Содержание к диссертации
Введение
Синтез и реакционная способность n-алкенилазолов
Синтез и реакционная способность n-изопропенилазолов
Методические подробности типичных синтезов
Выводы 150
Список литературы 152
- Синтез и реакционная способность n-алкенилазолов
- Синтез и реакционная способность n-изопропенилазолов
- Методические подробности типичных синтезов
Введение к работе
Несколько десятилетий назад на стыке химии пиррола, ди- и триазолов и химии ацетилена возникло и получило развитие новое научное направление -химия N-винилазолов. Результаты исследований нашли отражение во многих десятках публикаций, монографиях [1-4], обзорах [5-17], диссертациях [18-40].
Синтез и реакционная способность n-алкенилазолов
N-Изопропенилазолы до настоящего времени были практически не изучены. Имеются лишь отрывочные сведения о синтезе некоторых соединений и их гидролизе. Поэтому в литературном обзоре, главным образом, будут освещены данные по синтезу, свойствам и применению широко исследованных родственных соединений - N-винилпирролов, -имидазолов, -пиразолов и -триазолов, простейших представителей класса N-алкенилазолов.
Ранние способы синтеза N-винильных производных азотистых гетероциклов заключались либо в дегидратации 3-оксиэтильных производных, либо в дегидрогалогенировании галоидэтильных производных, либо в винилировании NH-гетероциклов винилхлоридом или виниловыми эфирами [1]. Эти способы были отработаны в основном на карбазоле и индоле. В работах [70] и [71] отражено развитие эффективных методов синтеза N-винилкарбазолов, основанных на изомеризации N-аллильных производных и каталитическом разложении доступных Ы-(1-алкоксиалкил)карбазолов.
Первые сообщения о прямом винилировании пиррола и его бензопроизводных обобщены в обзоре М.Ф. Шостаковского и соавторов [5], где отмечалось, что винилирование пиррола (1), индола (2) и карбазола (3) осуществляли под давлением ацетилена 15-20 атм в присутствии оснований (чаще всего гидроксидов или алкоксидов натрия или калия, реже - щелочных металлов) в среде органического растворителя (бензол, толуол, циклогексан, метилциклогексан, водный диоксан, декалин, диметилциклогексанол). Выходы N-винилпирролов 4-6 достигают 90%.
Основными препятствиями для применения классического метода винилирования пирролов в органическом синтезе были давление ацетилена и высокая температура (150-200С). Этого удалось избежать при использовании сверхосновных каталитических сред, состоящих из сильного основания и полярного комплексообразующего растворителя. Наиболее подходящим комплексообразующим растворителем, позволяющим на много порядков повысить основность реакционных сред при одновременном резком увеличении концентрации ацетилена в растворе, оказался диметилсульфоксид (ДМСО) [73, 74]. Использование сверхосновной каталитической системы КОН-ДМСО в химии ацетилена привело к открытию реакции Трофимова - синтез пирролов из кетоксимов и ацетилена, причем под давлением ацетилена (начальное давление 10-15 атм) в автоклаве при температуре 100-120С стало возможно получать N-винилпирролы из кетоксимов в одну препаративную стадию без выделения NH-пирролов. Результаты исследования в этом направлении обобщены в книгах и обзорах [1-4, 7].
Применение ДМСО сделало возможным винилирование пирролов при атмосферном давлении ацетилена. Оказалось, что увеличение содержания щелочи по отношению к исходному пирролу в реакционной смеси до 60-100% и более при использовании ДМСО в качестве среды позволяет винилировать пирролы в проточной системе при температуре 95-100С за 6 часов с выходами продуктов 75-95% (ацетилен подается до исчезновения NH-пиррола) [76].
