Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 6
1.1. Методы синтеэ)пирроло [2,1-а] изохинолинов 7
1.1.1. Реакции соединений Рейсерта с Л& - ненасыщенными соединениями 8
1.1.2. Реакции изохинолиниевых илидов с о4; 6 - ненасыщенными соединениями 12
1.1.3. Реакции изохинолиниевых илидов с карбонилсо-держащими соединениями 22
1.1.4. Другие методы синтеза пирроло [2,I-aJ изохинолинов 25
1.2. Методы синтеза пирроло [1,2-в] изохинолинов 26
1.2.1. Синтез пирроло [I,2-BJ изохинолинов на основе фенантрена и его производных 27
1.2.2. Другие методы синтеза пирроло [і,2-в] изохинолинов 32
1.3. Методы синтеза ( , J-, rt и с-пирролоизохинолинов 33
1.3.1. Реакция Бишлера-Напиральского 33
1.3.2. Реакция Э.Фишера 37
1.3.3. Другие методы синтеза пирроло [2,3-а изохинолинов 42
1.2. Заключение 44
2. Обсуждение результатов 45
2.1. Выбор оптимальной схемы синтеза 45
2.2. Геометрическая изомерия 5-изохинолилгидразонов пировиноградной кислоты и ее этилового эфира 54
2.3. Физико-химические исследования молекулы ІН-пирроло [2,3-<|] изохинолина 58
2.3.1. Спектральные свойства ІН-пирроло [2,3-fJ изохинолина и некоторых его производных. Основность ІН-пирроло [2,3-<( ] изохинолина 58
2.3.2. Квантово-химический расчет молекулы ІН-пирроло [2,3- 2.4. Реакционная способность ІН-пирроло [2,3-^J изохинолина 68 2.4.1. Реакции электрофильного замещения ІН-пирроло-[2,3-^J изохинолина 71 2.4.1.1. Реакции Манниха 71 2.4.1.2. Реакция Вильсмайера 73 2.4.1.3. Реакция азосочетания 76 2.4.2. Реакции нуклеофильного замещения 1Н-пирроло-,2,З-f ] изохинолина 79 2.5. Биологическая активность синтезированных соединений 86 3. Экспериментальная часть 92 Выводы 103 Введение к работе В последние годы всевозрастающее внимание уделяется конденсированным гетероциклическим соединениям, содержащим индол ьные фрагменты. Связано это с тем, что многие алкалоиды и синтетические вещества, обладающие выраженной биологической активностью и имеющие довольно широкий спектр действия, сочетают в своей структуре индольный фрагмент с различными ароматическими системами. К таким соединениям помимо хорошо изученных и широко применяемых в медицинской практике стрихнина, бруцина, эргалкалоидов относится и целый ряд бензофенантриди-новых, дибензофенантроиндолизидиновых алкалоидов и их синтетических аналогов, среди которых найдены вещества с высокой противоопухолевой и антилейкемической активностью /1-3/. Этим и объясняется тот факт, что в течение ряда последних лет коллектив кафедры органической химии МХТИ им.Д.И.Менделеева, химфака МГУ им.М.В.Ломоносова и большой коллектив химиков ТГУ и АН ГССР ведут систематические исследования в области синтеза и всестороннего изучения различных пирролосодержащих конденсированных ароматических систем - пирролохинолинов /4-5/, пирролоиндолов /б/, пирролофенантридинов М/ и т.д. Несомненный интерес с рассматриваемой точки зрения представляют и пирролоизохинолины, тем более, ЧТО И30ХИН0ЛИН0ВЫЙ фрагмент образует структурную основу важнейших лекарственных препаратов как природного, так и синтетического происхождения форфин, папаверин/ тубокурарин и др. /8/. Среди производных пирроло \z, 3- а] - и пиррол о [1,2-в] -изохинолинов найдены соединения, обладающие нейролептической /9/, антипсихотропной /Ю/, противовоспалительной, антилейкемической /II/ и др.активностями. Что же касается к и f -пирролоизохинолинов, в которых пиррольное кольцо сочленено с бензольной частью молекулы, то следует отметить, что до последнего времени они оставались практически неизученными, что объясняется отсутствием простых и удобных методов их синтеза. Между тем, наличие в молекулах этих соединений реакционноспособных центров как в пиррольном, так и в пиридиновом ядре, делает их чрезвычайно интересными с точки зрения химии азотсодержащих гетероциклических систем и, что особенно важно, для поиска новых физиологически активных соединений. Для проведения подобных исследований прежде всего надо было разработать препаративно удобный метод синтеза незамещенной пирролоизохинолиновой структуры. Поэтому целью настоящей работы явилась в первую очередь разработка препаративного способа синтеза пирролоизохинолина на основе дешевого и легкодоступного сырья. Эта задача была реализована нами на базе 5-нитроизохинолина достраиванием пир-рольного кольца к бензольному ядру изохинолина по Э.Фишеру. Была изучена реакционная способность полученного таким путем IH-пирроло [_2,3- Обзор литературы посвящен методам синтеза пирролоизохино-линовых структур. Полученные экспериментальные данные изложены в главах "Обсуждение результатов" и "Экспериментальная часть". Номера соединений в главах 2 и 3 соответствуют друг другу. Нумерация таблиц, рисунков, библиографии - единая. Методы синтеза пиррол о ,2-в] изохинолинов Структура пирроло [1,2-в] изохинолина (П) входит в состав большой группы природных соединений, получивших название "фе-нантроиндолизидиновых алкалоидов". Основная структура этих соединений представляет собой гексагидрированную форму дибензо-[ л] пирролоJJ,2-в] изохинолина (L XXXIX), т.