Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1.Литературный обзор. 9
1.1. Фуллерен Сбо 9
1.2. Основные свойства фуллеренов, определяющие их реакционноспособность и биологическую активность 12
1.3. Реакционная способность фуллеренов 13
1.4. Синтез производных фуллерена 14
1.5. Метано фуллерены 15
1.6. Полиаддукты 24
1.7. Водорастворимые производные фуллерена 30
1.8. Применение фуллерена Сбо и его производных 37
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 39
2.1. Синтез новых фосфорилированных производных фуллерена Сбо, растворимых в полярных растворителях 39
2.2. Синтез и свойства новых малонатных производных фуллерена Сбо, содержащих ацетонидные и полиольные фрагменты 44
2.3. Региоселективный одностадийный синтез циклических cis-1 бисметанофуллеренов и изучение их строения и свойств 56
2.4. Изучение стабильности циклических cis-1 бисметанофуллеренов в условиях электрохимического восстановления 66
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 72
Выводы 90
Список литературы 91
- Основные свойства фуллеренов, определяющие их реакционноспособность и биологическую активность
- Водорастворимые производные фуллерена
- Синтез и свойства новых малонатных производных фуллерена Сбо, содержащих ацетонидные и полиольные фрагменты
- Изучение стабильности циклических cis-1 бисметанофуллеренов в условиях электрохимического восстановления
Основные свойства фуллеренов, определяющие их реакционноспособность и биологическую активность
Фуллерен С6о практически нерастворим в воде, ацетоне, этаноле, тетрагидрофуране и других полярных растворителях, но в хлорбензоле, о-дихлорбензоле, бензоле и толуоле, хорошо растворяется с образованием окрашенных в красно-фиолетовый цвет растворов [19]. Тот факт, что фуллерены гидрофобны, затрудняет изучение его физиологических и фармакологических свойств. Введение в молекулу фуллерена различного числа функциональных групп, в том числе гидрофильных, приводит к увеличению растворимости новых производных фуллерена в полярных растворителях, в том числе и в воде.
Биологическая активность фуллеренов и их производных определяется их наноразмером, липофильностью, строением молекулы (наличием внутреннего объема), химическими и фотофизическими свойствами [20]. В одной из первых работ по изучению взаимодействия фуллерена Сбо со свободными кислородными радикалами (1991г.) авторы охарактеризовали фуллерен Сбо как "губку, впитывающую свободные радикалы" [21]. Действительно, одна молекула фуллерена Сбо может присоединить 34 метильных радикала. Антиоксидантная активность фуллеренов зависит от числа активных центров и расстояния между активными центрами и атомами-мишенями. Фуллерены способны эффективно захватывать как супероксиданион-радикал, так и гидроксильные радикалы in vivo и in vitro. 1.3. Реакционная способность фуллеренов.
Фуллерен Сбо является сильным акцептором электронов и свободных радикалов. Он может принимать от 1 до 6 электронов, восстанавливаясь при этом в моно-, ди-, три-, тетра-, пента- и гекса-анионы фуллерена. Донорами электронов могут выступать электрический ток, щелочные или щелочноземельные металлы или органические молекулы-доноры.
В химических реакциях фуллерен Сбо ведет себя как электронодефицитный полиолефин и может вступать в реакции радикального, нуклеофильного и циклоприсоединения. Наиболее перспективными для функционализации фуллереновой сферы являются реакции [2+п] циклоприсоединения, где п=1,2,3,4. В то же время в некоторых реакциях циклоприсоединения (например, в реакции Дильса-Альдера) фуллерен проявляет диенофильные свойства. В настоящее время реакционная способность фуллеренов изучена достаточно подробно и опубликована в многочисленных обзорах [18, 22-30]. 1.4. Синтез производных фуллерена.
Экзоэдральное присоединение к фуллереновой оболочке - важное направление функционализации фуллерена С6о- Для этой цели используются различные реакции. На схеме 2 представлены основные типы химических реакций, которые ведут к образованию различных классов производных [31-44].
Реакции [2+1]-циклоприсоединения с фуллереном С6о приводят к образованию новых органических производных фуллерена метано фуллеренов и азиридинофуллеренов. Для получения метанофуллеренов используются различные синтетические подходы - такие, как термическое присоединение диазосоединений с последующим термолизом, генерирование различными методами карбенов и присоединение их к двойной связи фуллерена, и реакции со стабилизированными карбанионами, протекающие по механизму присоединение - элиминирование. Наиболее распространенным методом получения метанофуллеренов является реакция Бингеля-Хирша [31] .
В классическом варианте реакция циклопропанирования, так называемая, реакция Бингеля, идет при обработке фуллерена Сбо 2-броммалоновым эфиром в присутствии основания и приводит к монометанофуллерену 1 (схема 3).
Под действием сильного основания малоновый эфир превращается в а-галогенкарбанион, который присоединяется к фуллереновой сфере, что приводит к образованию аниона фуллерена. Анион фуллерена замещает атом галогена, который уходит в виде HHal, и реакция заканчивается образованием циклопропанового фрагмента, присоединенного к фуллереновой сфере (схема 4).
Модифицированная методика Хирша [32, 33] включает образование in situ 2-бром или 2-йодмалонатов. Данная реакция идет при взаимодействии Сбо с расчетным количеством малонового эфира в присутствии СВг4 или 12 и основания при комнатной температуре (схема 5). Эти реакции также идут хорошо с другими сложными эфирами или кетонами и обычно приводят к хорошим выходам конечных продуктов (30-80%).
Метанофуллерены 2, 3, 4, получающиеся в этих реакциях, являются стабильными продуктами, свойства которых сильно зависят от ближайшего окружения в присоединенном адденде. Моноаддукты выделяются из смеси колоночной хроматографией. Таким образом, модифицированная реакция Бингеля-Хирша является одной из самых универсальных и эффективных методологий функционализации фуллерена Сбо [32, 33].
