Содержание к диссертации
Введение
Глава Методы синтеза и биологическая активность производных пиримидинов, аннелированных с пятичленными гетероциклами 9
Глава 2 Синтез и химические превращения-изоксазолопирими динов 31
Глава 3 Синтез и химические превращения фуропиримидинов . 103
Глава 4 Синтез комбинаторных библиотек и результаты первичного биоскрининга 122
Глава 5 Экспериментальная часть 149
Заключение 205
Список литературы 208
- Методы синтеза и биологическая активность производных пиримидинов, аннелированных с пятичленными гетероциклами
- Синтез и химические превращения-изоксазолопирими динов
- Синтез и химические превращения фуропиримидинов
- Синтез комбинаторных библиотек и результаты первичного биоскрининга
Введение к работе
Благодаря своей разнообразной физиологической активности азотсодержащие гетероциклы занимают лидирующее положение среди лекарств и лекарственных кандидатов. В этом ряду соединений найдены многочисленные агонисты, антагонисты, модуляторы рецепторов, ингибиторы ферментов, онколитики, антибактериальные и противопаразитар-ные агенты, и т.д. В этой связи, подавляющее большинство азотсодержащих гетероциклов в полной мере можно отнести к так называемым «привилегированным структурам» [1]. Устоявшийся за последние 15 лет в литературе термин «привилегированные структуры» означает неизменную структурную часть определенного семейства молекул, определяющую их активность к большому количеству разнообразных биомишений. В последнее время широко используется более точный термин «привилегированные фрагменты» [2,3], к которым относят фрагменты молекул, способные, за счет пространственных характеристик своей структуры, связываться с большим числом биомишений, тогда как другие части данных молекул могут обеспечивать специфическое взаимодействие с определенной биомишенью [2]. В этой связи представляется важным не только поиск новых привилегированных структур [4], но и разработка новых путей синтеза их производных.
Настоящая работа посвящена синтезу и последующей химической трансформации производных изоксазолопиримидинов и фуропиримидинов -потенциально биологически активных веществ.
Актуальность темы и направленность исследования.
Гетероаннелированные пиримидины - природные и синтетические -
структуры с чрезвычайно широким спектром биологической активности. Нет
смысла здесь приводить многочисленные примеры в подтверждения этого
факта, достаточно отметить нуклеозиды, входящие в состав ДНК - вещества
наследственности, и аденозинфосфорных кислот - ключевых соединений
биоэнергетики. Гетероаннелированные пиримидины являются
б привилегированными фрагментами, модификация которых путем варьирования заместителей приводит к получению биологически активных соединений широкого спектра действия.
Можно сделать вывод о том, что разработка новых методов синтеза соединений указанного типа представляют несомненный научный и практический интерес и является высокоактуальным направлением исследований.
Цель работы. Разработка методов синтеза новых функциональных производных изоксазоло[5,4-яГ]-пиримидинов, изоксазоло[4,5-
Научная новизна исследования. Разработаны методы синтеза ранее не описанных в литературе производных изоксазоло[5,4-
Найдены методы региоселективного N- и О-алкилирования фуро- и изоксазолопиримидинонов. Изучено влияние заместителей в гетероаннелированной пиримидиноновой системе, природы растворителя, природы алкилирующего агента и температуры на соотношение изомеров в этой реакции.
Исследованы особенности протекания реакций кислотного и
щелочного гидролиза эфиров изоксазолопиримидиновых и
фуропиримидиновых карбоновых кислот. Показана возможность селективного гидролиза эфиров изоксазолопиримидин-дикарбоновых кислот.
Выявлены особенности взаимодействия 5-хлор-3-арилизоксазол-4-карбоксилатов и 7-хлор-3-арилизоксазоло[4,5-с1]пиримидинов с аминами,
7 позволяющие получать продукты «димерной» структуры с высокими выходами.
Практическая значимость работы. Новые научные результаты, представленные в диссертации, вносят вклад в развитие методов синтеза гетеро-аннелированных пиримидиновых соединений.
Разработаны новые препаративные методы синтеза широкого ряда производных изоксазоло- и фуропиримидинов. Модифицированы известные методы синтеза этого ряда соединений, что позволило распространить их на более широкий спектр реагентов и повысить выход целевых соединений.
Предложены эффективные методы синтеза более 7000 новых соединений, ранее не описанных в литературе, перспективных в плане изучения их биологической активности.
Выявлена высокая ингибирующая активность синтезированного 3-{[5,6-бис(4-метоксифенил)фуро[2,3-йГ]пиримидин-4-ил]амино}пропан-1-ола по отношению к ABL-киназе, участвующей в процессе развития хронического миелолейкоза.
Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на IX Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Москва, 2006 г.), на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Москва, 2007 г.), на X Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Уфа, 2007 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 статей в отечественных и зарубежных журналах, а также 6 тезисов докладов на международных и российских научных конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка литературы. Объем диссертации составляет 217 страниц, работа содержит 35 таблиц, 139 схем, 19 рисунков и список цитируемой литературы из 125 наименований.
В главе 1 представлен литературный обзор методов синтеза изоксазоло и фуропиримидинов, а также их производных. Не ставя своей задачей, ис-
8 черпывающии анализ описанных в литературе методов синтеза соединений этого типа, автор попытался осветить наиболее характерные и актуальные методы. В этой же главе приведены краткие сведения о биологической активности гетероаннелированных пиримидинов, описанных в литературе.
В главах 2, 3 и 4 представлены методы синтеза изоксазоло-пиримидинов, фуропиримидинов и их производных разработанные в настоящей работе, рассматривается решение проблемы региоселективного N-и Оалкилирования пиримидинонового цикла.
В главе 5 представлены экспериментальные синтетические и аналитические методы, а также аналитические параметры репрезентативных соединений.
Работа выполнена на базе Исследовательского Института Химического Разнообразия (ИИХР), г. Химки, Московская область.
Положения, выносимые на защиту:
Методы синтеза новых производных изоксазоло- и фуропиримидинов.
Разработка проблемы региоселективного алкилирования гетероаннелированных пиримидиноновых систем.
Выбор метода гидролиза эфиров карбоновых кислот изоксазоло и фуропи-римидинового ряда в зависимости от их химического строения.
1. литературный обзор
Методы синтеза и биологическая активность производных пиримидинов, аннелированных с пятичленными гетероциклами
Пиримидины и пиримидиноны являются структурными элементами многих природных соединений, которые играют важную роль в многочисленных ответственных биологических процессах [5-7]. Фрагмент пиримидина входит в состав витаминов, алкалоидов, коэнзимов и нуклеотидов.
Среди данных молекулярных систем важную роль играют соединения, в которых ядро пиримидина аннелировано с ароматическими, а также пяти и шестичленными гетероциклами. Отметим в этом ряду фолиевую кислоту 1.1 (витамин Вс), АМФ, АДФ и АТФ 1.2 [8,9].
O\U0H
п=1,2,3
Имидазопиримидины и пиразолопиримидины в составе нуклеиновых кислот, нуклеозидов, коферментов встречаются в живых организмах: меркап-топурин 1.3, аденин 1.4, гипоксантин 1.5, аллопуринол 1.6 [8,9].
1Х> 1Х> 1Х> 1дЗ
Sr"N 4^N 4N^N 4r~7j
1.3 1.4 1.5 1.6
Пиримидиновый и пиримидиноновый фрагменты содержат многочисленные алкалоиды, выделенные из растительного сырья [6]. Алкалоиды арборин (из Glycosmis arbored) 1.7, гликосмицин 1.8, гликорин 1.9 представляют собой 1- или 2-замещенные хиназолин-4-оны; к этой же группе относятся фебрифугин 1.10 и изофебрифугин 1.11 из Dichroa febrifuge.
