2-имино-2Н-фуран-3-онов образуются амиды 4-амино-2-оксобут-3-еновых кислот VIIa-і, вследствие раскрытия фуранового кольца после атаки аминогруппой по атому углерода С5 [26, 35, 40] (Схема 1.10).
Как правило, реакции с бинуклеофильными реагентами происходят с раскрытием цикла и последующей рециклизацией за счет наличия других электро-фильных атомов в продуктах дециклизации. Исходя из структуры продуктов реакции, первичная атака о-фенилендиамином и 3,4-диаминокумарином, в отличии от моноамино соединений происходит на атом С2 2-имино-2Н-фуран-3-онов и, после дециклизации фуранового цикла, приводит к образованию производных ди-гидрохиноксалина VIIIa-g [36] и пиразин-2,5-диона IX [38] соответственно (Схема 1.11). В случае наличия брома в 4 положении фуранового кольца атака второй аминогруппой 3,4-диаминокумарина сопровождается элиминированием бромацетофенона, аналогично кислотному гидролизу 4-бромзамещенных 2-иминофуран-З-онов (см. Схему 1.9), с образованием соединений IX. Схема 1. V-NHR2
Взаимодействие с гидразинами протекает неоднозначно, атака аминогруппой гидразина может быть направлена на различные электрофильные центры в молекуле 2-имино-2Н-фуран-3-она. Так, в работе [35] показано, что N-замещенные 2-имино-4,5-диарил-2H-фуран-3-оны реагируют с производными гидразина с образованием производных пиррола Xа-j при использовании гидразина с пониженной нуклеофильностью, как первичной, так и, особенно, вторичной аминогруппы. Образование пиразола XIa-c наблюдается при использовании-незамещенного гидразина или метилгидразина, в которых обе аминогруппы являются достаточно активными нуклеофилами (Схема 1.12). Взаимодействие 2-адамантилимино-4-бром-2Н-фуран-3-онов с 2,4-динитрофенилгидразином останавливается на стадии образования 2,4-диоксобутанамидразонов XIIa-c, без дальнейшей рециклизации в производные пиррола [54] (Схема 1.12).
В результате реакции 5-арил-2-тозилметилимино-2H-фуран-3-онов c N-(4-диметиламинобензилиден)- и N-(4-метоксибензилиден)бензиламином были получены 5-арил-2-ароилацетил-1-бензилимидазолы XIIIа-e [45] (Схема 1.13). Следует отметить, что данная реакция является одним из немногих примеров взаимодействия, сопровождающегося элиминированием фрагмента иминофункции. "N
Взаимодействие N-замещенных 2-имино-2Н-бензофуран-3-онов с кумаран-3-оном Взаимодействие N-замещенных 2-имино-2H-бензофуран-3-онов с 6-метилкумаран-3-оном, как примером СН-нуклеофила, протекает в толуоле / о-ксилоле при нагревании до 110/ 145С. В результате реакции образуются 2 -[4-диметиламинофенилимино]-2,2 -бис-кумараноны, которые, после отщепления 4-(N,N-диметиламино)анилина, превращаются в 6-метил-[2,2 -бис-кумарон-индиго] XIVa-j [2, 6, 9, 22, 53] (Схема 1.14).
Превращения 2-оксимино-2H-бензофуран-3-онов под действием концентрированных минеральных кислот
Анализ литературных данных показал (см. Глава 1), что 2-имино-2Н-фуран-2-оны представляют собой класс уникальных соединений, на основе которых возможно построение различных систем как ациклического, так и гетероциклического строения. Возможное разнообразие и доступность исходных соединений для их получения позволяет с лёгкостью удовлетворить любые потребности по составу в конечной структуре, в том числе и фармакофорных заместителей.