е. 9, II, 12, 13, 13а, 14-гексагидродибензо [i h] пиррол о [1,2-в] изохинолин (ХС). Первое сообщение о "фенантроиндолизидиновых алкалоидах" относится к 1954 году. Говиндачари и сотр./39/ сообщили о выделении алкалоидов тилофорина (XCI) и тилофоринина (ХСП) из многолетнего вьющегося растения Туїоріюга, osthmalLCCL (AscPepLadacQcie). Высокая физиологическая активность "фенантроиндолизидиновых алкалоидов" явилась причиной широких химических исследований,направленных на создание синтетических аналогов этих соединений. I.2.I. Методы синтеза пиррол о [і, 2-в] изохинолинов на основе фенантрена и его производных Существующие методы синтеза гексагидродибензо [_4} nj пир-роло[1,2-в]изохинолинов основаны, как правило, на взаимодействии легкодоступных производных фенантрена с соединениями, содержащими пятичленный гетероциклический фрагмент. Наиболее общим является путь, предложенный Говиндачари /40-43/ и заключающийся во взаимодействии метоксильных производных 9-хлорметилфенантрена (ХСШ) с пирролмагнийбромидом по реакции Гриньяра. Полученный таким образом 2-(2,3,6,7-тетраме-токси-9-фенантрилметил)пиррол (ХСІУ) далее каталитически гидрируется до соответствующего пирролидина (ХСУ). 7V-Формильное производное последнего (ХСУІ) подвергается циклизации в мягких условиях хлорокисью фосфора до четвертичной соли (ХСУП), восстановление которой боргидридом натрия приводит к образованию тилофорина (XCI). По аналогичной схеме был синтезирован и тило-форинин (ХСП). Другой путь синтеза тилофорина (XCI) предложен Гербертом /44/. Из 9-фенантренкарбоновой кислоты (ХСУШ) и 2-карбометок-сипирролидина (XCIX) получают амид (С), который высокоселективным восстановлением по Берчу далее превращается в соответствующий амин (CI). Циклизация последнего и восстановление образующегося при этом неустойчивого кетона (СП) приводит к идентичному природному образцу. Более простой синтез незамещенной пентациклической системы "фенантроиндолизидиновых алкалоидов" ХС описан в работе /45/. Он заключается в JSJ -алкилировании бензилового эфира о(-пирроли-динкарбоновой кислоты 9-хлорметилфенантреном (ХСУШ) в метаноле в присутствии поташа. В ходе реакции происходит переэтерифи-кация и вместо соединения (СШ) образуется соответствующий метиловый эфир (СІУ). Бензил-/ (9-фенантрилметил)-об-пролинат (СШ) получается при использовании диметилформамида как растворителя в реакции А/-алкилирования. Для циклизации 7V-замещенных эфиров аС-пирролидинкарбоно-вой кислоты было опробовано два пути: один из них включает восстановление метилового или бензилового эфира алюмогидридом лития до соединения (СУІ), которое затем превращается в бромид (СУП) действием трехбромистого фосфора. Однако, этот путь оказался неудачным, так как соединение (СУП) не удалось перевести в пентациклическую структуру (ХС) ни по реакции Фриделя-Крафт-са, ни при использовании ультрафиолетового облучения. Второй путь заключается в гидролизе метилового эфира (СІУ) до кислоты (СУ) и превращении последней под действием полифосфорной кислоты в фенантроиндолизидон (СУШ), который далее восстанавливает по Кижнеру-Вольфу до гексагидродибензо \_ /г]-пирроло[1,2-в] изохинолина (ХС). Этот метод позволяет получать целевое соединение (ХС) с выходом 20-25% на последней стадии. В работе /4б/ для построения пирроло[І,2-в]изохинолиновой структуры была использована реакция Дильса-Альдера. Присоединением 2,4,4-триметил-І-пирролина (СХ) и 2-метил-1-пирролина (СХІ) к 9,І0-диметилен-9,І0-дигидрофенантрену (СІХ) в одну стадию были получены триметил- и монометилзамещенные гексагидро-дибензо [/,/]] ПИРРОЛО[,2-ЕГИЗОХИНОЛИНЫ (СХП) И (СХШ) С выходами 11% и 10% соответственно. Японские исследователи /47/ осуществили синтез гексагидро-дибензо [4 7LJ пирроло(І,2-в]изохинолина (ХС) на основе незамещенного фенантрена. Их путь заключается в присоединении дихлор-карбена к фенантрену по связи 9,10 с образованием дихлорцикло-пропанового производного (СХІУ). Последнее при взаимодействии с третбутилатом калия в тетрагидрофуране с хорошим выходом превращается в 9-(хлор-2-тетрагидрофурил)фенантрен (СХУІ). Предполагается, что промежуточно образуется фенантрилхлоркарбен (СХУ), который и реагирует с тетрагидрофураном. Далее посредством большого числа превращений через кетоспирт (СХУП), А/-бензиламиноспирт (СУУШ), пирролидиновое производное СХІХ получают формиламид (СХХ), который при циклизации хлорокисью фосфора и последующем восстановлении