1.11
1.10
Пиримидиновые фрагменты относятся к фармакофорным структурным
единицам, а соединения, их содержащие, применяются в качестве
лекарственных препаратов широкого спектра действия. Так, меркаптопурин
1.3 применяется для лечения острого лейкоза, аллопуринол 1.6 - подагры,
мочекаменной болезни и других заболеваний [8].
о о о
он он 1.12
A. ^ HN J
1 I Ч> і І Ч>
он он
1.15
ЪТ о ч-г
1.13 HN-^Nr-N. 1.14
I 14> ho-p-oY^o
он о
I OH
^ //
T NK CO
1.16
В качестве лекарственных препаратов применяются нуклеозиды пурина. Среди них отметим инозин (рибоксин) - 9-рибофуранозилпурин-6(Л)-он 1.12, который используют при нарушениях сердечного ритма, инфаркте миокарда и коронарной недостаточности [8]. Дезоксигуанозин 1.13 участвует в биосинтезе нуклеиновых кислот. 2',3'-Дидезоксииноцин (ДДИ) 1.14 является нуклеозидным препаратом в клинике СПИДа [9]. Производное инозина и фосфорной кислоты - фосфаден (АМФ) 1.15 назначают при ишемии сердца и тромбозе вен. Антибиотик пуромицин (стиломицин) 1.16, образуемый Streptomyces alboniger, активен в отношении грамположительных бактерий
[9].
2-Амино-9-(2-гидроксиэтоксиметил)-9#-пурин-6-ол или ацикловир (зовиракс) 1.17 создан на основе концепции антиметаболитов нуклеиновых
11 оснований и проявляет мощное антивирусное действие, особенно в отношении вируса герпеса. Дезоксигуаниновым аналогом ацикловира является децикловир 1.18 [9].
К группе 1,6-дигидропиразолопиримидин-6-онов принадлежит азатио-прин 1.19, применяемый как иммунодепрессант, подавляющий реакцию тканевой несовместимости при пересадке органов [8]. К этой же группе относится виагра (силденафила цитрат) 1.20 - препарат, повышающий потенцию у пациентов с различными видами импотенции [9].
Бензопиримидины проявляют различные виды биологической активности. Так, 1 -(2-диметиламиноэтил)-2-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-Ш-хиназо-лин-4-он 1.21 (НРТ909), применяется как антигистаминный препарат [7]. 2-Метил-3-(о-толил)-3//-хиназолин-4-он 1.23 - реновал (метаквалон) 1.22 -является псевдобарбитуратом и проявляет седативное, антиконвульсионное, спазмолитическое и анальгетическое действие [6].
Введение в структуру хиназолин-4-она сульфамидных группировок модифицирует препараты на этой основе. Например, квинетазон 1.23 и мето-лазон 1.24 используют для лечения врожденной сердечной недостаточности, цирроза печени и др. [7].
Отметим еще дипиридамол (курантил) 1.25 который содержит фрагмент пиримидо [5,4-d] пиримидина и является избирательно действующим ко-
ронарорасширяющим препаратом [8].
он
1.25
Таким образом, соединения, в которых ядро пиримидина аннелировано или конденсировано с ароматическими, а также пяти- и/или шестичленными гетероциклами, представляют существенный интерес в плане создания новых и модификации известных лекарственных препаратов широкого спектра действия, а также новых веществ с различными видами биологической активности.
1.1 Методы синтеза производных пиримидинов, аннелированных с пятичленными гетероциклами
Потенциальные биологически активные вещества, в том числе лекарственные препараты, должны содержать фармакофорные фрагменты в сочетании с определенными структурными единицами и функциональными группами. Важной задачей представляется разработка эффективных методов получения и модификации сложных полифункциональных соединений. Основной подход к решению этой задачи заключается в формирование основной структурной единицы (скелета) молекулы и ее дальнейшая функционализа-ция. При этом исходные вещества должны быть доступными и содержать функции, которые можно будет превратить в целевые с высокими выходами. Структурная модификация биологически активного соединения может привести к изменению особенностей транспорта, метаболизма соединения, изменить параметры биодоступности и т.п. [10].
Ниже будут рассмотрены известные методы формирования структуры пиримидин(он-)ов, аннелированных с пятичленными гетероциклами, общих
формул 1.26, 1.27 (схема 1.1), а также получение исходных и промежуточных продуктов и способы их дальнейшей функционализации.
R OH R R'
Y II | Y || I
'z^N^r.. N2-^^R"
1.26а 1.26b 1.27
X, Y. Z = CH, N(H), О
Схема 1.1
В синтезе подобных молекулярных систем реализуются несколько подходов. Первый подход заключается в формировании шестичленного пиримидинового кольца циклизацией с участием функциональных групп пятичлен-ного гетероцикла (имидазола, пиразола, изоксазола, фурана, тиофена) и определенных реагентов, либо без таковых - внутримолекулярной циклизацией. Второй подход предполагает изначальное присутствие пиримидинового фрагмента, циклизация функциональных групп в нем (внутримолекулярная или при введении определенных реагентов) формирует пятичленный цикл. В ряде случаев описанные превращения происходят одновременно.
1.1.1 Синтез изоксазоло[5,4-
Как уже отмечалось, одним из путей, приводящих к указанным молекулярным системам, является формирование пиримидинового кольца реакцией циклизации с участием функциональных групп замещенного изоксазола. Наиболее часто в качестве исходного соединения применяют производные 5-аминоизоксазол-4-карбоновой кислоты: амид или нитрил. При этом в образующееся пиримидиновое кольцо оба атома азота «привносятся» именно изоксазольным реагентом; применение амида позволяет синтезировать пиримидиноны, а нитрила - пиридинамины.
Согласно основной стратегии построения изоксазолопиримидиновых систем первым синтезируется изоксазольный фрагмент. Рассмотрим описанные методы синтеза производных изоксазола, подходящие для последующего
аннелирования пиримидинового цикла. 5-Амино-3-фенилизоксазол-4-карбоксамид 1.29 синтезирован согласно Схеме 1.2 на основе TV-гидроксибен-зимидоилхлорида 1.28 и 2-цианоэтанамида в присутствии основания - EtONa вЕЮЩП].
N H2N
ОН
1.28 1.29
Схема 1.2
Аминоизоксазолкарбонитрилы получают с использованием малоно-
нитрила. Так, 5-амино-3-фенилизоксазол-4-карбонитрил 1.30 получен взаимодействием iV-гидроксибензимидоилхлорида 1.28 с малононитрилом в этаноле с MeONa в качестве основания (Схема 1.3) [12].
MeONa чо NH2
1.28 1.30
Схема 1.3
Взаимодействие алкоксиалкилиденмалононитрилов с гидроксилами-
ном приводит к соответствующим аминоизоксазолкарбонитрилам. Таким путем синтезированы аминонитрилы: 5-амино-3-метил-изоксазол-4-карбонит-рил 1.33 [13] и 5-амино-3-фенил-изоксазол-4-карбонитрил 1.34 [14] на основе (1-этоксиэтилиден)малоно нитрила 1.31 и (метоксифенилмети-лен)малононитрила 1.32 соответственно (Схема 1.4). Нитрил 1.34 далее трансформируется в амид 1.29 обработкой H2SO4 и, далее, водным NH3 [14].