Следует также отметить, что превращения 2-имино-2H-фуран-3-онов часто сопровождаются образованием производных 2,4-диоксобутановых кислот, к которым до настоящего времени не ослабевает интерес исследователей, работающих в области медицинской химии. 2,4-Диоксобутановые кислоты первоначально привлекли повышенное внимание в связи с обнаружением у данного класса соединений способностей к ингибированию интеграз РНК вирусов семейств: Flaviviridae [59, 60], Orthomyxoviridae [61-64], Retroviridae [65-72]. Среди вирусов данных семейств встречаются особо патогенные виды, приводящие к таким заболеваниям как грипп, СПИД, гепатит, энцефалит и др. Несколько препаратов, содержащих фрагмент 2,4-диоксобутановых кислот, дошли до клинических испытаний [66], причем в ряде случаев замена атомов кислорода на азот, способствует увеличению их активности [65, 73] (Рисунок 2.1). Были определены основные структурные особенности молекул для проявления активности, установлены фрагменты, способствующие значительному увеличению активности, которым соответствует ряд продуктов превращений 2-имино-2H-фуран-2-онов. Работы в этой области продолжаются, только за последние 10 лет, среди производных 2,4-диоксобутановых кислот были найдены вещества, обладающие различными видами активности, направленной на лечение болезни Шагаса и лейшманиоза [74], артрита [75, 76] и рассеянного склероза [75], гнойно-воспалительных процессов [77], пневмонии [77, 78], скарлатины [77], сепсиса [77-79], рака простаты человека, рака молочной железы [80], рака легких и поджелудочной железы [81], туберкулеза [82, 83], гриппа [84], СПИДа [85-107], почечно-клеточного рака [108, 109], болезни Альцгеймера [110], нарушения свертываемости крови [111, 112], ожирения [113], диабета 2 типа [114], психических расстройств [115], мультиформной глиобластомы [116], гепатита [117], сердечнососудистых заболеваний [118].
Таким образом, 2-имино-2H-фуран-3-оны являются весьма перспективными соединениями для построения на их основе разнообразных, в том числе биологически активных соединений. Однако, несмотря на все разнообразие реакционной способности 2-имино-2H-фуран-2-онов, к настоящему времени можно только с уверенностью прогнозировать направление реакции циклоприсоединения по свя 34 зи С=N и строение продуктов данного превращения, вместе с тем, не установлены основные закономерности протекания нуклеофильных реакций. В связи с вышеизложенным, объектами исследования выбраны нуклеофильные реакции производных 2-имино-2H-фуран-3-онов.
Одним из наиболее удобных общих способов получения 2-арилимино-2Н фуран-3-онов (см. разд. 1.1), является реакция 5-арилфуран-2,3-дионов с тетрафе нилфосфинимином (реакция аза-Виттига/Штаудингера) в присутствии N,N-диметилацетамида. Ввиду своей большой нуклеофильности фосфинимины легко реагируют по лактонному карбонилу, замещая атом кислорода на ими нофункцию. Данный метод является удобным для синтеза 2-имино-2Н-фуран-3 онов, благодаря легкой препаративной доступности различных фуран-2,3-дионов [59, 64, 119, 120] и их бензоаннелированных аналогов [121], а также возможности синтезировать самые разнообразные фосфинимины [122-124].
Метод получения 2-имино-2H-фуран-3-онов путем взаимодействия ароил-кетена, генерируемого из 5-арилфуран-2,3-диона, с изонитрилами является удобным, атомэкономичным методом и отличается высокими выходами целевых продуктов. Однако работа с ароматическими изонитрилами осложняется их высокой токсичностью и небольшими выходами при получении жидких изоцианидов [125], а известные способы генерирования ароилкетенов накладывают определенные ограничение по структуре получаемых кетенов. Другие методы, позволяющие синтезировать 2-имино-2H-фуран-3-оны являются еще менее общими и позволяют синтезировать только определенные производные.
Геометрия молекулы 2-(3-нитрофенилимино)-5-фенил-2Н-фуран-3-она
Для расширения ряда нуклеофилов, вовлеченных во взаимодействие с 2-имино-2Н-фурано-3-нами, а также с целью получения новых потенциально биологически активных веществ мы исследовали реакцию TV-замещенных 2-имино-5-арил-2Н-фуран-3-онов с меркаптанами.
Нами было установлено, что первоначальная атака атомом S в меркаптане на молекулу иминофуранона происходит по атому углерода С5. Таким образом, взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов 6г,д,з,к,с с меркаптанами в метаноле (этаноле) и присутствии пиридина приводит к образованию TV-замещенных амидов 4-арил-4-(К)тио-2-оксобут-3-еновых кислот 9а-ж (Схема 2.11).
Синтезированные амиды 9а-ж представляют собой желтые кристаллические вещества, хорошо растворимые в хлороформе, ДМФА, ДМСО, при нагревании ацетонитриле, спирте.
В ИК-спектрах соединений 9а-ж обнаружена полоса валентных колебаний монозамещенной аминогруппы фрагмента CO-NHR1 в области 3350-3380 см"1, полоса поглощения в области 1664-1693 см"1, обусловленная валентными колебаниями амидной карбонильной группы.