борогидридом натрия дает требуемую циклическую структуру (ХС) с выходом 72% в расчете на соединение (СХІХ). В работе индийских авторов /48/ в качестве исходного соединения для синтеза незамещенного гексагидродибензо [ ,/і_пирроло-[і,2-в] изохинолина был взят 9-формилфенантрен. Легко проходящая с ним конденсация uJ-нитробутилбензилового эфира приводит к соединению (CXXI), которое рядом превращений позволяет построить многоядерную структуру фенантроиндолизидиновых алкалоидов (ХС). изохинолинов был разработан Гауром и сотр. /II/ на основе ароматических альдегидов. Конденсация ароматических альдегидов с этиловым эфиром 4-нитро-бутановой кислоты в присутствии ацетата пиперидина приводят к образованию нитровинильных соединений (СХХШ), которые при восстановлении алюмогидридом лития образуют 4-амино-1-пентанолы (СХХІУ). Циклизация последних серной кислотой дает 2-арилметил-пирролидины (СХХУ). Пирролидины при кипячении с безводным этил-формиатом превращаются в 1-формил-2-арилметилпирролидины (СХХУ), циклодегидратация которых под действием хлорокиси фосфора в то -луоле приводит к образованию четвертичных солей (СХХУП). Последние восстанавливаются до замещенных пирроло[1,2-в] изохинолинов (СХХУШа-в) борогидридом натрия в метаноле с выходом около 60% Наиболее общими методами получения этой группы соединений являются реакция Бишлера-Напиральского и циклизация изохинолил-гидразонов алифатических и ароматических кетонов по Э.Фишеру. Рассмотрению указанных реакций и посвящен данный раздел. I.3.1. Реакция Бишлера-Напиральского. Реакция Бишлера-Напиральского является одним из основных методов построения изохинолиновой структуры. Заключается она в конденсации арилэтиламинов с карбоновыми кислотами или их хлорангидридами и последующей циклодегидратации полученных амидов в присутствии водоотнимающих средств. В результате образуются 3,4-дигидроизохинолины, которые, благодаря удовлетворительным методам дегидрирования, легко могут быть превращены в соответствующие И30ХИН0ЛИНЫ. В литературе имеется лишь одно сообщение, касающееся использования реакции Бишлера-Напиральского для синтеза пирролоизохи-нолинов /50/. Наруто и Терадо нашли, что f , а и it -пирролоизо-хинолины с хорошими выходами получаются при циклизации 4, 5 , 6 и 7 - индолилэтилацетамидов пятиокисью фосфора в присутствии каталитических количеств пиридина или четвертичного амина. Было показано, что из JV -2(4-индолил)этилацетамида и 14-2(7-индолил)-этилацетамида (CXXIX) в этих условиях образуются 6-метил-8,9-дигидро-ЗН-пирроло[3,2-:2- (СХХХ) и 6-метил-8,9-дигидро-1Н-пир-роло [2,3-/]- изохинолины (CXXXI) с выходами 70% и 54% соответственно . Реакция Э.Фишера является наиболее универсальным и широко применяемым методом синтеза производных индола. Заключается она во внутримолекулярной конденсации арилгидразонов альдегидов и кетонов в присутствии кислых агентов или термическим путем. Впервые принципиальная возможность использования данной реакции для синтеза с, f и К -пирролоизохинолинов была показана Говиндачари и сотр. /53-55/. На основе 4,5 и 8-изохинолилгидра-зонов этилового эфира пировиноградной кислоты и различных алифатических, ароматических и алициклических кетонов были получены соответствующие пирролоизохинолины и некоторые их производные (табл.2), однако выходы полученных таким путем с, if и п. пирролоизохинолинов невысокие. Это отчасти может быть объяснено тем, что исследователи, по всей видимости, не уделили должного внимания установлению оптимальных условий проведения реакции. Отсутствие данных по изучению влияния соотношения реагирующих веществ, температурного режима и природы конденсирующего агента на выход целевого продукта говорит о том, что возможности реакции Э.Фишера для синтеза пирролоизохинолинов далеко не исчерпаны. 6- и 7-изохинолилгидразоны теоретически имеют по две возможности замыкания пиррольного кольца с участием углеродного атома, находящегося в о-положении к гидразонной группе, т.е. наряду с образованием ангулярных h-изомеров, возможно образование и линейных а-изомеров; однако практически, как было показано Говиндачари, образуются лишь пирролоизохинолины ангулярного строения. Авторами этих работ предложено два пути синтеза пирроло-[2,3- а]-изохинолиновой структуры при использовании в качестве исходного продукта 3,5-диметоксифенилэтилалкиламина (СХХХУП). В первом случае вначале образуется кольцо пиррола по реакции Кнорра, затем следует образование изохинолинового кольца по внутримолекулярной реакции Манниха. Восстановлением амина (СХХХУП) по Верчу (литием в жидком аммиаке, содержащим трет-бу-тинол) получают дигидроамин (СХХХУШ), который затем переводят в дикетон (CXXXIX) действием соляной или уксусной кислот. Известным способом синтеза пирролов - конденсацией по Кнорру, дике-тон (СХХХІХ) превращают в аминоэтилкетон (CXLII). Причем, реакция изонитрозокетона (CXL ) в присутствии восстанавливающего агента ( 2п в соляной или уксусной кислотах) протекает через аминокарбональное соединение (CXLI), которое затем конденсируется с дикетоном (СХХХІХ) с образованием алкиламиноэтилкето-на (СХЬП). По внутримолекулярной реакции Манниха из аминоке-тона (CXL П) было получено производное пирроло[2,3-а] изохино-лина (СХХХУІ) в виде смеси цис- и транс-изомеров. Кипячение полученной смеси в этиленгликоле в течение двух часов приводит к образованию преимущественно транс-изомера. Другой путь синтеза пирроло [2,3-а] изохинолиновой структуры описывается схемой, где образование изохинолинового кольца предшествует образованию пиррольного. Кипячение 3,5-димето-ксифенилэтилалкиламина (СХХХУП) с водным формальдегидом дает соединение (GXL III). Восстановление замещенного тетрагидроизо-хинолина (CXL Ш) по Берчу приводит к образованию гексагидро-изохинолина (CXL ІУ), который в условиях, описанных для соединения (СХХХУШ), дает дикетон (CXLJO. Последний конденсацией по Кнорру превращается в производное пирроло[2,3-а] изохиноли-на (СХХХУІ), представляющее собой, как и в предыдущем случае, смесь цис- и транс-изомеров. Кипячение смеси в этиленгликоле может быть также использовано для получения преимущественно транс-изомера. 1.3.4. Заключение. В заключение следует отметить, что рассмотренные выше методы получения а- и в-пирролоизохинолинов не могут быть использованы для разработки препаративного способа синтеза пирроло-изохинолинов, содержащих в молекуле два атома азота (с-, f , Q, и h-пирролоизохинолинов). По нашему мнению, в силу отмеченных ранее причин малоперспективны в этом отношении и методы, основанные на реакциях Бишлера-Напиральского и Пиктэ-Штенглера. Для решения задачи, поставленной в нашей работе и связанной с разработкой препаративного способа получения пирроло-f -изохинолинов, теоретически наиболее приемлемыми являются реакции Померанца-Фрича и особенно - Фишера, позволяющие на основе легкодоступного исходного материала синтезировать ароматические полностью незамещенные пирролоизохинолины, что очень важно в плане дальнейших синтетических исследований в этом ряду. Как уже отмечалось в обзоре литературы, а и в - пирроло-изохинолины изучены довольно подробно, разработаны общие методы их синтеза и изучена биологическая активность многочисленных их производных; тогда как данные по с, Ь , о, , а в особенности -пирролоизохинолинам представлены лишь несколькими работами. Поэтому в продолжение проводимых на кафедре органической химии МХТИ им.Д.И.Менделеева систематических исследований по синтезу конденсированных гетероциклических структур, содержащих индольные фрагменты, в настоящей диссертационной работе мы задались целью разработать препаративный метод синтеза пирроло- --изохинолинов на основе легкодоступного сырья, изучить их реакционную способность на примере некоторых реакций электрофильного и нуклеофильного замещения и исследовать биологические свойства полученных соединений. Особый интерес для нас представлял синтез незамещенного пирроло-і -изохинолина, поскольку наличие алкильных или ариль-ных заместителей у реакционных центров и в других положениях молекулы пирролоизохинолина затрудняет, а подчас делает и вовсе невозможньм целенаправленный синтез его производных, представляющих интерес с точки зрения поиска новых биологически активных соединений. Однако, согласно сообщению Говиндачари /53/ выход незамещенного ІН-пирроло[2,3-і] изохинолина в расчете на 5-изохинолилгидразин не превышает 4-5%, а его изомер, ЗН-пирроло[3,2- ] изохинолин, к моменту начала наших исследований не был получен. С целью разработки препаративного метода синтеза незамещенного пирроло- - -изохинолина нами были опробованы два возможных варианта построения его структуры: а/ достраивание к готовому индольному фрагменту пиридинового ядра путем конденсации 5-индолальдегида с аминоацета-лем и последующей циклизации полученного таким путем основания Шиффа (реакция Померанца-Фрича) и б/ достраивание к готовому изохинолиновому фрагменту пир-рольного ядра путем циклизации 5-изохинолилгидразонов по реакции Э.Фишера. V Как уже отмечалось в обзоре литературы реакция Померанца-Фрича, основанная на конденсации ароматических альдегидов с аминоацеталем и последующей циклизации образовавшихся оснований Шиффа под действием катализаторов кислотного характера, может быть использована для синтеза незамещенной пирролоизохи-нолиновой структуры. В случае успешного ее проведения с 5-ин-долальдегидом была бы решена задача получения ЗН-пирроло[3,2--изохинолина из доступного сырья при небольшом числе стадий. Но, поскольку, работа с индольными соединениями в условиях кислого катализа и высоких температур (условия циклизации по Померащу-Фричу), как известно, была бы осложнена заведомым осмолением, мы выбрали в качестве исходного продукта индолин, как более устойчивое в этих условиях соединение /56/. Чтобы исключить возможность протекания побочных процессов по атому азота, мы воспользовались довольно распространенным методом алкилирования индолина галоидными алкилами в присутствии оснований /57, 58/. Среди прочих таким путем было получено и N -бензильное производное индолина /59/. Бензильная защита удобна тем, что, с одной стороны, может быть легко введена и устойчива в условиях циклизации, и, с другой стороны, легко может быть удалена без нарушения структуры целевого продукта гидрогенолизом или щелочными металлами в жидком аммиаке /60,61/. Таким образом, N-бензилиндолин (2) был получен нами с выходом 80-85% по известной методике /59/ взаимодействием ин-долина с хлористым бензилом в присутствии бикарбоната натрия. Формулирование этого соединения в условиях реакции Цель настоящей работы заключалась не только в разработке препаративного метода синтеза 1Н-пирроло[2,3-Л изохинолина, но и в изучении его физических и химических свойств. Так как в литературе /53/ для этого гетероцикла приведены лишь температура плавления и УФ спектр, мы провели физико-химические исследования его структуры современными спектральными методами. В спектре IMP 1Н-пирроло[2,3- J изохинолина (16) (табл.4) наблюдаются химические сдвиги и КССВ, характерные для протонов индольного и пиридинового фрагментов молекулы: химические сдвиги протонов 2-Н и 3-Н ( о 7,55 м.д. и 6,65 м.д.) с константами спин-спинового взаимодействия т л = 2,4; /то = 1,3 и 3 2 3 = » спектр Ш протонов 4-Н и 5Н (с 7.80 м.д. и 7,55 м.д.) с орто-константой 3\ = 8,3 Гц и спектр АВ протонов 8-Н и 9-Н ( с? 8,49 м.д. и 8.17 м.д.) с характерной для пиридинового кольца орто-константой j g g = 5,8 Гц. Самый слабо-польный сигнал принадлежит протону NH( о 12,3 м.д.). В УФ спектре этого соединения имеются две интенсивные полосы поглощения в области 210 и 267 нм, а также менее интенсивная (плечо) в области 294 нм (рис.2), что хорошо согласуется с литературными данными /53/. В ИК спектре пирролоизохинолина (16) в сильно разбавленном растворе четыреххлориетого углерода в области 3485 см наблюдается узкая интенсивная полоса поглощения, относящаяся к валентным колебаниям свободной N/H группы. В масс-спектре соединения (16) обнаружен интенсивный пик молекулярного иона М+ с /е 168, соответствующий его молекулярной массе. Распад IH-пирроло[2,3- fj изохинолина происходит аналогично распаду индола и хинолина /82/, обусловлен высокой устойчивостью молекулярного иона, рандомизационной потерей атома Н из М+, а также отрывом нейтральных частиц HCN. Процессы рас-папада подтверждены метастабильными переходами. В спектрах ПМР соединений (14-15) (см.табл.4) отсутствует сигнал 2-Н протона, характерный для незамещенного 1Н-пирроло-[2,3- J изохинолина и появляются сигналы протонов соответствующих заместителей: в области сильного поля а 4,38 м.д. (квартет) и 1,37 (триплет) м.д., которые следует отнести к СН и CHg группам соответственно (соединение 14) и широкий обменный сигнал протона карбоксильной группы в области сГб,3 м.д. (соединение 15). В спектре ШР 2,3-дшетил-1Н-пирроло[2,3-] изохинолина (17) (см.табл.4) отсутствуют сигналы 2-Н и 3-Н протонов и появляются два синглета сигналов протонов метильных групп: о 2,42 м.д. и о 2,24 м.д. соответственно. В схеме распада приведены значения /е , а в скобках -относительные интенсивности пиков ионов в % к максимальному; х метастабильный ион. Теоретический расчет электронного строения и характеристик молекулы 1Н-пирроло[2,3- 4-1 изохинолина в основном состоянии выполнен по методу ППП /83-85/. Расчет индексов реакционной способности (ИРС) пирролоизохинолина (16) был произведен на ЭВМ-4030 по программе, составленной с.н.с, к.х.н.Л.Л.Устенко (УДН им.П. Лумумбы) по алгоритму, разработанному Коган Г.И., Зволинским В. П. и Кособуцким В.А.Х. Результаты расчета представлены на рис.3 и в табл.5. Анализ молекулярной диаграммы (рис.3) показывает, что в молекуле пирролоизохинолина сосредоточено три центра нуклеофильно-сти: азот пиридинового кольца ( "-электронный заряд равен -0,223), d и А-углеродные атомы пиррольного ядра С7Г-электронные заряды равны -0,086 и -0,091 соответственно. Естественно предположить, что после протонирования или кватернизации молекулы пирролоизохинолина в кислых средах, L и jb - углеродные атомы - места наиболее вероятной электрофильной атаки. Очевидно, что атака нуклеофильного агента будет направлена на атом, имеющий наибольший положительный заряд (атом азота пиррольного кольца -JF -электронный заряд равен 0,396 и оС-углеродный атом изохинолиново-го фрагмента - jr-электронный заряд равен 0,119). С целью прогнозирования направления замещения 1Н-пирроло-[2,3- изохинолина были рассчитаны индексы реакционной способности (ИРС) углеродных атомов в реакциях электрофильного и нук-леофильного замещения: заряды на атомах О, граничные элект-х Автор выражает признательность доц.Зволинскому В.П. и с.н.с. Захарову В.П. за проведение квантово-химических расчетов (УДН им.П.Лумумбы). ронные плотности Р и энергии локализации L . Сравнительная оценка ИРС для электрофильного замещения показывает, что при предположении, что направление реакции контролируется распределением заряда, замещение происходит в положение 3. Если учитывать распределение граничной плотности и энергии локализации, то замещение происходит сначала в положение 2, а затем в положение 3. Однако, принимая во внимание то обстоятельство, что в большинстве случаев реакции электрофильного размещения протекает в кислой среде, т.е. электрофильному замещению предшествует протонирование молекулы, ИРС были рассчитаны и для про-тонированной формы молекулы. В этом случае при учете зарядов на атомах и энергии локализации замещение должно происходить преимущественно по положению 3. Результаты расчета ИРС в реакции нуклеофильного замещения показывают, что наибольшую нуклеофильную активность проявляет Cg атом, на что указывают все три параметра. 2.4. Реакционная способность 1Н-пирроло[2,3- fj-изохинолина. По своей химической природе пирролоизохинолин - основание. Способность к протонированию в сильнокислых средах обусловлена наличием у атома азота пиридинового кольца электронной пары, не участвующей в сопряжении. Наличие пиридинового кольца и его кватернизация в кислой среде затрудняют электро-фильную атаку. Следовательно, по аналогии с пиридином и изо-хинолином, пиридиновое ядро ІН-пирроло[2,3-і] изохинолина обладает повышенной устойчивостью к электрофилам. Для того, чтобы оценить влияние кватернизации на перераспределение электронной плотности в молекуле пирролоизохинолина нами была получена соответствующая четвертичная соль (18) и изучены ее спектральные свойства. Кватернизация протекает гладко и с хорошим выходом. Иод-метилат 1Н-пирроло[2,3-] изохинолина с выходом 96% образуется при кипячении эквимолярных количеств пирролоизохинолина (16) и йодистого метила в бензоле в течение 2-х часов. В ИК спектре иодметилата (18) в вазелиновом масле наблюдаются полосы поглощения: интенсивная в области 3153 см и слабая в области 2730 см , характерные для групп NH пирроль-ного ядра и для связи J\T-Me соответственно. При сравнении УФ спектра иодметилата (18) с УФ спектром исходного пирролоизохинолина становится очевидным влияние ква-тернизации на экстинцию и на положение максимумов полос поглощения. В спектре иодметилата кроме полос поглощения в области 215 и 243 нм, претерпевающих гипсохромный сдвиг, наблюдается интенсивная полоса поглощения в области 287 нм и появляется новая в области 355 нм. В спектре ПМР соединения (18) (табл.4), вследствие ква-тернизации пиридинового атома азота,наблюдается слабопольное смещение химических сдвигов сигналов всех протонов. Это обстоятельство указывает на то, что молекула 1Н-пирроло[2,3- ] -изохинолина планарна или близка к таковой. Наличие в молекуле пирролоизохинолина, с одной стороны Л -избыточной (пиррольный фрагмент), а с другой стороны, Ж - дефицитной (пиридиновый фрагмент) ароматических систем определяет способность последнего вступать в реакции как электро-фильного, так и нуклеофильного замещения. В связи с этим химические свойства ІН-пирроло [2,3- f] изохинолина были изучены нами на примере некоторых типичных для индола реакций электро-фильного замещения (Манниха, Вильсмайера, азосочетания) и на примере наиболее характерной для изохинолина реакции нуклеофильного замещения (реакции Чичибабина). Значение этих реакций определяется прежде всего возможностью получить производные пирролоизохинолина, которые в дальнейшем могут быть использованы для синтеза биологически активных веществ, а также возможностью сравнить реакционную способность 1Н-пирроло[2,3-] изохинолина с изохинолином и с конденсированными аналогами индола: IH-бензо[о] индолом, ІН-пирроло [2,3- П хинолином и 1Н-пир- роло [3,2- хинолином. Биологическая активность большинства синтезированных производных 1Н-пирроло[2,3-л] изохинолина была исследована во ВНИХФИ им.С.Орджоникрдзе (лаборатория химиотерапии, зав. -доктор мед.наук Е.Н.Падейская, старшие научные сотрудники -Л.Н.Филитис и В.А.Силин) и в Северо-Кавказском научно-исследовательском институте фитопатологии (зав.лабораторией - Е.Ф.Гранин, с.н.с. - Л.П.Чаруйская и м.н.с. - В.