NH2OH*HCI \—/ NH,OH*HCI
- /Г\
-0- \ NaOH '^q^^NHj NaOH
1.31 1.33 R=Me
1.34 R=Ph
Схема 1.4
Еще одним исходным соединением для синтеза изоксазолопиримиди-
нов могут стать эфиры аминоизоксазолкарбоновых кислот, при этом вторым компонентом для этого синтеза служат аминосоединения. На Схеме 1.5 показан синтез метил-5-амино-З -трифторметилизоксазоло-4-карбоксилата
1.36 с выходом 81 % на основе метилцианоэтаноата 1.35 и эфирата трифтоацетогидроксимоилбромида; реакцию проводят в присутствии MeONa в метаноле в течение 1 ч [15].
ho-n^cr
N YCFj f>cn >-ч
О 2
1.35 1.36
Схема 1.5
Изоксазоло[5,4-<і]пиримидиноньі синтезируют на основе аминоизокса-
золкарбоксамидов и производных карбоновых кислот, «предоставляющих» атом углерода в формируемое пиримидиновое кольцо. В качестве производных кислот используют эфиры или хлорангидриды. Так, 3-R-6-R'-5if-H30Kca-золо[5,4-оГ]пиримидин-4-оны получают [16] взаимодействием 5-амино-3-К-изоксазоло-4-карбоксамидов 1.33, 1.37 с эфирами R'CC^Et (R' = Me, Et) при нагревании в условиях основного катализа (EtONa в EtOH) в течение 7 ч (Схема 1.6).
у- А^ yjx
О ,Nn2 EtONa О
1.33 R=Me 1.38 R=Me, R'=H
1.37 R=Et 1.39 R=Et, R'=Me
Схема 1.6
Указанным способом синтезированы 3-метил-5Л-изоксазоло[5,4-йГ]пи-
римидин-4-он 1.38 с выходом 94 % с использованием этилформиата и 3-этил-6-метил-5#-изоксазоло[5,4-оГ]-пиримидин-4-он 1.39 с выходом 80 % на основе этилацетата.
Нагреванием 5-амино-3-фенилизоксазоло-4-карбоксамида 1.29 с хлорангидридами R'COCl (R' = Ph, Me) получены 3,6-дифенил-5/7-изокса-золо[5,4-1.40 и 6-метил-3-фенил-5//"-изоксазоло[5,4-с/|пи-римидин-4-он 1.41 [12] (Схема 1.7).
Использование в данной реакции эфиров дикарбоновых кислот - ди-этилоксалата и диэтилсукцината в сочетании с аминоамидом 1.33 при нагревании в этаноле в присутствии EtONa приводит за 7 ч соответственно к этил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-с/]пиримидин-6-карбоксилату 1.42
16 (n = 0) с выходом 64 % и этил-3-метил-4-оксо-4,5-дигидроизоксазоло[5,4-й(]-пиримидин-6-пропаноату 1.43 (n = 2) (91 %) (Схема 1.8) [16].
1.40R'=Ph 1.41 R'=Me
Схема 1.7
о о
о
\У~ии2
1.33
Схема 1.8
В статье [15] описан синтез 3-фенил-5Я-изоксазоло[5,4-йГ]пиримидин-4-
она 1.44 взаимодействием аминоамида 1.33 с триэтоксиметаном в присутствии Ас20 при нагревании в течение 3 ч (Схема 1.9).
Схема 1.9
Метил-5-ацетиламино-3-трифторметилизоксазол-4-карбоксилат 1.45,
содержащий сложноэфирную и ацетиламиногруппы, при нагревании с анилином в присутствии Р2О5 и EtsN-HCl за 6.5 ч дает смесь двух продуктов: 6-метил-3-трифторметил-5-фенил-5/7-изоксазоло[5,4-с/]пиримидин-4-она 1.46 и дифенилацетамидина 1.47 с выходами 24 и 47 % соответственно (Схема 1.10) [17].
о,
і! л \ V-(\ \ ІҐ^ HN
NsO Ци г2^5 'о' " ^ "N
1.45 ^ Et3N*HCI 1-46 147
Схема 1.10
Образование пиримидинонового фрагмента происходит при внутримолекулярной циклизации замещенных изоксазолов - без введения второго реагента. Например, метиловый эфир [2,2,2-трихлор-1-(3-метилизоксазол-5-
иламино)этилиден]карбаминовой кислоты 1.48 при кипячении в толуоле превращается в 3 -метил-6-трихлорэтил-5//-изоксазоло [5,4-дГ]пиримидин-4-он 1.49 с выходом 73 % (Схема 1.11) [18].
Ул!21%N - /Ч >-cci3
1.48 0^ 1-49
Схема 1.11
Примером синтеза изоксазолопиримидинов, в котором происходит
формирование изоксазольного цикла при «заданном» пиримидиновом фрагменте, является работа [19]. 2,6-Бис-трихлорметил-4-фенилпиримидин-5-карбонитрил 1.50 при взаимодействии с NH2OH-HCl в этаноле с AcONa в качестве основания превращается в 6-трихлорметил-4-фенилизоксазоло[5,4-<і]-пиримидин-3-амин 1.51 (Схема 1.12).
Схема 1.12
Реакция 5-амино-3-фенилизоксазол-4-карбальдегидоксима 1.52 с три-
этоксиметаном протекает при нагревании в спиртовом растворе и завершается за 3 ч с образованием 3-фенилизоксазоло[5,4-1.53
1.52 1-53
Схема 1.13
с выходом 45 % (Схема 1.13) [20, 21].
1.1.2 Синтез 3-арилизоксазоло[4,5-й]пиримидинонов
1.58 он 1.57 уО 1.56 он
ЕОН HCI
Представленный в литературе путь синтеза 3-фенилизоксазоло[4,5-б/]-пиримидинона 1.61 показан на Схеме 1.14. Ключевым соединением в синтезе 3-фенилизоксазоло[4,5-й(]пиримидинона 1.61, согласно этим данным, как и в случае 3-арилизоксазоло[5,4-с/]пиримидинонов 1.44, является соответствующий JV-гидроксиарилкарбоксиимидоил хлорид 1.28.
Схема 1.14
Взаимодействие 1.28 с натриевой солью диэтилоксосукцината в
этаноле с хорошим выходом приводит к получению диэфира 1.54 [22]. Обработка последнего водным раствором аммиака в течение 3-х суток позволяет получать диамид 1.55 [23]. В условиях щелочного гидролиза (КОН, 70С, 1 час) амидная группа в 5 положении гидролизуется [24], что приводит к получению 4-(аминокарбонил)-3-фенилизоксазоло-5-карбоновой кислоты 1.56. Соединение 1.56 превращается в эфир 1.57 при обработке раствором диазометана в диэтиловом эфире при комнатной температуре в течение 12 часов. Используя перегруппировку Гофмана, авторы работы [24] превратили 1.57 в соответствующую аминокислоту 1.58. Этерификация аминокислоты до эфира 1.59 проводилась при пропускании газообразного
HC1 через суспензию 1.58 в этаноле.
Этиловый эфир 4-этоксиметиленамино-3-фенилизоксазоло-5-карбоно-вой кислоты 1.60 в работе [25] получают кипячением этилового эфира 4-амино-З-фенил-изоксазоло-5-карбоновой кислоты 1.59 с триэтилортофор-миатом в среде уксусного ангидрида. Последующая циклизация 1.60 при кипячении в метанольном растворе аммиака приводит к образованию целевой структуры 1.61 с высоким выходом 81% (Схема 1.14).
В более поздних работах можно найти другой, более удобный, подход к синтезу аминоэфира 1.59. Этот подход представлен на Схеме 1.15.