В ЯМРН спектрах амидов 9а-ж, снятых в ДМСО- , помимо сигналов протонов заместителей ароматического кольца и протонов ароматического кольца, присутствует синглет винильного протона в области 6.36-7.51 м.д., синглет амид-ной группы при 9.28-10.93 м.д.
Структура соединения 9е подтверждена методом РСА (Рисунок 2.7). Молекулярная структура соединения 6ц в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 50%-ной вероятностью В случае с меркаптанами, в отличие от сероводорода, атака атома S направлена на менее электрофильный атом углерода С5.
Мы установили, что при пропускании сухого бромоводорода через раствор 2-имино-2Н-фуран-3-онов 6з,к в хлороформе образуются амиды 4-арил-4-бром-2-оксобут-3-еновых кислот 10а,б (Схема 2.12), являющиеся продуктами атаки по атому углерода С5. Схема 2.12 кЛэ 1 вг Й 6з,к 38-96% 10а,б 10: R=4ol(a,6); К =3-1Ч02С6Н4(а), 3-CNC6H4(6) Синтезированные вещества 10а,б представляют собой желтые кристаллические вещества, растворимые в хлороформе, 1,4-диоксане, ДМФА, ДМСО, при нагревании в бензоле, толуоле, ацетонитриле.
В ИК спектрах соединений 10а,б присутствуют характерные полосы поглощения группы NH в области 3318-3354 см"1, амидного карбонила около 1692-1697 см"1, кетонных групп в области 1659-1676 см"1 и 1605-1606 см"1. В ЯМР 1Н спектрах амидов 10а,б, снятых в СDCl, кроме сигналов, обусловленных заместителями ароматического кольца и самих ароматических протонов, наблюдаются син-глет винильного протона в области 7.28-7.65 м.д., синглет протона группы NH в области 9.12-11.12 м.д.
Нами были изучены реакции 5-(гет)арил-2-арилимино-2Я-фуран-3-онов 6в,к,м,п,р,ч с алифатическими первичными и вторичными аминосоединениями 11а-е в толуоле и установлено, что реакции протекают с образованием арилами-дов 4-амино-2-оксо-4-(гет)арилбут-3-еновых кислот 12а-н (Схема 2.13).
Структура соединения 12е подтверждена методом РСА (Рисунок 2.8). Рисунок 2.8 – Молекулярная структура соединения 6ц в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 50%-ной вероятностью
Амиды 12a-н – окрашенные в желтый цвет кристаллические вещества. В их ИК спектрах присутствуют полосы поглощения амидной группы NH в области 3346–3255 см-1, полоса поглощения амидного карбонила в области 1697–1676 см-1 полосы поглощения группы С2=O, в области 1607– 1588 см-1. В спектрах ЯМР 1Н, снятых в СDCl3, наблюдаются синглет амидного протона в области 9.44–10.95 м.д., набор ароматических протонов в области 7.5-7.6 м.д., синглет винильного протона группы С3Н при 5.92–6.60 м.д.
Образование соединений 12 можно объяснить, допустив первоначальную атаку атома азота амина на атом С5 фуранового цикла с образованием цвиттер-ионного интермедиата типа И4, который стабилизируется за счет переноса протона от атома азота замещенной аммонийной группы либо к атому кислорода О1 ге-тероцикла, либо к атому углерода C4, что приводит к интермедиатам И5 и И6, соответственно. Возможные пути дальнейших превращений приведены ниже (Схема 2.14).
Взаимодействие 2-арилимино-2Н-фуран-3-онов с 1,2-этандитиолом
ИК спектры записаны на приборе ФСМ–1202 для пасты в вазелиновом масле и в таблетках KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны на приборе Varian-MERCURYplus300 (300 и 75 МГц) внутренний стандарт - ГМДС, Bruker Avance III (400 и 100 МГц) внутренний стандарт - остаточный сигнал от дейтерораство-рителя. Элементный анализ проводили на приборе Leco CHNS-932 и Vario EL Cube(CHNS). Масс-спектры записаны на спектрометре Kratos MS-30, ионизация ЭУ (70 эВ, температура камеры ионизации 200 С) и на Waters ACQUITY UPLC I-Class с детектором Xevo TQD, ионизация пробы электрораспылением в режиме регистрации положительных ионов, температура источника 150C, напряжение на капилляре 3500–4000 В, напряжение на конусе 20–70 В, температура испарения 150–300С, методом прямого ввода в масс-детектор прибора. Оптимизацию условий реакций проводили методами ультра-ВЭЖХ-МС (на приборе Waters ACQUITY UPLC I-Class, колонка Acquity UPLC BEH C18 1.7 мкм, подвижные фазы: ацетонитрил-вода, скорость потока 0.3–0.6 мл/мин, массдетектор Xevo TQD, УФ-детектор ACQUITY UPLC PDA el Detector). Химическую чистоту соединений и протекание реакций контролировали методом ТСХ на пластинах Sorbfil ПТСХ П-А-УФ-254 в системе диэтиловый эфир-бензол-ацетон, 10:9:1, детектирование проводили в УФ свете и парами йода. Температуры плавления определяли на приборе ПТП-2 и SMP40.