Авторами [77] показано, что скорость винилирования пирролов 10,11,17-25 возрастает по мере снижения их кислотности и подчиняется общей закономерности: с ростом электроноакцепторности заместителя (о-константы Гаммета) и повышением кислотности пиррола скорость реакции падает. Однако, имеются и отклонения от этого правила: 2-бензил-3-фенил-(19), 2,5-дифенил-(20), 2-(4-фенилфенил)-(22), 2-(2-фурил)-(24) и 2-(2-тиенил)-(25) пирролы винилируются легче, чем можно было ожидать, исходя только из величин их кислотности (или значений а-констант заместителей). Наблюдаемые отклонения объясняются тем, что нуклеофильность анионов определяется не только их основностью (величинами рЯа сопряженных кислот), но также поляризуемостью и потенциалом ионизации. Пирролы 19, 20, 23, 26, как более легко поляризуемые и обладающие пониженным ионизационным потенциалом (за счет дополнительных ароматических колец и гетероатомов, находящихся в сопряжении с пиррольной частью молекулы) должны образовывать анионы с повышенной нуклеофильностыо, несмотря на одновременное снижение их основности. Таким образом, анионы 2-(2-фурил)-и 2-(2-тиенил)пирролов (24, 25), будучи менее основными по сравнению с анионами пиррола, превосходят его по нуклеофильности. Скорость винилирования 2,5-дифенилпиррола (20) гораздо ниже, что обусловлено сильным пространственным экранированием анионного центра фенильными группами. При винилировании пирролов по мере расхода NH-пиррола быстро возрастает как нуклеофильность остающихся анионов (за счет снижения их сольватации), так и степень ионизации остающихся молекул субстрата (за счет повышения основности среды). Одновременно усиливается химическая активность молекул ацетилена путем комплексообразования с частично дегидратированными молекулами катализирующего основания (КОН), т. е. наблюдается явление автокатализа [1]. Методом ЭПР с применением спиновой ловушки - 2-метил-2-нитрозопропана на примерах винилирования 4,5,6,7-тетрагидроиндола ацетиленом и фенилацетиленом в системе КОН-ДМСО показано, что данная реакция включает стадию одноэлектронного переноса, т. е. образования 4,5,6,7-тетрагидроиндольного радикала за счет переноса электрона от аниона 4,5,6,7-тетрагидроиндола к ацетилену [79].
Высокую каталитическую активность при винилировании бензимидазола проявили соли одновалентной меди (CuCl) или система - соль двухвалентной меди (СиСЬ, C11SO4): оксазолидин (восстановитель) [80]. Реакцию проводили в автоклаве (начальное давление ацетилена 16 атм, растворитель N-метилпирролидон, 1.5-3.5 мол% катализатора) при 170С в течение 1 ч, выход N-винильного производного составлял 81-86%. 2-Метил- и 4(5)-метилимидазолы (37-39) винилировали при давлении ацетилена 17 атм в присутствии 3-6% CuCl при 160-170С за 1.5-3 ч, выход соответствующих N-винилимидазолов 42-44 50-79% [81].
Впервые винилирование имидазолов ацетиленом при давлении, близком к атмосферному, описано в работе [82]. В качестве модельной системы использовалась реакция винилирования бензимидазола в среде N-метилпирролидона в соотношении 1.5:1. При 180С за 4 часа в присутствии 3% CuCl максимальный выход N-винилбензимидазола составил -80%, что не уступает выходу этого продукта в условиях высокого давления. Применение барботажного метода перемешивания позволило усовершенствовать данную технологию и получить N-винилимидазол (катализ 5% CuCl) и N-винилбензимидазол в присутствии 8% Cd(OCOCH3)2 с выходами 89 и 91% соответственно [43].