(| ^1 Методзичиб (| ^ Ме^СС (|М
1.62 V "N+
II II
Методл HaMOj, HjSOi.HJD.EtjO ^ 1 СІ
Ие-годб. NaNOj. Н3Р0/85«). HCClj 1.63 1-М
N. .о
о л
С" „ ґ
1.66 1.65 [
Схема 1.15
Исходным соединением в этом случае является стирол 1.62. На первой
стадии синтезируется нитро-нитрозо производное 1.63 [26, 27]. Изомеризация последнего приводит к 2-нитро-1-фенилетанон оксиму 1.64 [27]. Реакция 1.64 с этилхлороксалатом в диэтиловом эфире при комнатной температуре приводит с высоким выходом (92%) к соответствующему О-ацилированному производному 1.65 [28]. Далее 1.65 практически с количественным выходом циклизуется в этил-4-нитро-3-фенилизоксазол-5-карбоксилат 1.66. Нитроэфир 1.66 восстанавливается смесью железа с дигидратом хлорида кальция в этаноле до соответствующего аминоэфира 1.59 [29]. Полученный аминоэфир 1.59 превращается в целевой изоксазоло[4,5-с/]пиримидинон 1.61 в две стадии аналогично тому, как это было показано на Схеме 1.14.
1.1.3 Синтез фуропиримидинонов
Как уже отмечалось, синтез подобных молекулярных систем реализуются формированием шестичленного пиримидинового кольца циклизацией с участием функциональных групп фурана и определенных реагентов, либо изначальное присутствие пиримидинового фрагмента и циклизация функциональных групп с образованием фуранового кольца. В ряде случаев описанные превращения происходят одновременно.
Исходными соединениями в синтезе фуропиримидинонов, так же, как в случае изоксазолопиримидинонов, являются производные аминокислот фуранового ряда.
Ряд синтезов основан на использовании малононитрила и его замещенных аналогов. Так, 2-амино-4,5-дифенилфуран-3-карбонитрил 1.68 (R = Ph) синтезируют реакцией малононитрила с бензоином 1.67 в ДМФА в присутствии диэтиламина в течение 24 ч при 20 С. Выход продукта составляет 75 % (Схема 1.16) [30]. Аналогично получен З'-амино-РД^З'Д'^терфуран^'-кар-бонитрил 1.70 (R = 2-фурил) с выходом 61 %.
ОН N^^N r/
r"Vr JrL
1.67 (R = Ph) 1.68 (R = Ph)
1.69 (R = 2-furyl) 1.70 (R = 2-furyl)
Схема 1.16
Японские исследователи для получения аминонитрила 1.68 проводили
реакцию малононитрила с бензоином под воздействием микроволнового излучения в течение 1.3 мин в присутствии гидроокиси алюминия [31].
2-Амино-4,5-дифенилфуран-3-карбонитрил 1.68 получен с выходом 81 % циклизацией 2-(2-гидрокси-1,3-дифенилпропилиден)малононитрила 1.71. Реакцию проводят в ДМФА в присутствии Et2N в течение 12 ч (Схема 1.17) [32]. По другому варианту для получения продукта 1.68 циклизации подвергается 2-(2-оксо-1,2-дифенил)малононитрил 1.72 (Схема 1.17). Реакция про-
текает под действием трифторуксусной кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре, выход продукта - 65 % [33].
_ о 1-72
Схема 1.17
Российские исследователи предложили [34] метод синтеза аминонит-
рила.1.68 на основе реакции 2-метокси-2,3-оксирана 1.73 и натриевой соли малононитрила в метаноле (Схема 1.18).
Na+
*- 1.68
1.73
Схема 1.18
Модификация исходного соединения - производного аминофуранкар-
боновой кислоты - с целью получения фуропиримидина описана в работе [35]. Метил-5-аминофуран-2-карбоксилат 1.74 реагирует в толуоле в присутствии EtsN с JV-метоксикарбонилтифторацетимидоилхлоридом в течение 2 ч при 20 С, давая метил-5-(2,2,2-трифтор-1-метоксикарбонилиминолэтиламино)-фуран-2-карбоксилат 1.75 (Схема 1.19).
О =N'
о. jTV ... о//\\м^
О CF-
O^N^CI _ CF3 u у
и 1.74 1.75
Схема 1.19
Одним из методов синтеза фуропиримидинонов - циклизация производных аминозамещенных фуранкарбоновых кислот с формированием пи-римидинового цикла. Так, при нагревании 2-ацетиламино-4,5-дифенилфуран-3-карбонитрила 1.76 в этаноле, насыщенном НС1, образуется 2-метил-5,6-ди-фенил-3//-фуро[2,3-я(]пиримидин-4-он 1.77 (Схема 1.20) [36].
В той же работе [36] описано образование 1.78 при нагревании 2-амино-4,5-дифенилфуран-3-карбонитрила 1.68 с тиоацетамидом в АсОН в
присутствии НВг (Схема 1.21).
1.76
Схема 1.20
1.77
1.68 1.78
Схема 1.21
В работе [31] в качестве реагента в аналогичной реакции используют
ацетилхлорид в присутствии глины montmorillonite К-10, продукт 1.78 образуется с выходом 70 % при микроволновом облучении за 4 мин.
Описана реакция циклизации в системе метил-5-(2,2,2-трифтор-1-ме-токсикарбонилиминоэтиламино)фуран-2-карбоксилата 1.75 в кипящем толуоле, приводящая к метил-4-оксо-2-трифторметил-3,4-дигидрофуро[2,3-я?]-пиримидин-6-карбоксилату 1.79 с выходом 60 % (Схема 1.22) [35].
CF,
/
f v.>.
—о
-О
1.75
1.79
Схема 1.22
Азотсодержащий аналог фуропиримидина: 5,6-дифенил-ЗЯ"-фуро-
[2,3-йГ]пиримидин-4-илиденамин 1.81 образуется за 12 ч при циклизации 2-(2-аминоэтилиденамино)-4,5-дифенил-2-фуран-3-карбонитрила 1.80 при действии EtONa в этаноле (Схема 1.23) [37].
В работе [38] предлагается формировать фурановый цикл в системе пиримидинона - циклизацией 2-метил-5-(2-оксопропил)-1Я-пиримидин-4,б-диона 1.82 при обработке H2SO4, продукт реакции - 2,6-диметил-ЗЛ-фуро[2,Зч/]пиримидин-4-он 1.83 (Схема 1.24).
1.80 NH2 1.81
Схема 1.23
1.82 1.83
Схема 1.24
Одновременное формирование пиримидинового и фуранового колец
происходит при взаимодействии пиридин-2-амина 1.84 и диэтилпроп-2-инилмалоната с образованием 2-метилфуро[2,3-я?]пиридо[1,2-я]пиримидин-4-
она 1.85 (Схема 1.25) [39].
о о
1-М 1.85
Схема 1.25 1.2 Функционализация производных пиримидинонов
Функционализация рассматриваемых соединений может проходить по нескольким направлениям. Во-первых, проводят введение функциональных групп, способных к замещению атомов или групп, например, при действии нуклеофильных реагентов. Во-вторых, трансформация имеющихся групп, включая образование новых циклов.
Для реализации первого направления необходимо иметь в ядре пиримидина легкоуходящие нуклеофуги, например, атомы хлора. Последние легко вводятся в пиримидиновое ядро при обработке пиримидинонов хлорирующими агентами. Так, 3-фенил-5Л-изоксазоло[5,4-й!]пиримидин-4-он 1.44 реагирует с РОСЬ в присутствии JVjiV-диэтиланилина при 140 С, давая 4-
хлор-3-фенилизоксазоло[5,4-d]пиримидин 1.86 (Схема 1.26) [12].
РОСІ
*-»
PhNEt, N
1.44 1.8G
Схема 1.26
В другой работе [40] 3-метил-6-(5-нитрофуран-2-ил)-5/7-изокса-
золо[5,4-1.87 превращается в соответствующий хлоризок-сазолопиримидин 1.88 при действии РСЬ в растворе SOCb (Схема 1.27).