В.Вялых). Изучение антимикробной активности проводили в опытах in Vltzo методом двухкратных серийный разведений в жидких питательных средах. Активность соединений выражали в минимальных подавляющих концентрациях (МІЖ) в мкг/мл. Антибактериальную и противогрибковую активность выявляли в бульоне Хоттингера и Сабуро, начиная с концентрации веществ 250 мкг/мл для бактерий и 500 мкг/мл для грибов. Инокуляты бактерий составляли 2,5 10 кл/мл, инокуляты грибов - 4 10 кл/мл. В качестве бактериальных культур были использованы следующие тест-штаммы: 1. taphijlococu аигеи& АТСС 25933 2. teeptococu руосрпе № 291 3. Bacillus onthsacoldeg № 1312 4. &ch&zLcf\LCi СОІІ АТСС 25922 5. Salmonella typhi № 1350 6. Pzoteug vuloc(ZL № I 7. Pseudomono асгидіпоЛа АТСС 27853 Тест-штаммы грибковых культур, выделенных из клиники: 8. Ліісго рогит сопі& 9. TzLchophtftan тепЬсіо,горНуіе (VQZ. Qypgeum) 10. Candida oUican Как видно из данных, приведенных в таблице № 8, незамещенный 1Н-пирроло[2,3- ] изохинолин (16) обладает слабой активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и грибов. У соединений (15, 18 и 19) практически отсутствует антибактериальная и противогрибковая активность. 2,3-Диметил- Биологическая активность большинства синтезированных производных 1Н-пирроло[2,3-л] изохинолина была исследована во ВНИХФИ им.С.Орджоникрдзе (лаборатория химиотерапии, зав. -доктор мед.наук Е.Н.Падейская, старшие научные сотрудники -Л.Н.Филитис и В.А.Силин) и в Северо-Кавказском научно-исследовательском институте фитопатологии (зав.лабораторией - Е.Ф.Гранин, с.н.с. - Л.П.Чаруйская и м.н.с. - В.В.Вялых). Изучение антимикробной активности проводили в опытах in Vltzo методом двухкратных серийный разведений в жидких питательных средах. Активность соединений выражали в минимальных подавляющих концентрациях (МІЖ) в мкг/мл. Антибактериальную и противогрибковую активность выявляли в бульоне Хоттингера и Сабуро, начиная с концентрации веществ 250 мкг/мл для бактерий и 500 мкг/мл для грибов. Инокуляты бактерий составляли 2,5 10 кл/мл, инокуляты грибов - 4 10 кл/мл. В качестве бактериальных культур были использованы следующие тест-штаммы: 1. taphijlococu аигеи& АТСС 25933 2. teeptococu руосрпе № 291 3. Bacillus onthsacoldeg № 1312 4. &ch&zLcf\LCi СОІІ АТСС 25922 5. Salmonella typhi № 1350 6. Pzoteug vuloc(ZL № I 7. Pseudomono асгидіпоЛа АТСС 27853 Тест-штаммы грибковых культур, выделенных из клиники: 8. Ліісго рогит сопі& 9. TzLchophtftan тепЬсіо,горНуіе (VQZ. Qypgeum) 10. Candida oUican Как видно из данных, приведенных в таблице № 8, незамещенный 1Н-пирроло[2,3- ] изохинолин (16) обладает слабой активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и грибов. У соединений (15, 18 и 19) практически отсутствует антибактериальная и противогрибковая активность. 2,3-Диметил- ІН-пирроло[2,Щ] изохинолин (17) проявил среднюю активность в отношении грибов-дерматофитов (МІЖ-62,5 мкг/мл). Выраженной антибактериальной активностью обладает аминопроизводное (25) (МІЖ 31,2-62,5 мкг/мл), а хлорпроизводное (27) - выраженной противогрибковой активностью (МІЖ - 31,2 мкг/мл). В опытах in vltzo с культурой Jllyco&Qctezium tu&zc-ub$i$ штамм-Н-37 Rv в среде Сотона обнаружена выраженная противотуберкулезная активность 6-ашно-1Н-пирроло[2,3-1]-изо-хинолина (25) (МІЖ - 3,0 мкг/мл). Соединения (15 и 16) проявили слабую активность (МІЖ - 16 и 32 мкг/мл соответственно). Соединения (18 и 19) противотуберкулезной активностью практически не обладают (МІЖ 1000 и 250 мкг/мл соответственно). Пирролоизохинолины (14, 15 и 17) были испытаны на герби-цидную, рострегулирующую и фунгицидную активность. Результаты испытаний приведены в таблице 9. Первичные испытания в условиях теплицы показали, что пирролоизохинолины (14, 15 и 17) в концентрациях 0,1% снижали пораженность пшеницы бурой ржавчиной на 84 - 90%, т.е. не уступали известному промышленному фунгициду фталану. 2,3-Диметил-1Н-пирроло[2,3-1] изохинолин (17) заметно подавлял развитие мучнистой росы на огурцах. Спектры IMP сняты на приборе C-FT-20 Тагіап (80 МГц) в ДМС0- о1б , СДСІз» ацетоне- de , внутренний эталон - 1МС. ИК спектры - на приборе 1Гк -20 в вазелиновом масле, в СС1 ; электронные спектры - на приборах &pecozd и Htf-QcnL Chuzj- 056-7301 в спирте. Масс-спектры получены на приборе MX-I303 с непосредственньм вводом образца в ионный источник, ток эмиссии катода 1,5 мА при энергии ионизирующих электронов 50 эВ, ускоряющем напряжении 2 кВ. При определении константы основности (рКа) в качестве стандартного применялся стеклянный электрод марки Сг 2222 В, электрод сравнения - каломельный, К 4112; рН-метр РНМ-26 настраивался по водным буферным растворам. Расчет рКа производился в области 20-70% нейтрализации. Точность определения + 0,06 ед. рКа . Контроль за ходом реакции и чистотой образующихся продуктов осуществляли методом тонкослойной хроматографии на пластинах с закрепленным слоем силикагеля " $LlujOL -254". хк А/ -Вензил-5-индолинальдегид (3) К 17 мл (0,220 моль) сухого диметилформамида при охлаждении и перемешивании по каплям добавляются 5,6 мл (0,061 моль) хлорокиси фосфора, поддерживая температуру не выше 0С. К полученному реагенту Вильсмайера по каплям добавляют 12,4 г (0,059 моль) N -бензилиндолина в 6 мл диметилформамида с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 0С. х с.н.с. ВНИХФИ им.С.Орджоникидзе Персианова И.В. хх доц. МХТИ им.Менделеева Яресько Н.С. Реакционную массу при перемешивании нагревают на водяной бане в течение 2-х часов, затем охлаждают, выливают в холодную воду (1л) и оставляют на ночь, после чего добавляют 20%-ный раствор К/аОН до рН 9-Ю. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат. После перекристаллизации из гептана получают 10,8 г (77%) соединения (3). Светло-желтые кристаллы с т.пл.89-90С, ИК спектр (вазелиновое масло): 1668 см (С=0). Найдено, %: С 80,7; Н 6,3; N 5,8. CjgHj Q.Вычислено, %: С 81,0; Н 6,3; N 5,9. N-Вензил-2,3-дигидро-пирроло[2,З-ffJ изохинолин (6) /\/-бензил-1,2-дигидро-пирроло[3,2-43 изохинолин (7). Расплавляют 2,4 г (0,01 моль) N -бензил-5-индолинальде-гида и при перемешивании добавляют в расплав 2,66 г (0,02 моль) аминоацеталя. Смесь выдерживают I час при температуре 90С, затем охлаждают до 5С и по каплям, в течение 30 минут, поддерживая температуру в пределах 5-12С, добавляют 10 мл раствора трехфтористого бора в трифторуксусной кислоте. Реакционную массу выдерживают при комнатной температуре в течение суток, после чего выливают на лед и подщелачивают 10%-ным раствором 1\1 аОН. Выпавший темно-коричневый осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, сушат. Очищают на колонке (2,4 х 40 см), заполненной силикагелем Л 100/250м, при элю-ировании бензолом. После упаривания бензола получают 60 мг (2,3%) светло-желтого масла, которое при стоянии темнеет. УФ спектр (в этаноле), -Атах нм ( Uj& ): 218 (4,69); 268 (4,43); 300 (плечо) нм (4,11). Спектр IMP продукта циклизации в d-аце-тоне при температуре 50С: соединения (6) - 3,99 (СНр); 7,3 (Ph); 3,25 (Н ); -2,8 (Н ); 7,3 (Не); 8,45 (Н ); 8,37 (НЪ; -7,2 (НК ); 6,97 (HJ ); СН СЕ = 7 5 %к = 5,8 Гц; соединения (7) - -2,8 (Н ); 3,25 ( Н ); 4,19 (0); 7,3 (PhJ; 6,42 ( ); 6,92(Не); 8,45 (HJ); 8,37 (Н ); -7,2 (Нк ); сн сн = 7,5 Гц; це = 7,8 Гц; Продукт циклизации с реактивом Эрлиха дает розовую окраску. 5-Нитроизохинолин (9), т.пл. 109-П0С (из бензола), по данным /64/, т.пл. П0С. 5-Амино из охинол ин (10). Растворяют при нагревании и перемешивании 8,7 г (0,05 моль) 5-нитроизохинолина (9) в 100 мл изопропилового спирта, добавляют 0,5 г никеля Ренея и прибавляют по каплям в течение часа 25 г (0,5 моль) гидразингидрата. Смесь перемешивают при температуре кипения раствора 3 часа, после чего катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ-петролейный эфир (1:1). Получают желтые кристаллы в количестве 6,5 г (90%), т.пл. 127-128С. По данным /69/, т.пл. 128С.Методы синтеза пирроло [1,2-в] изохинолинов
Реакция Э.Фишера
Физико-химические исследования молекулы ІН-пирроло [2,3-<|] изохинолина
Биологическая активность синтезированных соединений
Похожие диссертации на Синтез и изучение реакционной способности IH-пирроло (2,3-f) изохинолина
![Синтез каликс[4]резорцинов фосфорилированных по верхнему и нижнему ободу молекулы и изучение их комплексообразующей способности в реакциях с соединениями Pt(II),Pd(II),Rh(II),Rh(III)](/i/i/4280/281721.png "Синтез каликс[4]резорцинов фосфорилированных по верхнему и нижнему ободу молекулы и изучение их комплексообразующей способности в реакциях с соединениями Pt(II),Pd(II),Rh(II),Rh(III) Наумова Асия Альбертовна")
![Синтез пирроло[2,3-h]-,[3,2-f]-,[2,3-f]-,[3,2-g]-,[3,2-h]хинолинов из замещенных 4-,5-,6-,7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира](/i/i/4400/300931.png "Синтез пирроло[2,3-h]-,[3,2-f]-,[2,3-f]-,[3,2-g]-,[3,2-h]хинолинов из замещенных 4-,5-,6-,7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира Жукова Наталья Вячеславовна")
![Синтез функционально замещенных пирроло[3,2-f]-, [2,3-g]-, [3,2-h]хинолинов из 5- и 7-аминоиндолов](/i/i/4319/49409.png "Синтез функционально замещенных пирроло[3,2-f]-, [2,3-g]-, [3,2-h]хинолинов из 5- и 7-аминоиндолов Романова Галина Анатольевна")
![Синтез и фотохромные свойства спиро[1-R-3,3-диметилиндолино-2,3'-[3H]-пирано[3,2-f]хинолинов] и их солей](/i/i/4368/487692.png "Синтез и фотохромные свойства спиро[1-R-3,3-диметилиндолино-2,3'-[3H]-пирано[3,2-f]хинолинов] и их солей Халанский, Константин Николаевич")