Введение к работе
Актуальность работы. Развитие химии N-замещенных ароматических и гетероциклических карбаматов в значительной степени определяется широким спектром полезных свойств этих веществ. Они перспективны в качестве средств защиты и стимулирования роста растений, компонентов в составе ингибиторов коррозии, присадок к смазочным маслам, лекарственных препаратов. Одним из перспективных направлений синтеза этих соединений является использование в качестве исходных веществ ароматических и гетероциклических карбаматов, содержащих ценные для последующих химических модификаций фрагменты и, в частности, оксоформильного, ацильного, азометинового, а также производных ароматических дикарбаматов - 7V,7V-ди(алкоксикарбонил)-1,4(1,2)-бензохинондииминов. Вовлечение этих соединений в реакции гетероциклизации позволит получать новые поли(гетеро)циклические соединения, обладающих высоким потенциалом биологической активности. В этой связи синтез новых представителей функционально замещенных ароматических и гетероциклических карбаматов является одним из перспективных направлений развития современной органической и медицинской химии.
Цель настоящего исследования заключалась в разработке подходов к синтезу на основе ацил- и аминозамещенных карбаматов, недоступных ранее арил- и гетарилглиоксалей, азометинов с карбаматной функцией, ад'-ди(метоксикарбонил)-1,4(1,2)-бензохинондииминов, а также изучение закономерностей их гетероциклизаций, установление особенностей строения полученных соединений.
Настоящая диссертационная работа выполнена в рамках научно-исследовательской работы по заданию министерства образования и науки РФ по теме «Новые функционализированные гетероциклы, содержащие фармакофорные группы: дизайн, синтез и биологическая активность» базовой части государственного задания в сфере научной деятельности (№ 4.9288.2017БЧ), осуществляемой на кафедре органической, неорганической и фармацевтической химии ФГБОУ ВО «Астраханский государственный университет».
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
Синтез неописанных ранее арил- и 3-индолилглиоксалей с карбаматной функцией на основе 2(3 или 4)-ацилзамещенных метил-N-фенилкарбамата и метил 3-ацетил-5-[(метоксикарбонил)амино]-2-метил-1Я-индол-1-карбоксилата, азометинов с карбаматной функцией на основе метил М-(4-метил-2-оксо-2Я-хромен-7-ил)карбамата, одностадийное получение 2,5-диарил-1,3-оксазолов на основе ацилзамещенных метил-N-фенилкарбамата.
Изучение закономерностей гетеродиеновых конденсаций N,N'-
ди(метоксикарбонил)-1,4-бензохинондиимина с 5-илиден-4-
тиоксотиазолидинонами-2.
Синтез на основе арил-, гетарилглиоксалей, азометинов с карбаматной функции новых поли(гетеро)циклических соединений.
Научная новизна.
Исследованы синтетические подходы к получению арил- 3-индолилглиоксалей с метоксикарбониламиногруппой, азометинов с хроменовым фрагментом и карбаматной функцией.
Получены новые карбаматные производные пиридазина, хиноксалина, пиримидинопиридазина, а также производные хромена.
Установлены закономерности гетеро диеновых конденсаций 5-
илиден-4-тиоксотиазолидинов с Л^'-ди(метоксикарбонил)-1,4-
бензохинондиимином, приводящих к получению новых диметил 9,9-диметил-2-оксо-8а,9-дигидро-2Я-тиохромено[2,3-^тиазол-5,8(ЗЯ,4аЯ)-диилидендикарбамата и диметил 2-оксо-9-арил-3,9-дигидро-2Я-тиохромено[2,3-^тиазол-5,8-диилдикарбаматов.
Показаны синтетические возможности азометинов с карбаматной функцией, на основе которых были получены новые производные азетидинона.
Впервые показана возможность синтеза азометинов и этенов конденсацией метил #-(4-метил-2-оксо-2Я-хромен-7-ил)карбамата соответственно с алкил-М-(4-нитрозофенил)карбаматами и арил(гетарил) карбальдегидами в суперосновной среде.
Найдено, что реакция Л^'-ди(метоксикарбонил)-1,4-
бензохинондиимина с 2Я-пиридо[1,2-а]пиримидин-2,4(ЗЯ)-дионом приводит к получению соответствующего продукта 1,4-присоединения ароматической структуры.
Практическая значимость. Разработаны подходы к синтезу новых
арил- и 3-индолилглиоксалей с карбаматной функцией, азометинов с
хроменовым фрагментом, новых карбаматных производных пиридазина,
(тетрагидро)хиноксалина, пиримидинопиридазина. В ряду
синтезированных азагетероциклических соединений наиболее высокую активность в отношении изученных микроорганизмов проявили соединения с хиноксалиновым, 1,3-оксазольным фрагментами, а производные пиридазина показали более высокую по сравнению с эталонными препаратами (пирантелом и левамизолом) антигельминтную активность.
Автор защищает:
закономерности реакций синтеза глиоксалей и азометинов ароматических и гетероциклических карбаматов и их производных;
закономерности гетеро диеновых конденсаций N,N-
ди(метоксикарбонил)-1,4-бензохинондиимина с 5-илиден-4-
тиоксотиазолидинами, приводящие к получению диметил 9,9-диметил-2-оксо-8а,9-дигидро-2Я-тиохромено[2,3-фиазол-5,8(ЗЯ,4аЯ> диилидендикарбамата при взаимодействии с 5-(пропан-2-илиден)-4-тиоксотиазолидин-2-оном и диметил 2-оксо-9-арил-3,9-дигидро-2Я-
тиохромено[2,3-d]тиазол-5,8-диилдикарбаматов при взаимодействии с 5-бензилиден-, а также 5-{[4-(диметиламино)- и 2-гидроксифенил]метил-иден}-4-тиоксотиазолидин-2-онами.
- новые функционально замещенные 1,3-оксазолы, хиноксалины,
пиридазины и фталазины, проявляющие антимикробную и
антигельминтную активность.
Апробация работы. Основные результаты диссертации
докладывались на VI междунар. научно-методической конф.
«Фармобразование 2016» «Пути и формы совершенствования
фармацевтического образования. Создание новых физиологически
активных веществ» (Воронеж, 2016), XII Всерос. конф. молодых ученых с
медунар. участием «Современные проблемы теоретической и
экспериментальной химии» (Саратов, 2017), 3 Всерос. науч. конф. (с
международным участием), 4 междунар. науч. конф. «Успехи синтеза и
комплексообразования» (Москва, 2014, 2017), IX, X Междунар. конф.
молодых ученых по химии «Менделеев 2015», «Менделеев 2016» (С.
Петербург, 2015, 2016), I Всерос. молодежной школы-конф. «Успехи
синтеза и комплексообразования» (Москва, 2016), I Всерос. науч. конф. с
междунар. участием «Синтез, анализ и технологии в контексте зеленой
химии» (Астрахань, 2017), X, XI междунар. научно-прак. конф.
«Фундаментальные и прикладные проблемы получения новых материалов: исследования инновации и технологии» (Астрахань, 2016,2017), Всерос. конф. молодых ученых, посвященная празднованию 100-летия образования республики Башкортостан «Химия и технология гетероциклических соединений» (Уфа, 2017).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 21 работа, в том числе 7 статей в журналах, включенных в перечень ВАК, 14 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и включает введение, три главы, выводы, список использованной литературы из 154 наименований, рисунков 9, таблиц 6, схем 97. Приложение содержит 16 страниц.