І н о
\ / Н г, "+
SOCI,
1.87 1.88
Схема 1.27 Аналогично получают хлорзамещенные фуропиримидины: 6-метил-4-
хлорфуро[2,3-й(]пиримидин 1.90 синтезируют из 6-метил-3//-фуро[2,3-с/]пи-
римидин-4-она 1.89 нагреванием его с РООз (Схема 1.28) [38].
л&
о о
1.89 1.90
Схема 1.28
Атомы хлора в положении 4 и/или 2 пиримидинового изоксазолопири-
мидинов кольца являются легкоуходящими группами в реакциях типа S#Ar, поскольку именно эти положения сильно активированы изоксазольным циклом. Основной реакцией функционализации является реакция замещения этих атомов с участием нуклеофилов, прежде всего - аминов.
Так,
'О' "" \ о
1.91 1.92
Схема 1.29
диметил(3 -метил-4-хлоризоксазоло [5,4-d\ пиримидин-6-ил)амин
1.91 при нагревании с пиперидином в ТГФ превращается в пиперидинзаме-щенный аналог 1.92 с выходом последнего 70 % (Схема 1.29) [41].
С точки зрения дальнейшей модификации производных пиримидина перспективным реагентом в подобной реакции является гидразингидрат. 4-Гидразино-3-фенилизоксазоло[5,4-аГ|пиримидин 1*93 легко получается при взаимодействии хлорпроизводного 1.86 с гидразингидратом при 0 С в среде диоксана (Схема 1.30) [12, 42, 43].
NH2NH2.H2Q
1.86 1.93
Схема 1.30
Производные гидразина ряда изоксазолопиримидина способны к дальнейшей модификации путем гетероциклизации фрагмента NHNtb. 4-Гидра-зино[3-(и-хлорфенил)-6-этилизоксазоло[5,4-аГ]пиримидин 1.94 при конденсации с пентан-2,4-дионом превращается в АсОН за 6 ч при 120 С в 3-(п~ хлорфенил)-4-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-6-этилизоксазоло[5,4-йГ] пиримидин 1.96, выход - 67 % (Схема 1.31) [42].
Гидразин 1.95 с этоксиметиленмалононитрилом дает в этаноле (нагревание в течение 6 ч) 5-амино-1-[3-(я-хлорфенил)изоксазоло[5,4-аГ]пирими-дин-4-ил]-1//-пиразол-4-карбонитрил 1.97 с выходом 74 %; (Схема 1.31) [42].
Синтезированный аминонитрил 1.97, по-видимому, может быть использован в синтезах с образованием пиразолопиримидинового фрагмента.
Интересная реакция замещения продемонстрирована авторами работы [44]. В диоксановый раствор 4-хлор-5-этилизоксазоло[5,4-яГ]пиримидина 1.98 вводят тиофен-2-карбальдегид, 60 %-ный NaH в минеральном масле и 1,3-диметилимидазолинийиодид; нагревание в течение 20 мин позволяет получить (3-этилизоксазоло[5,4-йГ]пиримидин-4-ил)тиофен-2-ил-кетон 1.99 с выходом 67 % (Схема 1.32).
,NH2
1.96
R=Et
R=H
Схема 1.31
n*>
J
1.98
>U3
1.99
Схема 1.32
Атом хлора в молекуле пурина замещают на алкоксигруппу с промежуточным образованием аммониевой соли [45]. При взаимодействии 6-хлор-9Я-пурин-2-амина 1.100 с 1,4-диазабицикло[2,2,2]октаном образуется соль 1.101, которая реагирует с циклогексилметанолом в присутствии гидрида натрия и дает 6-циклогексилметокси-9Я-пурин-2-амин 1.102 (Схема 1.33) [46].
frfj^fti^ft^b
N-"\ NaH
NH,
NH,
NH,
1.102
1.100
1.101
Схема 1.33
Возможно участие боковых цепей и циклов в модификации рассматриваемых молекулярных систем. Реакцией нуклеофильного замещения атома хлора в 5-хлорметилфуро[2,3-йГ]пиримидин-2,4-диамине 1.103 при взаимодействии с 2-нафталинтиолом в ДМСО в присутствии К2С03 был получен 5-(2-нафтилметилтио)фуро[2,3-йГ]пиримидин-2,4-диамин 1.104 (Схема 1.34) [47].
HSTO
1.104
NH2 к,СО
1.3 Биологическая активность производных изоксазолопиримидинов,
и фуропиримидинов
Как отмечалось во вступлении к литературному обзору, функциональ-нозамещенные пиримидины, аннелированные с пятичленными гетероцик-лами, проявляют различные виды биологической активности. В научной литературе можно найти большое количество данных относительно биологической активности пиримидинов, аннелированных с изоксазольным или фура-новым ядром. Например, изоксазоло[5,4-с/]пиримидины и их структурные аналоги представляют важную группу соединений с интересными фармацевтическими свойствами. В частности, среди них были найдены противовирусные и антимикробные, противораковые агенты. Различные арил- и гетероа-рилзамещенные изоксазоло[5,4-й?]пиримидины были недавно описаны как потенциальные антимикробные агенты, проявляющие активность против Escherichia coli, Promeus vulgaris и Staphylococcus aureus [48]. У некоторых из них была обнаружена противогрибковая активность в отношении Aspergillus niger, Candida albicans и Aspergillus flavus [42, 43, 49, 50]. В частности 1-изопрпиламино-З-метилизоксазоло[5,4-d]пиримидин 1.105 полностью контролирует Plasmopara viticola на винограде и Erysiphe graminis на ячмене при концентрации порядка 100 ррт [51].
HN О /
1.105 1.106
У ряда замещенных изоксазоло[5,4-я?]пиримидин-4-онов, в частности у 3-метил-6-(о-пропоксифенил)-5Л-изоксазоло[5,4-й(]пиримидин-4-она 1.106, была обнаружена активность против фосфодиэстеразы человека типа V (PDE V) в наномолярных концентрациях [52]. В дополнение можно отметить, что пиразолопиримидины являются потенциальными антиканцерогенными агентами, действующие как селективные ингибиторы протеинкиназ [53].
Также, существуют литературные данные об имеющейся пестицидной
активности у изоксазоло[4,5-а?]пиримидинов [54]. У некоторых изокса-золо[5,4-й(|пиримидинов была обнаружена противовоспалительная активность [55].
Вещества общей структуры 1.107 проходили испытания в качестве эффективных гербицидов [56].
1.107
Возможные заместители приведены в таблице 1.1.
Таблица 1.1 Заместители R1 и R2 в 1.107
Фуропиримидиновый структурный фрагмент может быть найден в большом количестве фармацевтических агентов с разнообразным диапазоном физиологических действий, например, антибактериальным [57], антидиабетическим [58], антиаллергенным [59], антимикробным [60].
Описаны структурные аналоги аналоги препарата Виагра - сульфамиды 1.108 [Viagra] [61] и 1.109 [62], предложенные как эндокринные препараты и для повышения половой потенции. Их биоизостерный аналог - 3-циклопентил-5-{5-[4-(2-гидроксиэтил)-2-этоксипиперазин-1-сульфонил]-фе-нил}-6//-изоксазоло[4,5-«Г]пиримидин-7-он 1.110 - также проявляет различные виды биологической активности [63].
5-(2-Нафтилметилтио)фуро[2,3-й(]пиримидин-2,4-диамин 1.104 признан перспективным препаратом в терапии СПИДа [64].
Результаты исследования многоядерного конденсированного 5-трет-бутил-2-(3,5-диметилен-1//-индол-2-ил)-3-метил-ЗЛ-фуро[2,3-<і]пиримидин-4-она 1.111 на различные виды биологической активности приведены в статье [65].
