Введение к работе
Актуальность работы. Проведенные в последние десятилетия исследования производных хинуклидина (1-азабицинло[2.2.2]октана) позволили выявить общие закономерности связи между его строением и фармакологическим действием, что позволило создать эффективные лекарственные препараты (ацеклидин, оксилидин, фенкарол и др.), вошедшие в медицинскую практику. Высокую биологическую активность хинуклидиновых производных связывают с наличием в молекуле устойчивой жесткозакрепленной бициклической системы, неспособной к значительным конформационным изменениям, а также со специфическим характером узлового атома азота, пространственно дезэкранирован-ного, с фиксированным направлением свободной электронной пары.
Особенности строения и реакционной способности хинуклидинов в значительной степени должны сохраняться и у их азааналогов. Вместе с тем, появление у 1,4-диазабициклоС2.2.Фонтана второго узлового атома азота увеличивает симметрию молекулы, изменяет характер углеродных атомов бивдклической системы, снижает основность атомов азота, что, безусловно, должно приводить к появлению новых химических и фармакологических свойств.
Все это обуславливает значительный интерес к производным 1,4-диазаСицикло12.2.2]октана. Меаду тем, до настоящего времени производные этого гегероцчкла крайне мало изучены, что в первую очередь связано с отсутствием достаточно простых методов синтеза С-замещенных 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана. Наиболее перспективным путем расширения ряда таких соединений, может являться синтез 1,4-диаза0ицикло[2.2.21октана, аннелировэнного ароматическими системами.
Цель работы. Разработка методов синтеза 1,4-диазабицик-ло[2.2.23октань, аннелированного ароматическими системами по граням b или Ьие, а также оценка реакционной способности получаемых соединений и способов введения заместителей в ароматические фрагменты молекул.
Научная новизна. В результате настоящего исследования разра-
ботаны метода синтеза ранее неизвестных дибензо[Ъ,е]-1,4-даазабицикло[2.2.2]октадиена, бензоШ-нафтоИ*,2'-е]-1,4-диаза-бицикло[2.2.2]октадиена, феназиноИ',2'-Ь]-1,4-диазабицик-ло[2.2.23октена и феназино[2',3'-Ь)-1 ,4-дааза0ициклоЕ2.2.2]ок-тена.
Оценены константы скоростей реакций бензоСЫ-1,4-диазаби-цикло[2.2.2]октена, нафто[Ь]-1,4-даазабицикло[2.2.2)октена, фена-зино[2',3'-Ь]-1,4-диазабицикло[2.2.2]октена и дибензоСЬ.еМ ,4-даазабицикло[2.2.2]октадиена с диметилсульфатом. Показано, что скорость реакции уменьшается в 30-50 раз с увеличением числа аннелированных ароматических систем и практически не зависит от их типа (бензол, нафталин, феназин).
Реакционная способность четвертичных солей бензо1Ь]-1,4-диазабицикло[2.2.2]октена и дибензоСЬ.еЫ ,4-диаза-бицикло[2.2.23октадиена с нуклеофильннми реагентами возрастает в зависимости от числа аннелированных колец на 4-5 порядков.
Исследованы 4 основных способа введения заместителей в 1,4-даазабицикло[2.2.2]октан, аннелированный ароматическими системами: внутримолекулярная циклизация N-ф-галогенэтил)-5,10-дигидрофеназшов, содержащих заместители в ароматическом кольце; модификация функциональных заместителей в ароматическом кольцо; реакции по атому азота с сохранением гетероциклической системы; литиирование в соседнее с гетероатомом положение бензольного кольца.
Полученные результаты открывают широкие возможности синтеза новых гетероциклических систем, производных 1,4-диазабицик-лоГ2.2.2]октана,. с целью поиска среда них веществ, обладающих практической ценностью, и конструирования на их основе реагентов для направленного воздействия на биополимеры, катализаторов, комплексонов, лекарственных препаратов и т.д.
Практическая ценность. Разработаны методы синтеза потенциаль но биологически активных соединений на основе 1,4-ди-азабицикло[2.2.2)октана. При изучении биологической активности синтезированных соединений (совместно с Белорусским НИИ эпидемиологии и микробиологии и НИИ онкологии ТНЦ АМН России) обнаружено, что перхлорат 1-метил-дибензо[Ь,е]-1-азониа-4-азабицик-
ло[2.2.2]октадиена показал цитостагическую активность на уровне такого распространенного препарата, как циклофосфан. Это соединение включено в международную программу проведения испытаний на антивирусную (вирус СІЩа) и противораковую активность под эгидой Национального института здоровья США. Ряд полученных соединений нашел широкое применение в Новосибирском институте биоорганической химии при создании реагентов для направленного воздействия на биополимеры.
Публикация и апробация работы. По теме диссертации онублико ваш 5 статей, получено 1 авторское свидетельство. Кроме того, результаты доложены на Всесоюзной конференции "Перспективы развития химии каркасних соединений" (Киев, 198S г.), двакды на IV Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов (Новосибирск, 1987 г.) и на V Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу "Новые методы и реагенты в тонком органическом синтезе" (Москва, 1988.).
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 115 страницах машинописного текста, включая 16 таблиц, 4 рисунка, и состоит из введения, трех глав, вывода и списка литературы, содержащего 106 ссылок.
![Синтез -гидрокси(ацетокси)сульфидов и сульфонов на основе 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов](/i/i/4241/470006.png "Синтез -гидрокси(ацетокси)сульфидов и сульфонов на основе 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов Павельев, Роман Сергеевич")