Использованные в работе соединения были синтезированы по известным методикам: N-(R)-трифенилфосфинимины [190], 5-арил-фуран-2,3-дионы [190, 191], 1-адамантилизонитрил [151]. Были использованы коммерчески доступные арилметилкетоны марки AlfaAesar, 2-меркаптоэтанол марки Serva, трифенил-фосфин марки Вектон. 2-Гидрокси-4-оксо-4-фенилбут-2-еновая кислота (la). К теплому раствору (0.4 моль) метилата натрия в 100 мл метанола медленно приливали "он при перемешивании охлажденную смесь 29.2 г (0.2 моль) ди-этилоксалата и 24.0 г (0.2 моль) ацетофенона, через сутки выпавший осадок растворяли в теплой воде (60 С) и подкисляли раствор концентрированной соляной кислотой до рН=3. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетонитрила.
Аналогично были получены соединения 1б-ж. Физико-химические и спектральные характеристики соответствуют литературным данным [126, 127]. 5-(1-Нафтил)фуран-2,3-дион (2ж). К 10 г (41 ммоль) 1-нафтоилпировиноградной кислоты 1д добавляли 15 мл безводного бензола и 25 мл тионил-хлорида. Реакционную смесь выдерживали 5 часов при 60 С при \JJ перемешивании, после охлаждения осадок отфильтровывали.
При фильтровании промывали диэтиловым эфиром. Выход 7.35 г (80%), кристаллы кирпичного цвета, т.разл. 161-162С (бензол). ИК спектр, v, см"1: 1814 (С=0), 1708(С=О). Найдено, %: С 75.00, Н 3.60. Сі4Н803. Вычислено, %: С 75.00, Н 3.57. M 224.22
Аналогично были получены соединения 2а-е. Физико-химические и спектральные характеристики соответствуют литературным данным [129, 191] 5-(Тиен-2-ил)-4-трифторметилацетил-фуран-2,3-дион (2з). К 2.48 г (9 ммоль) 1-(2-тиеноил)-3,3,3-трифторацетона в 30 мл абсолютного хлорофор- ма добавляли 0.87 мл (10 ммоль) оксалилхлорида. Смесь кипятили в течение 8 часов, отгоняли 20 мл хлороформа, добавляли 5 мл безводного гексана. Выпавший осадок отфильтровывали [131]. Выход 1.38 г (55%), желтые кристаллы, т.разл. 115-117С (хлороформ:гексан, 2:1). ИК спектр, , см-1: 1832 (С=О),1731 (C=O), 1685 (C=О). Найдено, %: C 43.49, H 1.09; S 11.61. C10H3F3O4S. Вычислено, %: C 43.48, H 1.09; S 11.59. M 276.19 Тетрафенилфосфинимин (За) Метод А. К раствору 13.1 г (0.05 моль) трифенилфосфина в 100 мл безводного бензола, добавляли по каплям 2.56 мл (0.1 моль) брома в 30 мл безводного бензола. Смесь перемешивали 3 ч. К смеси прибавляли 14 мл (0.1 моль) триэти-ламина в 30 мл безводного бензола, перемешивали и прибавляли 4.45 мл (0.05 моль) анилина в 30 мл безводного бензола, выдерживали при 50С в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждали, выпавший осадок гидрохлорида триэти-ламина отфильтровывали. Растворитель упаривали и перекристаллизовывали из этанола.
Метод Б. В коническую плоскодонную колбу емкостью 250 мл вносили 110 мл безводного ацетонитрила и 5 мл (56 ммоль) анилина, 17.82 г (68 ммоль) трифенилфосфина, 15.6 мл (0.112 моль) триэтиламина, 3.4 мл (0.035 моль) четырех-хлористого углерода, перемешивали до полного растворения. Выпавший осадок триэтиламина гидрохлорида отфильтровывали, оставляли раствор на холоду. Выпавший осадок тетрафенилфосфинимина отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола.