Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Реакции диенопов (Литературный обзор) 7
1.1. Синтез диарилметиленциклопентапопов 7
1.2.Реакции диенопов 11
1.2.1 .Реакции по С=С связи 11
1.2.1.1 .Бромировапие 11
1.2.1.2.Окисление 15
1.2.2. Реакции по С=С-С=0 связям 17
1.2.2.1 .Реакции с гидроксиламином 17
1.2.2.2. Реакции с гидразинами 25
1.2.3. Реакции по С=0 связям 27
1.2.4. Реакции с динитрилом малоповой кислоты 30
Глава 2. Синтез, строение, реакции несимметричных диенопов циклопсн та- и циклогексанового ряда(Обсуждепие результатов) 37
2.1. Синтез 2-арилметилеи - 5 - фурилметилепциклопентанопов 38
2.2. Синтез 2,6- диарилметиленфепилметилеициклогексапопов 40
2.3. Спектральные характеристики и квантовые расчёты 2-арилметилен-5-фурилметиленциклопеитаионов 42
2.4. Реакции диенопов е гидразинами 49
2.4.1. Реакции диенопов циклопеитапового ряда с гидразингидратом.Синтез и строение циклопептапиразолииов 49
2.4.2. Диарилметиленциклогексаноны в реакциях с гидразинами 53
2.4.2.1. Синтез и строение М(Рч.)-гексагидроиндазолов 54
2.5. Реакции диенопов с гидроксиламином 69
2.5.1. Синтез и строение гидроксиламинооксимов 70
2.6.Реакции диенопов с С-нуклеофильными реагентами 82
2.6.1. Реакции несимметричных диенонов с малонодипитрилом. Синтез и строение 82
2.6.2. Реакция диенонов цилогексаиового ряда с ацетоуксусным эфиром. Синтез и строение 93
2.7. Результаты виртуального скрининга биологической активности по лученных соединений 96
Глава 3. Экспериментальная часть 100
3.1. Основные физико-химические методы, используемые в работе 100
3.2. Синтез исходных диарил(гетарил)метиленциклоалканонов 101
3.3 .Синтез циклопентапиразолинов 102
3.4. Синтез NH-гексагидроиндазолов 103
3.5. Синтез N-фенилгексагидроиндазолов 104
3.6. Синтез гидроксиламиноксимов 105
3.7. Синтез цикланопиранов 106
3.8. Синтез хромена 107
Выводы 108
Список использованных источников 110
- Реакции с динитрилом малоповой кислоты
- Спектральные характеристики и квантовые расчёты 2-арилметилен-5-фурилметиленциклопеитаионов
- Реакция диенонов цилогексаиового ряда с ацетоуксусным эфиром. Синтез и строение
- Синтез исходных диарил(гетарил)метиленциклоалканонов
Введение к работе
Кросс-сопряжёиные диеновые производные циклических кетонов симметричные и несимметричные ( в зависимости от наличия одинаковых или разных заместителей в а-положениях к оксогруппе) являются объектами теоретической химии, обладают ценными свойствами и широко используются для построения на их основе различных карбо- и гетероциклических систем в том числе и практически значимых.
Основное внимание исследователей уделено симметричным и несимметричным (гетарилметиленарилметилензамещённым) диенонам циклогек-санового ряда, особенно их реакциям с N,N- иуклеофильпыми реагентами.
Их гомологи циклопентанового ряда, а также диарилметилепциклогек-саноны с различными заместителями в бензольных циклах рассматриваются несоизмеримо меньше, в том числе и их реакции с N- и С- иуклеофилами. Остаются открытыми вопросы сравнительной реакционной способности диенонов указанного типа, региохимии их реакций в зависимости от размера центрального кольца, периферических замещающих групп, природы пуклео-фильного реагента.
В русле решения указанных проблем выполнена настоящая работа, посвященная изучению реакций несимметричных диенонов с центральным циклогексаиовым и циклопентановым ядром с N- и С- иуклеофильпыми реагентами.
Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биооргапической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г.Чернышевского по теме «Физико-химическое исследование молекулярных, супрамолекулярных систем и создание новых материалов с заданными свойствами» (№ госрегистрации 0120.0 6035509), работ, выполненных при финансовой поддержке Федерального агентства по науке и инновациям (грант № 02.513.11.3028).
Цель работы Синтез пяти-, шестичленных Ы-,0-содержащих гетеро-циклов на основе реакций несимметричных диенонов циклогексанового и циклопентанового ряда с N- и С- нуклеофильными реагентами.
Научная новизна. Впервые синтезированы диеноиы циклопентанового ряда, содержащие фурильпый и арильный замес і тели. Установлено, что их реакции с гидразинами и динитрилом малоновой кислоты, приводят к образованию циклопеытапиразолов и 2-амино-З-цианоциклопентапиранов.
Диеиоиовые производные циклогексана с различными периферическими арилметиленовыми заместителями при взаимодействии с гидразипа-ми(гидразингидрат,фенилгидразин) образуют региоизомерные трапс-гексагидроиндазолы в различных соотношениях в зависимости от типа заместителя в бензольном цикле.
Реакции диенонов, содержащих фурильпый и арильпые фрагменты, с гидроксиламииом протекают, как присоединение - замещение регионаправ-ленно с участием экзоциклической двойной связи арилметиленового заместителя и оксо-группы алицикла, с образованием гидроксиламинооксимов.
С-нуклеофильные реагенты (динитрил малоновой кислоты, ацето-
уксусный эфир) взаимодействуют с циклогексадисиоиами по типу конденса
ции Михаэля с последующей внуїримолекулярной О-гетероциклизацией, и
образованием 2-амино-З-цианотетрагидрохромеиов и 2-
гидроксигексагидрохроменов.
Практическая значимоегь Получены ранее неизвестные замещённые гексагидроиндазолы, гидроксиламиноциклогексаиооксимы, 2-амино-З-цианотетрагидрохромены, 2-гидроксигексагидрохромеиы, содержащие фар-макафорные фрагметы и группы.
На защиту выносятся результаты исследований по: синтезу несимметричных диеноновых производных циклопеитана, содержащих фурильный и арильный заместители;
изучению реакций полученных диенонов ряда С5, Сб, с N- и С- нуклео-
фильными реагентами (гидразинами, гидроксиламииом, ацетоуксуспым
эфиром, динитрилом малоновой кислоты), и их регионаправленности;
установлению строения образующихся соединений на основании ком
плексного исследования методами ИК-, ЯМР ]Н и 13С спектроскопии.
Апробация работы. Основные результаты работы представлялись па
IV, V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные про-
блемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2003, , 2005,
2007), Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и
Бейльштейна до современности", (Санкт-Петербург, 2006), VI Международ
ной научной конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы со
временной химии в исследованиях молодых ученых» (Астрахань, 2006),
XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007),
XI Всероссийской конференции « Карбонильные соединения в синтезе гете-
t|! роциклов»( Саратов,2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ: из них 7 статей, (в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК), 6 статей в сборниках научных трудов, 3 тезисов докладов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста, включая введение, три главы, выводы, список использованных источников из 105 наименований, 17 таблиц, 7 рисунков. Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руково-дителю, кандидату химических наук, доценту СГУ Голикову А.Г.,
Заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне за научные консультации.
Реакции с динитрилом малоповой кислоты
Диеноны являются активными субстратами в реакциях с донорами Михаэля, имеющими высокую СН-кислотность (циапацетамидом, малоноди-нитрилом, Р-кетоанилидами, енаминами, инаминами). Эти реакции позволяют синтезировать конденсированные карбо- и М,0-содержащие гетероциклические соединения. Имеются работы по изучению реакций диенонов с С-нуклеофильными реагентами(АУЭ, ацетил ацетон), в которых анализируются пути превращения продуктов реакций, устанавливается строение полученных соединений. [37,43]
В литературе имеется большое количество публикаций из которых, следует, что малонодинитрил является сильной СН-кислотой. Все реакции малонодинитрила с халконами, могут проходить либо по конденсации Михаэля, или по типу конденсации Кновенагаля, согласно которым в молекулу кетонов вводятся две циаиогруппы, при помощи которых с использованием различных реагентов можно получить как гетероциклические, так и гетероа-роматические соединения.
Было проведено исследование относительно взаимодействия диарил-метиленциклопентаноиа с малонодинитрилом, реакцию проводили в бензоле, с использованием ацетата аммония и уксусной кислоты, эта реакция протекала по типу конденсации Михаэля, и приводила к 2-амино-7-бензилиден-3-нитрил-4-фенил-4,5,6,7-тстрагидроциклопента[Ь]пирану. Но при проведении этой же реакции в растворе этилового спирта и ме танола, с использованием алкоголята натрия вместо указанного выше про дукта был выделен 2-алкокси-7-бензилиден-3-циап-4-фенил-6,7 дигидропента[Ь]пиридины [44]. Строение полученных продуктов было подтверждено с помощью ИК-, ЯМР Н-спектров, и элементного анализа. В ИК-спектре присутствуют полосы валентных колебаний в области 2245 см" характерные для циапогруппы; 1640 см" отвечающие за С=С связи, набор частот 1605,1570, 1500,1430 см"1 характерные для пиридинового кольца. В ЯМР Н спектре присутствуют сигналы протонов этокси групп в области два дуплета 4,60 м.д и триплет в области 1,53 м.д. Для ароматических протонов характерен мультиплет в области 7,25-8,10 м.д. Сигналы алифатических протонов для циклопентапопа находятся в области 2,75-3,25 м.д. и проявляются в виде триплета. Приводится схема проведённой реакции [44] Атака малоподиїїитрила может происходить по Р-олефиновому атому углерода образуя промежуточный Михаэлевский аддукт, который притерпе-вает внутримолекулярное превращение (О-гстероциклизацию), сопровождаясь гидролизом цианогруппы и возможностью образования пиран, который под действием алкоголят-аииона претерпевает изменения и превращается в дигидропиридин. Циклический продукт может присоединять одну молекулу спирта и образовывать иминоэфир, который также спсобен циклизоваться в дигидропиридин. Дигидропиридин способен подвергаться диспропорциони-рованию в пиридин и его производное. Авторы предполагают, что тетрагид-ропроизводное пиридина не было выделено в свободном виде, так как пиридин был получен с невысоким выходом порядка 46%. Для подтверждения строения полученных образцов авторами была предпринята попытка выделения промежуточных соединений. Была проведена вакуумная перегонка остаточного раствора в ходе которой удалось получить и охарактеризовать дигидропиридин. Если проводить реакции при нормальных условиях, и при использовании 20% раствора гидроксида натрия, тогда был выделен с препаративным выходом в 89% был получен пиран, из раствора выделили пиридин [45]. Если же продукт не обрабатывали некоторое время, то примерно через 5 часов пиридин становился в растворе одним единственным продуктом. Пиран можно легкор перевести в пириди если использовать при проведении синтеза раствор щёлочи и нагрев. Реакция взаимодействия диарилметилециклапонов протекали продолжительное время, для сокращения времени реакции была предпринята попытка микроволнового синтеза, при использовании спиртового раствора щёлочи удалось сократить время реакции с нескольких часов до 5-12 минут, при этом входы продуктов реакции составили 75-92%, что хорошо согласуется с данными полученными до микроволнового синтеза[44,45 ] Авторами приводят ту же самую схему реакции, которая полностью повторяет предыдущую, при этом они утверждают, что при использовании облучения вероятная схема реакции не может меняться. В доказательство они приводят данные элементного анализа, ИК-, ЯМР Н-спектроскопии. При использовании диарилметиленциклогексаионов в реакции с ма-лонодинитрилом, получаются пирапы с гораздо большими выходами до 75%,что не характерно для циклопентаноновых аналогов [46 ]: Большие выходы полученных пиранов для диарилметиленциклогекса-новых халконов, объясняются большой активностью циклогексанового фрагмента, по сравнению с циклопентановым, которое является выплощен-ным, и сильно замедляет протекание реакции. Для более крупных циклов, такие как 2,7-диарилметилеп циклогепта ноны, халконы такого строения ведут себя аналогично циклогексановым фрагментам. При нормальных условиях в присутствии спиртового раствора щелочи получается 4Н-амиио-9-бензилидеіі-3-циап-4-феіїил-5,6,7,8 пентагидроциклогепта[Ь]пиран (73%), если подвергнуть продукт нагреву, тогда получается 2-метокси-9-бензилиден-3-циап-4-фенил-5,6,7,8,9 пентагидроциклогепта[Ь]пиридин, причём этот синтез осуществлялся при нагревании, и без использования катализатора.
Спектральные характеристики и квантовые расчёты 2-арилметилен-5-фурилметиленциклопеитаионов
Строение полученных диенонов подтверждено методами ИК-, ЯМР Н,ЯМР 13С, УФ-спектроскопии (табл.2.3.2, 2.3.3, 2.3.4.).
В ИК-спектрах 2-арилметилен-5-фурилметиленциклопеитаионов 1-6 полоса валентных колебаний карбонильной группы батохромно смещена вследствие сопряжения и проявляется в области 1672-1678 см" , валентные колебания олефиновой связи С=С в области 1551-1583 см"1. В Ик-спектрах следует отметить, что значительная интенсивность связи С=С , по сравнению с С=0, является аналитическим признаком расположения как карбонильной так и виниленовых групп в s-цис конфигурации.
Наличие внеплоскостных деформационных колебаний в области 993-970 см"1, позволил отнести полученные соединения к іранс ряду, в которых арильный заместитель и карбонильная группа находятся по разные стороны олефиновой связи. В ИК-спектрах присутствуют полосы колебания СН-групп ароматических фрагментов в области 3059-3148 см" . Так же в спектрах всех полученных кетонов чётко проявляются полосы поглощения фуранового кольца. Наиболее интенсивной является полоса симметричного валентного колебания группы =С-0-С= в области 1024-1037 см" .
Для халконов 3,5,6 характерны колебания заместителей в фенилме-тиленом фрагменте в области 1553-1549 см"1 (vN02as); 1356-1348 см"1 (vNCbs) для нигрогруппы, кетонов содержащих бром и хлор колебания С-Вг и С-С1 находятся в области отпечатков пальцев 650 см"1 и 744 см"1 соот-ветственно.ИК-спектры диеноиов 1-6 приведены в таблице 2.2.2.
Для всех полученных соединений были записаны ЯМР Н-спектры, которые полностью подтвердили строение полученных соединений.
В ЯМР Н спектрах химические сдвиги протонов алифатических СН2 -групп (С3,С5) в области 3,00-3,136 м.д.(4Н,м),метиленовые протоны при (С4) проявляются в области 2,34-2,40 м.д. в виде сииглета. Сигналы арил-метиленового протона (=СН-Аг) сдвинуты в более слабое поле и находятся в интервале 7,25-7,73 м.д. (5Н,м), причём положение сигнала практически не зависит от типа заместителя в ароматическом фрагменте. Сигналы протонов фуранового кольца проявляются в области 6,51-6,76 м.д.(ЗН,м), сигнал арилметиленового протона находится в области 7,60 м.д.(1Н,с)[54]. Сигналы протонов алицикла проявляются в виде мультиплетов (1.66 - 2.39 м.д., 2Н, при С4); (3,06 ; 3.14 м.д. 4Ы, при С3, С5).ЯМР Ы-С пектры халконов приведены в таблице 2.2.3. Для уточнения строения полученных соединений 1- 2-фенилметилеп 5-фурилметилеициклопентанона и 3 - 2-(4-нитро)-фенилметилен-5 фурилметиленциклопентанона были записаны ЯМР 13С.
В полученных спектрах присутствуют сигналы двух атомов углерода циклопентанового фрагмента, которые находятся в состоянии sp3 гибридизации, их значение при 26,02м.д. (С3) 26,49м.д(С4) для кетопа 1 и 25,19(С3);26,25 м.д.( С4) для кетона 3. В слабом магнитном поле присутствуют сигналы sp -гибридных атомов углеродного скелета, который принадлежит фурановому и фениль-ному циклам, а также углеродам винильных фрагментов в области 112,79-152,66 м.д. В слабопольной области присутствует сигнал карбонильного атома углерода при 195,84 м.д., полученные спектральные характеристики полностью подтвердили строение полученных соединений. Для изучения сопряжения для исходных соединений были проведены УФ-исследования, которые показали, что во всех спектрах полученных соединений присутствуют максимумы поглощений, в интервале 280 и 362-365 нм, первый максимум отнесён к ароматическим фрагментам (фениль-ному и фурилыюму циклам), второй пик максимума приходится к поглощение сопряженной карбонильной группы. Из проведенных УФ-исследований видно, что положение максимумов поглощения не зависит от типа заместителя в ароматическом фрагмен-те[58,59,60], и подтверждает факт установления сопряжения, выраженного в большей степени в циклопеитаиовых производных, по сравнению с цик-логексановыми аналогами.
Реакция диенонов цилогексаиового ряда с ацетоуксусным эфиром. Синтез и строение
Нами осуществлена реакция 2-пиридилметилен-6 фурилметиленциклагексанона(37)[70] с ацетоуксусным эфиром. Установлено, что положение атома азота в пиридиновом цикле, а также характер альтернативного ароматического (фенил) или гетероароматического (фу-рил) цикла существенно влияют на активность соседних винильных углеродных атомов и, как следствие, на регионаправлеиность реакции.
Можно предположить, что реакция с участием пиридилметиленового фрагмента наиболее выгодна вследствие -I и —М-эффекюв пиридиновых циклов, повышающих частичный положительный заряд на соседнем вини-леновом атоме углерода. Реакция проводилась в растворе диметилформамида в условиях основного катализа (пиперидин), при соотношении реагентов диенон-ацетоуксусный эфир 1:4, с выдерживанием реакционной смеси в течение 10 суток. В результате реакции был получен О-гетероциклический продукт 8-фурилметилен-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2-гидрокси-2-метил-4(2-пиридил)-2Н-хромен (38) с выходом 65%. В ИК-спектре присутствуют характеристические полосы поглощения гидроксильной группы 3433см"1, наличие интенсивных колебаний в области 1677-1633 см"1 и 1733-1716 см"1, обусловлены обусловленные валентными колебаниями карбонильных групп алицикла и оксо-заместителя соответственно, колебания пиридинового фрагмента проявляются в области 3082-3019 см"1, сливаются с аналогичными сигналами бензольного фрагмента. В ЯМР Н-спектре имеются сигналы протонов гидроксильной группы (3,08 м.д.), метальной группы (3,80 м.д.), протонов Н4(4,20 м.д.,д),Н3(3,42 м.д., д) (J3)4=8,00 Гц). На основании спектральных характеристик была предложена схема реакции Первой стадией является конденсация Михаэля - присоединение СН-кислотной компоненты (ацетоуксусного эфира) к активированной двойной связи диенона с образованием 1,5-дикетоиа А. Последний, достаточно легко из-за наличия в а- положении к карбонильной группе метального радикала претерпевает внутримолекулярную аль-долизацию с сообразованием продукта О-гетероциклизации-8-фурилметилен-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2-гидрокси-2-метил-4(2-пиридил)-2Н-хромена(38). Диеноны бисарил(гетарил)метиленцикланоны могут проявлять биологическую активность различного спектра действия аитиандрогениого [86],антилейкемийную [87,88],жаропонижающего [89],антимикробную [90],холеретическую [91], гипохолестеринемическую [92], и противовоспалительного [93]действиями. С учетом вышеперечисленных данных можно было ожидать от синтезированных нами соединений проявления различных видов биологической активности, которые в своей структуре содержат фармакафорные группы и фрагменты (фурильный, З-нитрофенильиый заместитель, пиразолииовый цикл). Оценка биологической активности синтезированных нами диенонов 1-6, гексагидроиндазолов 13-20, аминооксимов 27-30, продуктов О-гетероциклизации цикланопиранов 32-36, карбоксилата 38, была проведена при помощи пакета компьютерных программ PASS. Программа PASS (Prediction of Activity Spectra for Substance) выполняет прогноз спектров биологической активности химических соединений по их структурным формулам [94-98]. Программа работает с так называемыми лекарствениоподобными (drug-like) молекулами, которые введены в обучающую выборку, база данных которой содержит более 50000 веществ. На данный момент программа прогнозирует —2000 видов активностей [99]. Точность прогноза в среднем составляет 85%. Если молекула имеет несколько видов биологической активности (различные "биологические активные центры"), то версия программы PASS будет пытаться предсказать все эти виды активности независимо друг от друга. Как правило, в обучающей выборке имеется достаточное количество веществ, обладающих определенным определёнными видами активности, и программа оценивает вероятность принадлежности к классам "активных" и "неактивных" соединений. Пакет программы был создан коллективом авторов (Поройков В.В., Филимонов Д.А., Садым А.В. и др.) на базе научно-исследовательского института биомедицинской химии РАМН им. В.Н. Ореховича (Москва)[101]. Нами была использована демонстрационная версия программы PASS Интернет, который позволяет получить прогноз 350 видов биологической ак-тивности па основе посланного с использованием специального редактора для изображения структурной формулы вещества, которые непосредственно можно набрать в самой программе и с помощью пакета химических программ Chem Office [102]. На основании компьютерного скрининга, нами были выявлены структу ры, которые имели высокую вероятность (90% Ра 50%) проявления различ ных видов биологической активности при отсутствии, так называемых нежела # тельных побочных эффектов (Р, min). Результаты расчёта представлены в таблице 2.7.1. В зависимости от строения синтезируемых соединений виды и вероятности проявления различных видов биологической активности могут варьироваться. Для 2-арилметилен-5-фурилметиленметиленциклопентанонов 1-6 применимо использование в качестве ингибиторов Сахаров различного строения (87%-93%), фибринолитическая активность (61 %-63%), для 2-фенилметилеи-5-фурилметиленциклопентанона (1) характерно использовании в качестве добавки к омолаживающим кремам(73%).
Для гетероциклических соединений, циклаиопираиов (32-36) характерно проявление противораковой активности (76%-83%), в меньшей степени характерна имуномоделирующая активность (62%), для 2-амиио-8-фурилметилеи-3-циано-4-фенил-5,6,7,8-теірагидро-4Н-хромен(32) возможно использование в качестве добавки для производства нейромедиатров(68%).
Для нециклических полученных соединений гидроксиламинооксимов (27-30) вероятно ингибирующая(66%-78%),в меньшей степени возможно проявление артрической активности(55%).
Гексагидроиндазолы (NH-NPh) (13-20) проявляют несколько важных видов биологической активности: соединение (13) -3-(4-метокси)-фенилметилен)-7-бензилметилен-3,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазол проявляет противовоспалительную(83%), ноотропную (76%), болеутворяющию(67%), антидепрессантную(62%) активности, в меньшей степени -сосудорасширяющее действие (58%). Для всех остальных гексагидроиндазо-лов характерны противоспалительныая, ингибирующая,противовирусная активности.
Компьютерный скрининг позволил выявить направления, в которых ожидается с высокой вероятностью проявление биологически ценных свойств, что создает перспективу их дальнейшего изучения в указанных направлениях.
Синтез исходных диарил(гетарил)метиленциклоалканонов
Все синтезы выполнялись по методике [46,103]. 2-Амино-8-фурилметилен-3-циано-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромен(32). В плоскодонную колбу помещают 3 г 2,6-дифенилметиленциклогексанона (0,01 моль) и 2,16 г (0,03 моль) малоноди-нитрила 50 мл ДМФА, перемешивают ЗО минут, добавляют 1,5 мл (-5% от объема раствора) пиперидина. По окончании реакции заливают раствор водой, и высаждают желтоватые кристаллы. Выход 2,56 г (75%) По аналогичной методике получают 2-Амино-7-бензилметилен-3-циано-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидроциклопента[Ь]пиран (36), 2-Амино-8-фурилметилен-3-нитрил-4-(4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромен(33),2-Амино-8-фурилметилеи-3-циано-4-(3-нитрофенил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромен(34), 2-амино-8-бензилметилен-3-циаио-( 3-ОМе)-беизилметилен-5,6,7,8-тетрагидро-4-(3-ОМе)-бензилметилен-4Н-хромен(35) Данные элементного анализа, выходы и температуры плавления цикланопиранов 32-36, приведены в таблице 2.6.1. Спектры РЖ и ЯМР приведены в таблицах 2.6.2. и 2.6.3. соответственно 8-фурилметилен-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2-гидрокси-2-метил-4(2-пиридил)-2Н-хромен (38) Все синтезы выполнялись по методике [104,105]. В плоскодонную колбу помещают 1г 2-пиридинметилен-6-фурилметилен циклогексанона ( 0,0036 моль ), 0,5(0,003бмоль ) мл ацетоук-сусного эфира, 30 мл. этилового спирта. Перемешивают 30 минут, прикапывают 1,5 мл (—5% от объема раствора) пиперидина. После перемешивания , раствор оставляют стоять при комнатной температуре 120 часов. Выпавшие белые кристаллы, обильно промывают водой, перскристаллизовывают из этанола. Выход 0,36 г(65%). Брутто-формула: C23H25NO5 Элементный анализ, %:С 69,86/70,34; Н 6,37/6,75; N 3,54/3,69 РЖ-спектр, v, см: VOH 3433,-ис=с 1677- 1633 см"1 иис=0 1733- 1716 см"1, Vc-0-с-о 1103 см" ЯМР Н-спектрДм.д.: 2,38 OH(lH,s); 3,80 Me(3H,s) ; 4,20 м.д.,д (Н4), 3,42 м.д., д (Н3) (J3,4=8,00 Гц). 1. Осуществлён синтез ранее неизвестных конденсированных гетеро-циклов(цикланопиразолинов,гидрохроменов), содержащих арильные, гета-рильные заместители и функциональные группы (OH,NH2,CN) на основе реакций диилиденциклогексанонов и — циклопеитанонов с N- и С- нуклеофиль-ными реагентами. 2. Получены ранее неизвестные несимметричные диеноны циклопен-танового ряда, содержащие фурильный и арильные заместители, установлена их Е,Е-конфигурация. 3. Впервые при реакции диенонов циклопентапового ряда с гидразином получены циклопентапиразины. Установлено, что реакции протекают в более жёстких условиях и с меньшими выходами по сравнению с аналогами цикло-гексанового ряда. 4. При взаимодействии несимметричных диарилметиленциклогексано-нов с гидразинами образуются региоизомерные транс-гексагидроиндазолы, соотношения которых (по данным ЯМР 1Н-спектров) зависит от типа заместителя в бензольном кольце. 5. Реакции диенонов циклогексапового ряда, содержащих фурильные и арильные заместители, с гидроксиламином протекают как присоединение по экзоциклической двойной связи арилметиленового фрагмента и нуклео-фильное замещение по карбонильной группе, что приводит к образованию гидроксиламипоциклогексаноноксимов с фурилметиленовым фрагментом. Аналоги циклопентанового ряда в реакцию не вступают. б.Диеноновые производные циклопентана и циклогексана с фурильным и арильным заместителями взаимодействуют с динитрилом малоновой кислоты регеоселективно по типу конденсации Михаэля с образованием фу-рилметилензамещённых 2-амино-3-циапо-циклано[Ь]пиранов. 7. Реакция циклогексадиснона, содержащего два гетероциклических заместителя(фурильный и а-пиридильный) с ацегоуксусным эфиром, протекает аналогично фурил- и нитрофурилзамещённым аналогам и приводит к продукту О-гетероциклизации -8-фурилметилен-2-гидрокси гексаги дрохромену. 8.Среди синтезированных веществ выделены продукты, которые были подвергнуты скринингу на биологическую активность, результаты показали, что они могут обладать высокой противоспалительной, ингибирую-щей(гидролиз Сахаров), противовирусной активностями. Так же возможно их использование в качестве добавок для производства аптидипрессирующих средств.