Синтез и реакционная способность n-изопропенилазолов
Как уже отмечалось выше, сведения, касающиеся синтеза N изопропенилазолов, немногочисленны. N-Изопропенильные производные индола, 3-фенил-, аза- и диазаиндолов получены с выходом 50-56% метиленированием соответствующих N-ацилгетероциклов реактивом Теббе (Ср2ТіСН2С1А1Ме2) [84]. N-Изопропенилкарбазол (67) синтезирован конденсацией карбазола с ацетоном в присутствии Р205 и 2,6-лутидина [85]. Кроме того, N-изопропенилиндол и -карбазол получены реакцией литиевых солей сответствующих NH-азолов с изопропенилбромидом в присутствии палладий-фосфинового комплекса Pd(dba)2/P(/-Bu)3 [86]. N Изопропенилимидазол с выходом 4% синтезирован при взаимодействии N,N -карбонилдиимидазола с ацетоном [87]. N-Изопропенилбензотриазол получен из N-винилбензотриазола последовательными реакциями с BuLi и Mel (выход 44% ) [88] и перевинилированием бензотриазола изопропенилацетатом в присутствии HgS04 (выход 81%, побочный продукт - N-ацетилбензотриазол) [89]. Физико-химические константы приведены только для N-изопропенилкарбазола [85, 90] и N-изопропенилбензотриазола [88].
Пропин-алленовая смесь - побочный продукт высокотемпературного пиролиза нефтепродуктов [68] - является сегодня наиболее доступным и, более того, нуждающимся в утилизации ацетиленовым сырьем после самого ацетилена. Поэтому развитие органического синтеза на ее основе экономически и экологически оправдано. Это и явилось побудительным мотивом для изучения реакции прямого изопропенилирования азолов пропином и алленом. Возможность протекания такой реакции в системе КОН-ДМСО была впервые продемонстрирована на примере пиррола [69]. При реакции пиррола с пропин алленовой смесью при атмосферном давлении и температуре 120-130С был получен N-изопропенилпиррол - новый пиррольный строительный блок и мономер - с выходом -60%.
Наши систематические исследования реакции прямого изопропенилирования азолов пропином и алленом [188] были проведены на таких системах, как пирролы [пиррол (1), 2,3-диметилпиррол (2), 2,3,5-триметилпиррол (3), индол (4), 4,5,6,7-тетрагидроиндол (5), 2-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндол (6), 2-фенил пиррол (7)], имидазол (8), 2-метилимидазол (9), пиразол (10) и 1,2,4-триазол (11). Азолы 1, 4, 8-11 - коммерческие продукты, пирролы 2, 5 синтезированы по реакции Трофимова из кетоксимов и ацетилена [1], а соединения 3, 6 получены аналогичным путем из кетоксимов и пропина и аллена [69, 189]. В качестве изопропенилирующего агента были использованы промышленная пропин-алленовая смесь состава 4:1, и индивидуальные пропин и аллен. Пропин - коммерческий продукт (Aldrich Chemical Co.), аллен с выходом 70% получали из доступного 1,2,3-трихлорпропана в две стадии.
Известно, что диметилсульфоксид заметно облегчает процессы дегидрогалогенирования [190-192], поэтому первую стадию дегидрохлорирование 1,2,3-трихлорпропана проводили в диметилсульфоксиде. Вторая стадия осуществлялась аналогично методу синтеза аллена из 2,3-дибром-1-пропена, широко используемому в лабораторной практике [193].
Примечание. "Реакцию проводили: А - в колбе при атмосферном давлении, Б - в автоклаве. бОпубликовано в [69]. "Мольное соотношение пиррол : КОН = 1:0.3, возвращен исходный пиррол (63%). гИспользовали абсолютный ДМСО. Мольное соотношение азол : аллен = д1:2.3,е1:7,ж1:3. Как показали результаты исследования, направление реакции не зависит от характера пропенилирующего агента. Она протекает региоспецифично с образованием только N-изопропенильных производных. Лишь в случае пиррола (1) из реакционной смеси, полученной в автоклаве, выделен и идентифицирован (ГЖХ с заведомым образцом [194], ЯМР Н) N-(l--пропенил)пиррол (1% в смеси, его выход 0.7%).
На примере пиррола (1) в условиях замкнутой системы (автоклав) изучено влияние количества катализатора и температуры реакции на выход N-изопропенильного производного 12. В присутствии 30% КОН от веса исходного азола (обычная концентрация катализатора при винилировании пирролов [75, 76]) реакция практически не идет. Для ее осуществления требуется эквимольное или большее количество щелочи. Присутствие небольших количеств воды необходимо для успешного и безопасного протекания реакции (достаточно использовать ДМСО, содержащий 0.4% Н20). При использовании абсолютного ДМСО происходит спонтанная экзотермическая полимеризация пропина и аллена. Присутствие больших, чем 0.4%, количеств воды в ДМСО снижает основность системы и подавляет реакцию. Сравнительно высокие для винилирования в системе КОН-ДМСО температуры (125-145С) способствуют образованию побочных продуктов за счет реакции ДМСО с пропином и алленом (по-видимому, изопропенилметилсульфида и диизопропенилсульфида - по аналогии с образованием винилметилсульфида и дивинилсульфида в системе ацетилен-КОН-ДМСО [195]). Действительно, ГЖХ анализ реакционных смесей обнаруживает низкокипящие примеси (1-2%), которые пока не исследовались.
Как обычно, реакция под давлением (в автоклаве) протекает более эффективно, что видно на примерах N-изопропенилирования азолов 1, 8, 9. В случае 2-фенилпиррола (7) и 1,2,4-триазола (11) при атмосферном давлении реакция практически не идет. Выходы N-изопропенилазолов существенно зависят от мольного соотношения азол : изопропенилирующий агент (при проведении реакции в автоклаве). С повышением концентрации последнего выход, естественно, растет (табл. 1).
В отличие от реакции винилирования пирролов ацетиленом в системе КОН-ДМСО [5, 41, 75, 76], когда пирролят-анион легко атакует молекулу ацетилена, и замещение в кольце при температуре реакции 100-120С мало сказывается на выходе продуктов (75-97%), который остается высоким. Выходы N-изопропенилазолов (табл. 1), даже при более высокой температуре реакции существенно зависят от строения исходного азола. Наличие заместителя в а-положении азольного цикла, по-видимому, стерически препятствует атаке азолят-анионом более объемных молекул пропина или аллена, снижая выход N-изопропенильных производных (13-18, 20) по сравнению с незамещенными пирролом (1) и имидазолом (8). Кроме того, умеренные выходы N-изопропенильных производных индола (15) и 2-фенилпиррола (18), очевидно, обусловлены низкой нуклеофильностью их анионов [77] вследствие электроноакцепторного эффекта аннелирования бензольным кольцом (индол) и фенильного заместителя (2-фенилпиррол). По той же причине в случае пиразола и 1,2,4-триазола, где стерических препятствий нет, но анионы которых наименее нуклеофильны, наблюдаются наиболее низкие в ряду незамещенных азолов выходы N-изопропенильных производных (46 и 20%).
Методические подробности типичных синтезов
Спектры ЯМР сняты на приборе Bruker DPX-400 ("Н - 400.13 МГц, 13С -100.69 МГц, ,5N - 40.55 МГц, 31Р - 160.98 МГц) в CDC13, внутренний стандарт ГМДС, при съемке 15N спектров внешним стандартом служил нитрометан, 31Р спектров - ортофосфорная кислота. ИК спектры жидких соединений записаны на спектрометре Bruker IFS 25 в микрослое, твердых образцов - в таблетках с КВг. Масс-спектры получены на хромато-масс-спектрометре GCMS-QP5050A фирмы SHIMADZU. Тип хроматографической колонки SPB-5ms, длина 60 м, внутренний диаметр 0.25 мм, толщина пленки неподвижной фазы 0.25 мкм; температура инжектора 200-250С, газ-носитель - гелий, скорость потока 0.7 мл/мин. Температура детектора 250С, масс-анализатор - квадрупольный, электронная ионизация, энергия электронов 70 эВ, температура источника ионов - 200С, диапазон детектируемых масс 34-650 Да. ГЖХ анализ продуктов реакций проводили на хроматографе ЛХМ-8МД (колонка 3.5 м х 3 мм, ХЕ-60 (5%) на Chromaton N-AW-HMDS, детектор катарометр, газ-носитель гелий, температура колонки 70-200С (в зависимости от т. кип. образца), температура катарометра - 200С, испарителя - 250С). Для синтеза N-изопропенилазолов использовали коммерческий ДМСО (содержание воды -0.4%), гидроксид калия (15% воды, 2КОН Н20), пропин (Aldrich Chemical Co., чистота 98%). Аллен получали в две стадии из 1,2,3-трихлорпропана.
Синтез 2,3-дихлор-1-пропена из 1,2,3-трихлорпропана. К смеси 442.3 г (3 моль) С1СН2-СНС1-СН2С1 и 120 мл ДМСО при интенсивном перемешивании и температуре 55-65С прибавляли раствор 240 г NaOH (6 моль) в 300 мл воды в течение 2.5 ч, перемешивание при этой температуре продолжали еще 5 часов, реакционную смесь оставляли на ночь. Органический слой отделяли, водный -3 раза экстрагировали эфиром. Объединенный органический экстракт промывали водой, сушили MgSOzj. Остаток после отгонки эфира с эффективным дефлегматором перегоняли в присутствии гидрохинона, получали 245.3 г 2,3-дихлор-1-пропена, выход 74%, т.кип. 94С, спектр ЯМР Н (5, м.д., J, Гц): 4.15 (д, СН2С1, V= 1.0), 5.40 (д, СН=, 4J=CH,CH2CI = 1-83), 5.57 (д.т, CH=,J;eM=\.0).
Дегалогенирование 2,3-Дихлор-1-пропена - синтез аллена. К перемешиваемой смеси 60 г (0.92 моль) порошка цинка, 125 мл ЕЮН и 20 мл воды, нагретой до температуры 74С, добавляли 55.5 г (0.5 моль) 2,3-дихлор-1-пропена в течение 2 ч. Выделяющийся при этом аллен пропускали через ловушку, охлажденную до -30С, для удаления следов этанола и собирали в приемник, охлажденный до -78С. Получали 18 г чистого (по спектру ПМР) соединения, выход 90%.
А. При атмосферном давлении. В стеклянную колбу объемом 250 мл, снабженную мешалкой, холодильником, термометром, барботером для подачи аллена и отводной трубкой выхода газа, помещали 0.2 моль азола, 14 г (0.215 моль) 2 КОН Н20 и 100 мл ДМСО. В реакционную смесь, нагретую до температуры 125-145С, при перемешивании пропускали пропин-алленовую смесь (4:1) или пропин в случае 4,5,6,7-тетрагидроиндола в течение 5-15 ч, в зависимости от применяемого азола (см. табл. 1). Непрореагировавшие пропин и аллен собирали в охлажденную до -78С ловушку и возвращали в реакцию. По окончании реакции содержимое колбы охлаждали до комнатной температуры и добавляли 200 мл воды. Пирролы (13, 14) и индолы (15, 16) выделяли экстракцией эфиром (4 х 50 мл), эфирные вытяжки промывали водой от ДМСО (3 раза), сушили MgS04, эфир удаляли в слабом вакууме 50 мм рт. ст., дальнейшую очистку от непрореагировавшего пиррола проводили на колонке с АЬОз, элюент - гексан или петролейный эфир (т.кип. 40-70С), и затем перегонкой в вакууме выделяли чистые продукты. N-Изопропенилимидазол (19) и -пиразол (21) извлекали из разбавленной водой реакционной смеси экстракцией хлороформом (6 х 40 мл), экстракт промывали водой от ДМСО (6 раз), сушили СаС12, остаток после удаления хлороформа перегоняли в вакууме.
Под давлением. В стальной однолитровый вращающийся автоклав загружали 0.2 моль азола, 14 г (0.215 моль) 2КОН Н20, 100 мл ДМСО и 12 г (0.3 моль) аллена, помещенного в охлажденную до -78С стеклянную пробирку. Автоклав закрывали и нагревали при 125-145С (см. табл. 1) 5-6 ч.
