Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. "Синтез, химические свойства и биологическая активность тетразолов и полинитрометильных соединений"
1.1. Методы синтеза тетразолов 8
1.1.1. Методы синтеза незамещенных и монозамещенных тетразолов 8
1.1.2. Методы синтеза дизамещенных тетразолов 12
1.2. Химические превращения тетразолов 16
1.2.1. Реакции электрофильного и нуклеофильного замещения 16
1.2.2. Алкилирование, ацилирование и имидоилирование 19
1.2.3. Реакции окисления и восстановления 22
1.2.4. Прочие реакции тетразолов 24
1.3. Химические превращения полинитрометильных соединений 29
1.3.1. Полинитрометаны в реакциях с диазосоединениями 29
1.3.2. Реакции полинитрометанов с непредельными соединениями 35
1.3.3. Прочие химические превращения полинитрометанов 39
1.4. Практическое применение тетразолов и полинитрометанов 44
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 47
2.1. Синтез и спектральные свойства замещенных 5-динитрометил-2-метилтетразолов 47
2.2. Химические превращения замещенных 5-динитрометил-2-метилтетразолов 2.2.1. Реакции с диазосоединениями 54
2.2.2. Реакции с N-окисями бензо- и ацетонитрила 68
2.2.3. Реакции солеобразования замещенных 5-динитрометил-2-метилтетразолов з
2.2.4. Взаимодействие замещенных 5-динитрометилтетразолов с 1,1-диарил (диалкил) замещенными гидразина 79
2.2.5. Реакции 2-метил-5-тринитрометилтетразола с арилэтенами 84
2.2.6. Реакции алкилирования и сульфонилирования замещенного 5-динитрометил-2-метилтетразола 92
2.2.7. Биологическая активность замещенных гидразонов нитротетразол-5-карбальдегида 96
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 100
3.1. Синтез исходных соединений и приборы исследования 100
3.2. Методика выделения и очистка полученных соединений 103
3.3. Реакция замещенных 5-динитрометил-2-метилтетразолов с диазосоединениями 104
3.4. Взаимодействие 2,2-динитро-2-(2-метилтетразол-5-ил)ацетонитрила cN-окисями ароматических нитрилов 107
3.5. Реакции солеобразования замещенных 5-динитрометил-2-метилтетразолов 109
3.6. Взаимодействие замещенных 5-динитрометил-2-метилтетразолов с несимметрично замещенными гидразинами 112
3.7. Реакция 2-метил-5-тринитрометилтетразола с арилэтенами 114
3.8. Реакции алкилирования и сульфонилирования 2-метил-5-[(5-метил 1,2,3-триазол- //-4-ил)(динитро)метил]тетразола 116
Выводы 117
Список литературы 119
- Методы синтеза дизамещенных тетразолов
- Полинитрометаны в реакциях с диазосоединениями
- Взаимодействие замещенных 5-динитрометилтетразолов с 1,1-диарил (диалкил) замещенными гидразина
- Реакции солеобразования замещенных 5-динитрометил-2-метилтетразолов
Методы синтеза дизамещенных тетразолов
Среди дизамещенных тетразолов наибольшее синтетическое и практическое значение имеют 1,5- и 2,5-дизамещенные их представители.
Одним из самых удобных способов синтеза 1,5-дизамещенных тетразолов является взаимодействие имидоилхлоридов с азотистоводородной кислотой (или неорганическими азидами). Этот метод имеет универсальный характер и его можно применить для получения 1,5-дизамещенных тетразолов, содержащих в своей структуре самые разнообразные по природе функциональные группы [21, 22]. Кинетика и механизм этого взаимодействия исследованы в работе [23]. Авторами установлено, что первая стадия реакции имидоилхлорида с азидом натрия, протекает с образаванием смеси Z- и Е-изомеров имидоилазида, из которых только Е-изомер превращается в тетразол.