Заканчивая рассмотрение литературных данных по синтезу и биологической активности производных пиримидинов, аннелированных с пятичлен-ными гетероциклами, следует сделать вывод о перспективности развития исследований методов синтеза изоксазоло- и фуропиримидин(он)ов. Следует изучить способы формирования указанных молекулярных систем и пути их дальнейшей функционализации.
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
}
В рамках данной работы были разработаны методы синтеза гетероанне-
лированных пиримидинов двух основных групп: изоксазолопиримидинов и
фуропиримидинов. В общем виде структуры ключевых соединений, лежащих
в основе синтеза всего многообразия полученных нами веществ представ
лены на Схеме 2.1.
R1 О
.А*
NYR2 NH
Изоксазоло[5,4-с/|пиримидин-4(5М)-оны
R1: Алкил, Арил, COOEt
R2: Алкил, COOEt, CH2CH2COOEt
Изоксазоло[4,5-(У]пиримидин-7(6Н)оны
R1: Арил R2: Алкил
Фуро[2,3-с/]пиримидин-4(ЗН)-оны
R1: Арил, Алкил R2: Алкил, COOEt
[1]Бензофуро[3,2-сГ]пиримидин-4(ЗН)-оны
R2: Алкил, Арил, COOEt
Схема 2.1
В последующих разделах будет рассмотрен синтез представленных на
Схеме 2.1 структур и их последующая модификация. Большая часть соединений, структуры которых в общем виде приведены на Схеме 2.1 и их производные были впервые получены в рамках данной работы.
Методы синтеза и биологическая активность производных пиримидинов, аннелированных с пятичленными гетероциклами
Пиримидины и пиримидиноны являются структурными элементами многих природных соединений, которые играют важную роль в многочисленных ответственных биологических процессах [5-7]. Фрагмент пиримидина входит в состав витаминов, алкалоидов, коэнзимов и нуклеотидов.
Среди данных молекулярных систем важную роль играют соединения, в которых ядро пиримидина аннелировано с ароматическими, а также пяти и шестичленными гетероциклами. Отметим в этом ряду фолиевую кислоту 1.1 (витамин Вс), АМФ, АДФ и АТФ 1.2 [8,9].
Имидазопиримидины и пиразолопиримидины в составе нуклеиновых кислот, нуклеозидов, коферментов встречаются в живых организмах: меркап-топурин 1.3, аденин 1.4, гипоксантин 1.5, аллопуринол 1.6 [8,9].
Пиримидиновый и пиримидиноновый фрагменты содержат многочисленные алкалоиды, выделенные из растительного сырья [6]. Алкалоиды арборин (из Glycosmis arbored) 1.7, гликосмицин 1.8, гликорин 1.9 представляют собой 1- или 2-замещенные хиназолин-4-оны; к этой же группе относятся фебрифугин 1.10 и изофебрифугин 1.11 из Dichroa febrifuge. Пиримидиновые фрагменты относятся к фармакофорным структурным единицам, а соединения, их содержащие, применяются в качестве лекарственных препаратов широкого спектра действия.
В качестве лекарственных препаратов применяются нуклеозиды пурина. Среди них отметим инозин (рибоксин) - 9-рибофуранозилпурин-6(Л)-он 1.12, который используют при нарушениях сердечного ритма, инфаркте миокарда и коронарной недостаточности [8]. Дезоксигуанозин 1.13 участвует в биосинтезе нуклеиновых кислот. 2 ,3 -Дидезоксииноцин (ДДИ) 1.14 является нуклеозидным препаратом в клинике СПИДа [9]. Производное инозина и фосфорной кислоты - фосфаден (АМФ) 1.15 назначают при ишемии сердца и тромбозе вен. Антибиотик пуромицин (стиломицин) 1.16, образуемый Streptomyces alboniger, активен в отношении грамположительных бактерий [9]. 2-Амино-9-(2-гидроксиэтоксиметил)-9#-пурин-6-ол или ацикловир (зовиракс) 1.17 создан на основе концепции антиметаболитов нуклеиновых оснований и проявляет мощное антивирусное действие, особенно в отношении вируса герпеса. Дезоксигуаниновым аналогом ацикловира является децикловир 1.18 [9].
К группе 1,6-дигидропиразолопиримидин-6-онов принадлежит азатио-прин 1.19, применяемый как иммунодепрессант, подавляющий реакцию тканевой несовместимости при пересадке органов [8]. К этой же группе относится виагра (силденафила цитрат) 1.20 - препарат, повышающий потенцию у пациентов с различными видами импотенции [9].
Бензопиримидины проявляют различные виды биологической активности. Так, 1 -(2-диметиламиноэтил)-2-пиридин-2-ил-2,3-дигидро-Ш-хиназо-лин-4-он 1.21 (НРТ909), применяется как антигистаминный препарат [7]. 2-Метил-3-(о-толил)-3//-хиназолин-4-он 1.23 - реновал (метаквалон) 1.22 -является псевдобарбитуратом и проявляет седативное, антиконвульсионное, спазмолитическое и анальгетическое действие [6].
Введение в структуру хиназолин-4-она сульфамидных группировок модифицирует препараты на этой основе. Например, квинетазон 1.23 и мето-лазон 1.24 используют для лечения врожденной сердечной недостаточности, цирроза печени и др. [7].
Таким образом, соединения, в которых ядро пиримидина аннелировано или конденсировано с ароматическими, а также пяти- и/или шестичленными гетероциклами, представляют существенный интерес в плане создания новых и модификации известных лекарственных препаратов широкого спектра действия, а также новых веществ с различными видами биологической активности.
Потенциальные биологически активные вещества, в том числе лекарственные препараты, должны содержать фармакофорные фрагменты в сочетании с определенными структурными единицами и функциональными группами. Важной задачей представляется разработка эффективных методов получения и модификации сложных полифункциональных соединений. Основной подход к решению этой задачи заключается в формирование основной структурной единицы (скелета) молекулы и ее дальнейшая функционализа-ция. При этом исходные вещества должны быть доступными и содержать функции, которые можно будет превратить в целевые с высокими выходами. Структурная модификация биологически активного соединения может привести к изменению особенностей транспорта, метаболизма соединения, изменить параметры биодоступности и т.п. [10].
Синтез и химические превращения-изоксазолопирими динов
Амино-4-изоксазолокарбоксамиды и эфиры 5-амино-4-изоксазол-карбоновых кислот являются ключевыми соединениями в синтезе изокса-золо[5,4-й(]пиримидинонов различной структуры. В данном разделе 5-амино-4-изоксазолокарбоксамиды и эфиры 5-амино-4-изоксазолкарбоновых кислот будут рассмотрены в качестве целевых соединений. В случае, когда R - алкильная группа (метил, этил) целевой 5-амино-4 изоксазолокарбоксамид получали в три стадии. На первой стадии взаимодей ствие ортоэфира 2.1 (триэтилортопропионата или триэтилортоацетата) с ма лононитрилом 2.2 приводило к получению 2-(1-этоксипропили ден)малононитрила 2.3(1} или 2-(1-этоксиэтилиден)малононитрила 2.3(2} соответственно [66, 67]. Эти производные малононитрила реагировали с водным раствором гидроксиламина с образованием 5-амино-З-алкилизоксазоло 4-карбонитрилов 2.4(1,2} [13]. Последние с высоким выходом были превращены в целевые 5-амино-4-изоксазолокарбоксамиды 2.5(1,2} в концентрированной серной кислоте [13] с последующей нейтрализацией концентрированным водным раствором аммиака.
Для случая, когда R - этоксикарбоксильная группа исходным соединением служил гидрохлорид этилового эфира аминоуксусной кислоты. Выход этил-2-хлоро(гидроксиимино)ацетата 2.7, получаемого на первой стадии, невысокий. Нами была проведена модификация ранее описанного способа получения [68], которая заключалась в проведении реакции при более низкой температуре и быстром выделении продукта. В результате удалось повысить выход целевого продукта. Следует отметить, что использование гидрохлорида метилового эфира аминоуксусной кислоты для получения соответствующего метил-2-хлоро(гидроксиимино)ацетата не удалось реализовать из-за низкого выхода продукта (в различных условиях).
Аминоамид 2.9 был получен двумя способами. В первом этил-2-хлоро(гидроксиимино)ацетат 2.7 вводился в реакцию с малононитрилом 2.2, в результате чего получался этил-5-амино-4-цианоизоксазол-3-карбоксилат 2.8, который далее аналогично 5-амино-3-алкилизоксазол-4-карбонитрилам превращался в целевой этил 5-амино-4-(аминокарбонил)изоксазол-3-карбок-силат 2.9 в концентрированной серной кислоте. По второму способу этил-2-хлоро(гидроксиимино)ацетат 2.7 взаимодействовал с цианоацетамидом в этиловом спирте с этилатом натрия в качестве основания, что приводило к получению 5-амино-4-(аминокарбонил)изоксазол-3-карбоксилата 2.9 в одну стадию. На практике первый способ (в две стадии с промежуточным получением 5-амино-4-цианоизоксазол-3-карбоксилата 2.8) оказался предпочтительнее получения 5-амино-4-(аминокарбонил)изоксазол-3-карбоксилата 2.9 в одну стадию, так как суммарный выход целевого продукта при получении в две стадии больше, чем при его получении по второму пути (в одну стадию). По-видимому, это связано с гидролизом (через образование натриевой соли) и другими побочными реакциями этоксикарбоксильной группы 2.9 в щелочной среде. Реакция с малононитрилом протекает быстрее, чем с цианоацета-мидом, следовательно контакт лабильной группы со щелочной средой сокращен.
Гидратация этил-5-амино-4-цианоизоксазол-3-карбоксилата 2.8 заслуживает особого внимания с точки зрения ведения эксперимента. Методика включала в себя обработку реакционной массы мелкораздробленным льдом, с последующей нейтрализацией концентрированным водным раствором аммиака. Большое значение здесь имели поддержание низкой температуры во время нейтрализации и скорость последующего фильтрования продукта:
В большинстве случаев, рассматриваемых в данной работе, R — ариль-ная группа (Схема 2.2). В бензольном кольце 5-амино-3-арил-4-изоксазоло-карбоксамидов 2.14 присутствовали один и более заместителей, такие как: F, CI, Br, Me, MeO, Et в различных положениях кольца и сочетаниях. Исходными соединениями для синтеза 5-амино-Зарил-4-изокса-золокарбоксамидов 2.14 во всех случаях служили ароматические альдегиды 2.10, с соответствующими заместителями в бензольном кольце:
Выбор метода синтеза осуществлялся на основе экспериментально установленных выходов продуктов и их чистоты. Предпочтение метода синтеза можно объяснить исходя из представлений о механизме нуклефильного замещения по карбонильной группе и концентрации нуклеофила (гидроксиламина) в реакционной массе.
Как известно [69-71], на карбонильном атоме углерода альдегидов сосредоточен положительный заряд, который и является движущей силой реакции с нуклефилами. Как правило, при прочих равных условиях, увеличение заряда карбонильного атома углерода альдегидов приводит к увеличению их активности в реакциях нуклефильного замещения. Радикал R, связанный с карбонильной группой, оказывает влияние на величину этого заряда в зависимости от природы (Схема 2.4). Электронодонорные группы R (положительный индукционный или мезомерный эффект) передавая электронную плотность, понижают величину заряда карбонильного углерода. Электроно-акцепторные группы R (отрицательный индукционный или мезомерный эффект), смещая электронную плотность на себя, повышают величину этого заряда. Следовательно, наличие электроноакцепторных заместителей в бензольном кольце ароматического альдегида должно приводить к увеличению активности альдегида в реакции нуклеофильного замещения. Присутствие электронодонорных групп будет приводить к снижению такой активности.
Далее оксимы ароматических альдегидов превращались в Л -гидроксиа рилкарбоксиимидоил хлориды по стандартной [72-74] процедуре в ДМФА с iV-хлорсукцинимидом. Выходы JV-гидроксиарилкарбоксиимидоил хлоридов представлены в таблице 2.4. Другие, менее удобные методы получения N-гидроксиарилкарбоксиимидоил хлоридов (например, с использованием газообразного хлора) из оксимов ароматических альдегидов, приведены в ряде работ [75-77].
Синтез и химические превращения фуропиримидинов
В синтезе 5,6-диметилфуро[2,3-й пиримидин-4(3-/)-онов ключевой стадией, как и в случаях описанных ранее для изоксазолопиримидинов (2.24 и 2.66), была межмолекулярная циклизация аминоамида 2.114 с ортоэфирами . Исходным соединением в представленной последовательности реакций являлся ацетоин 2.112. По описанным ранее методикам [93, 94] ацетоин 2.112 превращался в 2-амино-4,5-диметил-3-фуронитрил 2.113, который в последствии гидратировался до амида. Ацетоин 2.112 с высоким выходом превращался непосредственно в 2-амино-4,5-диметил-3-фурамид 2.114 [95]. 2-Амино-4,5-диметил-3-фуронитрил 2.113 может непосредственно использоваться для получения фуро[2,3-й(]пиримидиновой системы, например для синтеза 5,6-диметилфуро[2,3-й(]пиримидин-4-иламина [93], однако более широкие возможности открываются в синтезах с использованием 2-амино-4,5-диметил-З-фурамида 2.114.
Схема синтеза 5,6,7,8-тетрагидро[1]бензофуро[2,3-йГ]пиримидин-4(3//)-онов 2.120 не имеет принципиальных отличий от приведенной ранее для 2.115. Исходный 2-гидроксициклогексанон 2.117 может быть легко получен из соответствующего хлорпроизводного 2.116 [96] (Схема 2.80).В таблице 2.28 приведены характеристики 2.120, полученных в данной работе. На Схеме 2.81 представлен вариант последовательности превращений 2-гидрокси-1,2-диарилэтанонов 2.121, который использовался в данной работе и приводил к целевым 5,6-диарилфуро[2,3-йГ]пиримидин-4(ЗЯ)-онам 2.124 с хорошими выходами на каждой стадии.
На первой стадии по известной методике [30] с выходом 69 — 78 % получается соответствующий аминонитрил 2.122. Превращение аминонит-рила 2.122 в соответствующий аминоамид 2.123 проводилось по стандартной, уже описанной ранее, схеме - в концентрированной серной кислоте. Выход на этой стадии достигал 90%. Финальная стадия - циклизация ами-ноамида 2.123 с ортоэфиром 2.1 в среде уксусного ангидрида приводит к целевым соединениям 2.124, структуры которых приведены в таблице 2.29.
Хлорпроизводные 2.125, 2.126 и 2.127 были получены с высокими выходами по стандартной методике: нагреванием суспензии 2.115, 2.120 и 2.124 в толуоле с 5-кратным количеством РОС13 и диметиланилином в качестве акцептора хлороводорода, как это представлено на Схеме 2.82. Описанный ранее в литературе метод для получения 2.125 предполагает использование в качестве исходного - 5,6-диметилфуро[2,3-б/]пиримидин-4-амин и изоамилнитрит в хлороформе, выход целевого продукта при этом не превышал 19% [44].
В рамках представленной работы был осуществлен синтез ранее не описанных 4-амино-5,6-диметилфуро[2,3- пиримидин-2-карбоксилатов и соответствующих кислот. Используя описанный ранее (см. раздел 2.1.1.1) амид 2-амино-4,5-диметил-фуран-3-карбоновой кислоты 2.114 был получен этил-5,6-диметил-4-оксо-3,4-дигидро-фуро[2,3-с(]пиримидин-2-карбок-силат 2.139, синтез которого был осуществлен по Схеме 2.87.
Взаимодействием амида 2-амино-4,5-диметил-фуран-3-карбоновой кислоты 2.114 с этилоксалилхлоридом в диэтиловом эфире с пиридином в качестве основания был получен с выходом 92% соответствующий оксо-ацетат 2.138. Последний под действием триметилхлорсилана (ТМХС) в сухом дихлорэтане (ДХЭ) в атмосфере аргона по методу, описанному в работе [97] для подобных циклизаций, был превращен с выходом 77% в целевой продукт 2.139.
Синтез З-амино-2-бензофуранкарбоксамида 2.145 осуществлялся по известным литературным методикам. Исходным соединением был коммерчески доступный 2-гидроксибензонитрил 2.143, который на первой стадии ал-килировался хлорацетамидом [98, 99], что приводило к образованию соответствующего (9-алкилированного производного 2.144 с высоким выходом (Схема 2.89).
Аналогично З-амино-2-бензофуранкарбоксамиду 2.145 был получен этил-3-амино-1-бензофуран-2-карбоксилат 2.147. На первой стадии в качестве алкилирующего агента используется этиловый эфир бромуксусной кислоты [98]. Получившийся с выходом порядка 87% этил-2-цианофеноксиаце Ill тат 2.146, на второй стадии превращался в целевой продукт 2.147 с выходом 75%. Реакция проводилась в ДМСО при комнатной температуре с гидридом натрия в качестве основания . З-Амино-2-бензофуранкарбоксамид 2.145 взаимодействует с ортоэфирами 2.1 в уксусном ангидриде [99, 101]. Реакция проводится аналогично описанной ранее для 2.5, 2.14 (Схема 2.91). Этил-3-амино-1-бензофуран-2-карбоксилат 2.147 при нагревании в среде амида карбоновой кислоты (например, при кипячении в формамидом [102])- превращаются в [1]бензофуро[3,2-а?]пиримидиноны 2.149 с высокими выходами.
Для синтеза [1]бензофуро[3,2-с/]пиримидинонов, в которых R — ариль-ная группа использовался двухстадийный метод. На первой стадии проводилось ацилирование аминогруппы 2.145 хлорангидридом соответствующей ароматической карбоновой кислоты в диоксане с триэтиламином в качестве основания. На второй стадии проводится циклизация 3-(ацетамино)-1-бен-зофуран-2-карбоксамидов в щелочной среде [103] (Схема 2.91).
За основу был выбран двухстадийный способ получения 2.153, по аналогии с получением 2.149. На первой стадии проводилось ацилирование 2.145 этилхлороксалатом в сухом ацетоне с использованием пиридина в качестве основания. Полученный ацилированный продукт 2.150 на второй стадии предполагалось путем внутримолекулярной циклизации превратить в целевое гетероциклическое соединение 2.153. Изначально была предпринята попытка циклизовать 2.150 по аналогии с 2.148 [103]. Нагревание 2.150 в водно-спиртовом растворе КОН приводит к образованию 2.151 в качестве основного продукта. Если реакцию проводить в абсолютном этаноле (осушенным гидридом кальция) с этилатом натрия, затем отгонять растворитель и добавлять воду, а затем соляную кислоту образуется смесь продуктов 2.151,2.153, 2.154.
Синтез комбинаторных библиотек и результаты первичного биоскрининга
В последние два десятилетия широкое распространение при поиске новых биологически активных соединений получил высокопроизводительный скрининг органических соединений, позволяющий испытывать сотни тысяч органических соединений- ежедневно. Высокопроизводительный скрининг стимулировал в свою очередь бурное развитие комбинаторной химии, включающей как твердофазный, так и жидкофазный синтез комбинаторных библиотек органических соединений. Под библиотеками в комбинаторной химии понимают обширные коллекции веществ аналогичной структуры. Комбинаторный, синтез по сути - это способ получения большого числа соединений с использованием ограниченных ресурсов за короткое время. При этом используются обычные реакционные пути и традиционный набор исходных материалов и реагентов.
Методы комбинаторной химии, получившей широкое признание в конце прошлого столетия, позволили получить за истекший период количество новых соединений, большее, чем было получено за всю предыдущую историю органического синтеза.
В основе использования методов комбинаторной химии для получения библиотек веществ, обладающих биологической активностью, лежит принцип: "Подобные структуры обладают подобной активностью ".
Поскольку прогноз спектра биологической активности осуществляется-на основе структурной формулы химического соединения, он может быть выполнен уже на этапе планирования синтеза. В итоге будут синтезированы лишь некоторые из теоретически возможных производных, в наибольшей степени удовлетворяющие критериям задачи.
Многие задачи современной химии решаются методами комбинаторной химии. Комбинаторная химия включает в себя анализ сложных смесей на активность, отработку больших массивов данных. Цель - найти структуру, которая будет отвечать заданным критериям, например, заблокирует тот или иной рецептор.
Успехи геномики свидетельствуют о том, что в ближайшее десятилетие будет получено около 2000 новых мишеней и темп скрининга придется повышать, несмотря на то, что уже в настоящее время удается подвергнуть скринингу до 100 тысяч соединений в расчете на одну мишень. Поэтому если ранее скрининг отставал от синтеза, то теперь ситуация- изменилась: вдобавок, к образцам сотен тысяч уже известных органических веществ, составляющих так называемые исторические библиотеки, понадобилось быстро получать миллионы новых соединений.
Комбинаторный синтез используется в основном в двух направлениях: 1. Комбинаторный синтез для оптимизации лекарственного препарата Если необходимо получать большое число производных, аналогичных по строению, соединению-лидеру и (или) улучшать активность соединения-лидера, то комбинаторный синтез позволяет быстро получать аналоги, которые только слегка отличаются по строению с лидером. 2. Комбинаторный синтез для нахождения лекарственногопрепарата Поиск нового соединения-лидера является движущей силой развития ком бинаторного синтеза. Столкнувшись лицом к лицу с множеством- новых ми шеней, фармацевтические компании испытывают трудности с идентифика цией функций каждой мишени, нахождения соединения-лидера для каждой мишени и оптимизации строения лидера по возможности быстрее. Здесь по является реальная необходимость в комбинаторном синтезе. Он обеспечивает получение огромного количества соединений, но кроме этого при таких объ емах синтеза повышается шанс нахождения новых соединений-хитов.. Типы реакций использованных.в работе. Комбинаторные библиотеки соединений, представленных в данной работе были получены с использованием классических химических реакций трех типов: 1. Нуклеофильное замещение атома галогена в хлоридах (например, в 2.31, 2.43,2.125) 2. Электрофильное алкилирование по атому азота гетероаннелированного пиримидинонового цикла (например, в 2.24, 2.26, 2.115) 3. Амидирование карбоновых кислот (например, 2.80, 2.94, 2.164). Каждая из трех типов реакция имела несколько вариантов исполнения. Выбор метода в каждом конкретном случае определялся природой субстрата («билдинг-блока») и природой второго реагента (амина, спирта, алкилирую щего агента). Далее более подробно будут рассмотрены используемые нами варианты постановки приведенных типов реакций и приведены полученные комбинаторные библиотеки.
![Синтез, превращения и свойства 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2, 1-b]-1,3,4-тиадиазола](/i/i/4322/49762.png "Синтез, превращения и свойства 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2, 1-b]-1,3,4-тиадиазола Шарипова Рузигул Ёкубовна")