При получении 1,5-дизамещенных тетразолов из имидоилхлоридов и азотистоводородной кислоты следует иметь в виду, что работа с азотистоводородной кислотой, обладающей высокой токсичностью и взрывоопасностью, требует определенных мер предосторожности. Однако применение вместо азотистоводородной кислоты неорганических азидов в значительной степени позволяет избежать указанных трудностей. Из-за ограниченной растворимости этих реагентов реакцию необходимо проводить в ДМФА, применение других растворителей (абсолютный диоксан, этанол или ацетон) оказалось менее эффективным [24, 25]. До 13 бавление воды к реакционной смеси позволяет несколько повысить растворимость азидов щелочных металлов. Однако выход целевых тетразолов уменьшается из-за гидролиза имидоилхлорида [26]. Это противоречие удалось разрешить Г.И. Колдобскому и В.А. Островскому с сотрудниками при проведении реакции в условиях межфазного катализа [27]. Они установлили, что имидоилхлориды взаимодействуют с азидом натрия с высокой скоростью в двухфазной системе (хлороформ : вода) с использованием катализаторов межфазного переноса (гекса-децилтрибутилфосфонийбромида, тетрабутиламмонийбромида или 2,3-дифенил-5-бутилтетразолийбромида), в этих условиях в качестве целевых продуктов образуются тетразолы с выходом 87-92%.
Ю.И. Матвеев с сотрудниками обнаружили, что в реакции с имидоилхлори-дами вместо азотистоводородной кислоты или неорганических азидов может быть использован триметилсилилазид [28]. Триметилсилилазид может быть применен и в синтезе 1,5-дизамещенных тетразолов в сочетании с амидами и трифенилфос-фином [16]. По мнению авторов процесс может протекать по схеме
Аналогичным образом протекают реакции взаимодействия амидинов с азидом натрия в уксусной кислоте [29] и тиоамидов с азидом натрия в ацетонитриле [30]. Р. Чакрасали с сотрудниками предложили использовать в реакции с азидом натрия S, TV-ацетали кетена. Они установили, что при нагревании данных реаген 14 тов в присутсвии ДМСО с высоким выходом могут быть получены соответствующие дизамещенные тетразолы [31].
Хорошо разработанным способом синтеза 1,5-дизамещенных тетразолов может служить взаимодействие нитрилов с алифатическими и ароматическими азидами. Для синтеза 1,5-дизамещенных тетразолов могут быть использованы нитрилы различного строения [32-34].
Большое значение для получения 1,5-дизамещенных тетразолов имеет реакция кетонов с азотистоводородной кислотой [2]. Механизм и синтетические возможности этой реакции изучены достаточно подробно. Показано, что в синтезе 1,5-дизамещенных тетразолов могут быть использованы кетоны различного строения, в том числе и стероидные. Реакцию проводят в присутствии таких катализаторов, как серная или трихлоруксусная кислоты [35], эфират трехфтористого бора [36], четыреххлористый титан [37]. Долгое время основным ограничением этого метода была необходимость применения азотистоводородной кислоты. Указанные трудности удалось преодолеть, применяя вместо азотистоводородной кислоты триметилсилилазид в сочетании с хлоридом олова [38] или трифторуксус-ной кислотой [39].
В последние годы в научной литературе появились сведения о синтезе ди-замещенных тетразолов с использованием реакции Уги. В частности, Р.С. Борисовом с сотрудниками было показано, что аннелированные тетразоло[1,5-а][1,4]бензодиазепины могут быть получены с помощью пятицентровой четырех-компонентной реакцией (U-5C-4CR) с использованием кетонов, хлорида аммония, азида натрия и соответствующего изонитрила [46].
Таким образом, потенциал связанный с разработкой методов синтеза диза-мещенных тетразолов далеко не исчерпан. В то же времия за последнее десятилетие в литературе не было предложено ни одного принципиально нового способа получения указанных соединений. Тем не менее наиболее оптимальным, представляется способ получения дизамещенных тетразолов основанный на реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения активированных нитрилов с азидами.
Полинитрометаны в реакциях с диазосоединениями
Анализ литературы, связанной с поисками областей практического применения тетразолов показывает, что отдельные их представители применяются в медицине, сельском хозяйстве, в технике, а также в качестве компонентов энергоемких составов [179-181, 102].
Хорошие результаты получены в синтезе лактамных антибиотиков, содержащих тетразольный фрагмент [182-184]. Такие антибиотики обладают высокой антимикробной активностью, пролонгированным действием и низкой токсичностью и, следовательно, перспективны для дальнейшего исследования. Т. + T
Ceftezole (антибиотик) В ряду тетразолов найдены высокоэффективные противовирусные препараты, а 3-тетразольные аналоги азидотимидина (AZT), активны по отношению к вирусу СПИД [185, 186]. Среди новых лекарственных препаратов против СПИД, следует отметить второе поколение HIV интеграза ингибитор 1-(5-хлориндол-3-ил)-3-гидрокси-3-(Ж-тетразол-5-ил)пропенона (5-CITEP) [187].
В литературе описаны С-гликозилтетразолы - потенциальные ингибиторы дегидрокинат-синтетазы E.coli [8]. Широко исследуются препараты, обладающие противотуберкулезной активностью [188]. Ряд солей тетразолия обладают хорошей радиопротекторной активностью. Применение этих веществ способствует выживанию до 60% животных, облученных смертельной дозой радиации [189].
Недавно опубликованы сведения о создании на основе тетразолсодержащих соединений гербицидов нового поколения [180].
Биологическую активность проявляют также многие полинитрометильные соединения. К, Na, Ва - соли динитроацетонитрила используют в качестве регуляторов скорости горения твердого ракетного топлива [191]. а,а-Динитроциано-ацетаты применяют в качестве добавок к бризантным смесям, инициаторов цепных реакций полимеризации или как реагенты для определения NH2 и ОН -групп.
Таким образом, рассмотренные в настоящей главе химические превращения тетразолов и полинитрометильных соединений протекают разнопланово и завершаются синтезом различных органических соединений, многие из которых являются практически значимыми веществами.
Интересным типом азагетероциклических соединений могут стать тетразо-лы, которые содержат в положении 5 гетероцикла замещенную динитрометиль-ную группу. Наличие этой группы может привести и реализации новых путей трансформации динитрометильных производных тетразолов, а так же способствовать расширению областей их практического применения. Исходя из вышесказанного нами была поставлена задача по разработке методов получения ряда 5-динитрометильных замещенных тетразолов и изучения их химических превращения под действием нуклеофильных реагентов (диазосоединения, N-окиси бензо- и ацетонитрила, спиртовым раствором КОН, арилгидразинам, арил(алкил)алкенам и другими соединениями).
В качестве исходных соединений нами были выбраны 2-метил-5-тринитрометилтетразол (1), 5-динитрохлорметил-2-метилтетразол (3) и 2-(2-метилтетразол-5-ил)-2,2-динитроацетонитрил (5), поскольку их химические превращения практически не изучены [192], а различные по природе заместители в динитрометильном фрагменте позволяют ожидать разноплановую реакционную способность. Соединение (1) было получено по известной в литературе методике путем метилирования 5-тринитрометил-і//-тетразола избытком диазометана [193].
Структура серебряной соли (4) установлена методами ИКС, электроной спектроскопии, ЯМР С, а состав соли - с помощью элементного анализа. В ИК спектре соли (4) присутствует группа полос при 1540, 1490, 1462, 1370, 1260, 1143 см-1, сложный контур которых может соответствовать группировке фрагмента C(N02)2 и тетразольного цикла при 1045, 1033 см-1, что согласуется с данными работы [193], (рис. 1, спектр 1).
Не противоречит этому и близость положения сигнала центрального атома углерода в спектре ЯМР С соли (4) (8 136.2 м.д.), снятом в воде, с сигналами атома углерода гел/-динитрометильной группы в спектрах аналогичных соединений: калиевых солей 5-динитрометил-3-фенил-1,2,4-оксади-азола, тринитрометана и динитроацетонитрила (-137.7 м.д.). В то же время структура соли (4) (рис. 1) зависит от полярности среды. Так, в ИК спектре соли в бензоле, имеющем более низкую диэлектрическую проницаемость (є 2.3), чем ацетон (є 20.7), наблюдается сдвиг и возрастание интенсивности полосы поглощения vas NO2 при 1590 см-1, нежели в ацетоне (1490 см-1). Вероятно, это объясняется постепенным выходом из копланарности геми-нальных нитрогрупп и тетразольного цикла по мере уменьшения диэлектрической проницаемости среды с соответствующим уменьшением делока-лизации заряда аниона и сосредоточением его на атоме углерода. В результате этот процесс, по-видимому, приводит к образованию ковалент-ной связи Ag-C, что наблюдается в растворе соли (4) в бензоле и не противоречит данным работы [196].
При уменьшении полярности среды в направлении вода-этанол-бензол наблюдается гипсохромный сдвиг максимума поглощения от 330 нм (lgs 4.13) в воде (є 78.3) до -290 нм (lgs 2.10) в бензоле, что также может косвенно свидетельствовать о факте формирования ковалентной связи Ag-С в среде бензола. Серебряную соль 5-динитрометил-2-метилтетразола можно рассматривать как полидентантныи анион, в котором заряд может быть локализован как на атомах кислорода нитрогрупп (структура А), так и на атоме углерода, связанном с нитрогруппами (структура В), или на атомах азота тетразольного цикла (структура С).
Впервые возможность введение нитрильной группы данной реакцией была показана Е. Маером в 1969 году на примере взаимодействия бромциа-на с серебряной солью трицианометана [199]. В литературе описан единственный пример цианирования солей динитрометанов бромцианом таким способом получен 2,2-динитро-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)ацетонит-рил с выходом 68% [132]. Синтезированные нами 5-динитрометильнные производные тетразола (3, 5) представляют бесцветные кристаллические вещества, растворимые в хлороформе, диэтиловом эфире и нерастворимые в воде. В процессе синтеза соединений (1, 3, 5) требуется их хроматографи-ческая очистка.
Примечание: в спектрах ЯМР Н соединений (1, 3, 5) фиксируются синглетные сигналы протонов группы СНз при 4.52-4.72 м.д.
Общая картина ИК спектров, полученных веществ характерна как для тетразолов, так и для замещенных динитрометанов, содержащих электроно-акцепторные функции. В частности, в ИК спектре 2-(2-метилтетразол-5-ил)-2,2-динитроацетонитрила (5) (рис. 3), полосы поглощения гетероцикла проявляются в диапазоне: 1033-1045 см-1, валентные колебания группы N02 при 1280 см-1 (vs) и 1600 см-1 (vas), а валентные колебания нитр ильной группы фиксируется при 2255 см-1 [200].
ИК спектр 2-(2-метилтетразол-5-ил)-2,2-динитроацетонитрила (5) в СНСІз. Разность частот асимметричного и симметричного валентных колебаний A(NC 2) составляет 320 см-1, что характерно для динитроацетонитрилов. Как известно, положение полос поглощения нитрогруппы в ИК спектрах и величина A(NC 2) могут быть использованы в аналитических целях для различия моно-, гел/-динитро- и тринитроалканов [201, 202]. Значение A(N02) для нитро-групп динитроацетонитрила (5) значительно выше, чем у моно- (-180 см-1) и гел/-динитроалков (-250 см-1), и близко к разности частот, характерной для полинитроалканов (300 см-1). Очевидно, это связано с электроноакцеп-торным влиянием на динитрометильную группу цианогруппы и тетразольного цикла.
В спектре ЯМР 13С соединения (5) (рис. 4) фиксируется сигнал атома углерода гел/-динитрометильной группы при 118.1 м.д., что согласуется со значениями 8 подобных фрагментов молекул в аналогичных соединениях -тринитроацетонитриле (113.2 м.д.) [131] и 2,2-динитробутаннитриле (105.9 м.д.) [191].
Взаимодействие замещенных 5-динитрометилтетразолов с 1,1-диарил (диалкил) замещенными гидразина
Замещённые а-нитроацетонитрилы реакционноспособны по отношению к различным нуклеофильным агентам и, в частности, к спиртовым растворам КОН. Процессы солеобразования протекают разнопланово и зависят от природы а-нитроацетонитрилов. Так, взаимодействие тринитроацетонитрила и динитрофтор-ацетонитрила со щёлочью сопровождается гидролизом нитрильной группы и последующим её элиминированием и образованием солей тринитрометана или фтординитрометана [135, 161]. Однако, реакция тринитроацетонитрила в присутствии H2S, КВг сопровождается процессом денитрования и приводит к образованию солей динитроацетонитрила [161]. Хлор динитроацетонитрил или этил-динитроацетонитрил взаимодействуют со щелочами с отщеплением хлора или сложноэфирной группы, реакции завершаются синтезом солей динитроацетонитрила [160, 217]. Поскольку направление реакции солеобразования протекает мно-гопланово и зависит от природы полинитроалканов, то целесообразным было изучить конкурирующее влияние заместителей в ряде замещённых 5-динитрометил-тетразолах (1, 3, 5).
Исследование процесса солеобразования тетразолов (1, 3, 5) показало, что тетразольный цикл в "мягких" условиях инертен к спиртовому раствору КОН, но замещенная динитрометильная группа с этим реагентом может образовывать соли. Во всех случаях взаимодействие завершается образованием известной в литературе калиевой соли 2-метилтетразол-5-ил-ш/м-динитрометана (2) [193]. N00 К
Структура калиевой соли (2) установлена методами ИКС и электронной спектроскопии, сравнением точки плавления с образцом, полученным в результате встречного синтеза, а состав данными элементного анализа.
Продолжая развивать исследования в этом направлении, нами изучен процесс солеобразования соединений (7а, 7Ь) с избытком спиртового раствора гидроксида калия. Установлено, что реакция протекает в мягких условиях, сопровождается отщеплением мононитрогруппы от соединений (7а, 7Ь) и с выходом 78-81% приводит к ранее неизвестным калиевым солям 2-метил-5-[(ш/м-нитро)(1,2,3-триазол-4-ил)метил]тетразолов (39а, 39Ь). Необходимо отметить, что азагетероциклы, присутствующие в молекулах соединений (7а, 7Ь), в мягких условиях инертны к действию щелочей. Сопоставление выходов солей (39а, 39Ь) позволяет сделать заключение о том, что строение изомеров (7а, 7Ь) не оказывает существенного влияния на процесс солеобразования.
Строение солей установлено методами ИКС, ЯМР !Н, 13С и электронной спектроскопии, а состав - элементным анализом. Для ИК спектров характерно присутствие группы интенсивных сигналов при 1520, 1340-1296 см-1 [191], сложный контур которых соответствует фрагменту [C=NOO] (рис.21). Полосы поглощения тетразольного кольца фиксируются при
В целом для спектров ЯМР Н солей (39а, 39Ь) характерно смещение сигналов протонсодержащих групп в более сильное поле, а их анализ позволил выявить те же закономерности, что и для аналоговых соединений (7а, 7Ь), а именно, смещение сигнала протонов группы СН3 триазольного цикла изомера (39а) в более слабое поле (4.25 м. д.), по сравнению с аналогичным сигналом изомера (39Ь) (4.13 м. д.), а также слабопольное смещение сигнала протона группы СН триазольного кольца изомера (39Ь) (8.22 м. д.), по сравнению с аналогичным сигналом изомера (39а) (8.16 м. д.) (рис.22). N
В спектрах ЯМР С фиксируется смещение в сильное поле сигналов атомов углерода азагетероциклических колец солей (39а, 39Ь), по сравнению с их аналоговыми соединениями (7а, 7Ь), что, по-видимому, обусловлено ионной природой этих соединений (рис.23).
В электронных спектрах, кроме полосы поглощения тетразольного цикла при 245 нм, присутствует полоса поглощения с Хтах 320 нм, что характерно для солей мононитроалканов [218] (рис.24). 5,0 т
Структура соли (41) установлена методами ИКС, электронной спектроскопии и ЯМР !Н, а состав данными элементного анализа. В ИК спектре фиксируются группы полос при 1520, 1340-1296 см-1, сложный контур которых соответствует фрагменту [C=NOO] , а в электронном спектре присутствует полоса поглощения с Хтах 320 нм, что характерно для мононитроал-канов. В спектре ЯМР !Н этой соли отсутствует уширенный синглетный сигнал группы NH при 10.4 м.д.
Замена 1,2,3-триазольного цикла на 1,2,4-оксадиазольный (32-38) приводит к изменению маршрута солеобразования. Процесс протекает в мягких условиях с отщеплением 1,2,4-оксадиазольного цикла и приводит к известным в литературе соединениям - соли 2-метилтетразол-5-ил-ш/м-ди-нитрометана (2) и 5-гидроксипроизводным 1,2,4-оксадиазола (42-48) [214].
Структура соединений (2, 42-48) установлена методами ИКС, ЯМР H, а также сравнением точек плавления с образцами, полученными в результате встречного синтеза. Аналогично протекает процесс солеобразования 5-тринитрометил-1,2,4-оксадиазола [191].
Такое направление реакции можно объяснить присутствием в исходных соединениях двух соседних сильных электроноакцепторных групп, которые вызывают сильный дезэкранирующий эффект как атома С5 оксадиа-зольного цикла, так и атома углерода замещенной динитрометильной группы, что приводит к ослаблению прочности связи С5 -C(NC 2)2 в соединениях (32-38).
Полученные диазаалкены (58-67) представляют собой высокоплавкие, желтые вещества, устойчивые при обычных условиях, растворимые в органических растворителях и не растворимые в воде. Структура соединений установлена при помощи ИКС, электронной спектроскопии, ЯМР !Н, а состав подтвержден данными элементного анализа. ИК спектры гидразонов характеризуются полосами поглощения сопряженной нитрогруппы при 1545 - 1550 см"1 (vas N02) и 1285 - 1290 см"1 (vs N02), а также фрагмента C=N молекулы в области 1645 - 1650 см"1. В ИК-спектрах соединений (60, 65) дополнительно зафиксированы полосы поглощения группы NO2 при арильном фрагменте при 1540 и 1360 см"1. На рис. 25 представлен типичный ИК-спектр гидразона нитротетразол-5-карбальдегида (58).
Реакции солеобразования замещенных 5-динитрометил-2-метилтетразолов
Структура нитроспирта установлена методами ИКС, ЯМР Н, а так же сравнением физических констант с литературными данными (спектральные данные соединения (76) приведины в экспериментальной части диссертации).
Необходимо отметить, что ни в одной из исследованных нами реакций не были зафиксированы продукты С-алкилирования. По нашему мнению, этот факт может свидетельствовать о склонности интермедиатного аниона (Б) к процессу О-алкилирования образующимися Р-нитрокарбокатионами (А). Промежуточно образующиеся нитроновые эфиры (В), вероятно, не могуть вступать в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с исходным арилэтеном, из-за наличия в их структуре объемного тетразольного гетероцикла, что подтверждается результатами квантовохимических расчетов аниона 5-динитрометил-2-метилтетразола [228, 229]. Поэтому эфиры (В) распадаются по механизму внутримолекулярного окисления-восстановления [230] до а-нитрокетонов (72, 74, 75) и оксима (73). Образование нитроспирта (76), в рамках принятой схемы, можно объяснить процессом гидратации 3-нитрокарбокатионов (А) водой, которая присутствует в реакционной среде. Следует отметить инертность 2-метил-5-тринитрометилтетразола (1) в реакции с 1,1- и 1,2-дифенилэтенами, что, по нашему мнению, связано с уменьшением диполярофильной активностьи 2-метил-5-тринитрометилтетразола по сравнению с тринитроацетонитрилом.
Таким образом, в ходе проведенного нами исследования по реакции 2-метил-5-тринитрометилтетразола с арилэтенами и анализа структуры полученных соединений установлено, что направление этой реакции, в отличие от аналогичного взаимодействия тринитроацетонитрила обуславливается не электронными, а стерическими эффектами аниона 5-динитрометил-2-метилтетразола и строение Р-нитрокарбокатиона.
Анализ литературных данных по биологической активности замещенных тетразолов свидетельствует о том, что среди них скрыто значительное количество практически значимых веществ [183, 231, 232]. Поэтому проблема синтеза новых представителей тетразолов, а также исследование их биологической активности представляет теоретический и практический интерес. Среди различных способов решения этой проблемы (принципы машинного скрининга, молекулярного моделирования) функционализация структуры базовых соединений до настоящего времени является предметом особого внимания исследователей. Этот прием позволяет повышать биологическую активность соединений [233] или снижать уровень побочных эффектов [234]. Реакция функционализации наиболее близких к изучаемым объектам - 5-тринитрометил-Ж-тетразола ограничиваются заменой водорода тетразольного цикла ацетонильной или фенацильной группами [235].
Известны примеры имидоилирования [74], силилирования [7], фосфорили-рования [74] и сульфонирования [75] тетразолов. Присутствие в иминногруппе соединения (9) подвижного атома водорода открывает перспективу его дальнейшей функционализации. Нами обнаружено, что реакция соединения (9) с фенацилбромидом и тозилхлоридом приводит к ранее неизвестным продуктам алкилирования (77), выход 70% или сульфонилирования (79), выход 62%. Строение целевых соединений установлено методами ИКС и ЯМР !Н, а состав элементным анализом [236].
Анализ ИК спектра соединения (77) показал присутствие новой полосы поглощения, а именно группы С=0 при 1705 см"1 (рис. 31). Асимметричные и симметричные колебания группы S02 соединения (79) фиксируется при 1300 см"1 и 1150 см"1 соответственно. Параметры спектров ЯМР !Н синтезированных соединений (77, 79) соответствуют приписываемым структурам и близки спектрам структурноподобных модельных соединений [237, 238] (рис. 32).
Из сведений, приведённых в литературном обзоре (раздел 1.4 диссертации) видно, что тетразолы проявляют широкий спектр биологической активности и, в частности, антимикробную активность. Однако несмотря на определённый прогресс, связанный с изучением противомикробной активности данная проблема остается весьма актуальной. В первую очередь это касается возрастающей резистентности патогенных микроорганизмов к большинству известных антимикробных препаратов, а также повышенным уровнем их токсичности.
Из литературе известно, что участие в сопряжении с гетероциклом двойной связи, нитро- или карбонильной функций приводит к заметному возрастанию антимикробного эффекта против Staphilococcus aureus [239].
Продолжая поиск новых веществ, обладающих антимикробным эффектом, нами изучена противомикробная активность серии гидразонов нитротет-разол-5-карбальдегида (58-67) в отношении ряда микроорганизмов и определены минимальные ингибирующие концентрации [219, 240].
Исследования антимикробной активности были проведены в микробиологической лаборатории Астраханского государственного университета, результаты исследования представлены в таблицах 12, 13.
Из данных, приведенных в таблице видно, что соединения (58, 61- 63, 66, 67) малотоксичны и обладают различной антифунгальной активностью, которая варьирует от 40 до 320 мкг/мл. Наиболее выраженным фунгицидным действием статистически сопоставимым с флуконазолом по отношению к Candida albicans оказалось соединение (63); по отношению к Microsporum canis — соединение (63); по отношению к Trichophyton rubrum — соединения (63, 67) (отличия не достоверны, приближены к контролю, р 0.01). Остальные вещества оказывали противогрибковое действие в отношении тест-культур в разных концентрациях, достоверно отличных от фунгицидного препарата флуконазола (р 0.001). По нашему мнению, соединения (58, 61, 62, 66) обладали фунгистатическим действием. Причем в результате серии исследований, наиболее активное соединение (63) по силе противогрибкового действия статистически не отличалось, а иногда было активнее флуконазола. Таким образом, результаты первичных биологических испытаний открывают перспективу синтеза новых средств с антимикробным и противогрибковым действием.