Альтернативный подход к синтезу метанофуллеренов [60]фуллерена заключается в использовании карбенов в реакциях [2+1]-циклоприсоединения. Для электронодефицитного полнена СбО, присоединение синглетных карбенов идет в одну стадию и исключительно по двойной 6,6 связи фуллерена [45] (схема 6). СІ
При взаимодействии фуллерена с дибромокарбеном, генерируемым из реактива Сойферта (PhHgCBr3), образуется 6 Г,6 Г - дибромо- 1,2 метано[60]фуллерен 6 [46]. Авторами этой работы было показано, что кроме основного продукта (выход 54%) происходит димеризация карбеновых фуллереновых интермедиатов с образованием димеров (СбоЬС (7) и (СбоЬСг (8) (схема 7).
Водорастворимые производные фуллерена
Взаимодействием ацетонидных производных 1-3 с малонилдихлоридом в присутствии NaH или E13N в абсолютном бензоле были получены малонатные производные 12-14 (схема 5).
Новые малонатные фуллереновые производные 15-17, содержащие ацетонидные группы, были синтезированы взаимодействием фуллерена Сбо с исходными прекурсорами 12-14 в условиях реакции Бингеля -Хирша (схема 6) [31].
Структура всех полученных соединений однозначно установлена различными корреляционными методами ЯМР. Так, комбинация гомо - и гетероядерных корреляционных экспериментов ЯМР1, ЯМР2 позволяет получить связь между ядрами, начиная с конца аддендов до углерода метанового фрагмента Сбь Анализ спектров ЯМР С позволяет сделать окончательную расшифровку структуры фуллереновых производных.
Например, lH-lH COSY, !Н-13С HSQC и НМВС эксперименты позволяют различить фрагменты присоединенного адденда соединения 15 вплоть до углерода С6\ (52.3м.м.д.) (рис. 2.2., 2.3., 2.4.). Все sp -гибридизованные - углероды фуллереновой сферы резонируют в низких полях, в то время как два sp3 -гибридизованных углерода проявляются одним сигналом (8 = 71.6 м.м.д.), что подтверждает закрытое [6,6]-присоединение адденда к фуллерену. В целом количество пиков, принадлежащие 58 sp -атомам углерода С6о для соединения 15 в области 138-146 м.д., находится в полном соответствии с Cs симметрией его молекулярной структуры.
Отработав методы получения новых целевых производных фуллерена с защитными группами, мы перешли собственно к основной цели настоящей работы - получению производных фуллерена, содержащих гидроксильные группы путем снятия защитных групп. Ацетонидная защита в синтезированных соединениях, также как и в случае фосфорилированных метано фуллеренов 6 и 9, легко снимается обработкой их соляной кислотой (схема 2). В типичном эксперименте к исходному метанофуллерену 15 (0.27 ммоля) прикапывали соляную кислоту (0.27 ммоля) и реакционную смесь оставляли стоять в темном месте на 24 часа. К концу реакции винно-красный толуольный раствор соединения 15 обесцвечивается и соединение 18 выпадает в осадок. Осадок отфильтрован и промыт толуолом и ацетонитрилом. Выход соединения 18 - 80%.
Аналогично снятие ацетонидной защиты с соединений 16 и 17 привело к получению соединений 19,20 (схема 7) с выходом 92% и 81%, соответственно. 20
Изучена растворимость полученных метанофуллеренов 18-20 в полярных растворителях, в том числе и в водных растворах. Было показано, что монометанофуллерены Сбо 18-20, также как и синтезированные выше фосфорилированные метанофуллерены 10, 11, растворяются в растворе ДМСО/вода (1:9), но не растворяются в воде с различным значением рН (5-9) [123].
С целью повышения растворимости фуллереновых производных в полярных растворителях (ДМСО, этанол, вода) нами на основе малонатных прекурсоров 12-14 были синтезированы гекса-аддукты 21 - 23 (схема 8) по описанным в литературе методикам [67, 68, 78] . Например, для получения соединения 21 проводили реакцию фуллерена Сбо (0.3 г., 0.42 ммоля), бис(2.2-диметил-1.3 -диоксалан-4-О-бутил) малоната (1.73 г, 4.2 ммол.), СВг4 (13,83 г, 42 ммол.) и DBU(1.27 г, 8.3 ммол) в 20 мл о-ДХБ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 72 часа, затем концентрировали для колоночной хроматографии. После колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан-этилацетат (2:1) было выделено хроматографически чистое соединение 21 (156 мг, с выходом 11.7 %). Аналогично по такой же методике получены соединения 22 и 23 с выходами 20 %, 27.7 %, соответственно (схема 8).
Строение соединений 21-23 было доказано спектральными методами (ИК, ЯМР), а состав методом масс-спектроскопии MALDI TOF. В масс-спектре соединения 21 имеется пик молекулярного иона - [М]+ 3204.34 (выч. 3204).
Строение гекса-аддуктов фуллерена С6о 21-23 строго доказано результатами ЯМР экспериментов. Во-первых, эксперименты lH-lH COSY, lH-uC HSQC и 1Н-иС НМВС позволяют установить структуру присоединенных аддендов, начиная от метильных групп ацетонидных фрагментов до углерода Сбь (рис. 2.4 - 2.8). Затем, если принимать во внимание, что в спектрах ЯМР С имеются только два сигнала равной интенсивности с 5 = 141.1 (24С) и 5 = 145.7 (24С) м.д. для 48 sp2-гибридизованных - углеродов фуллереновой сферы и только один сигнал для \2 sp - гибридизованных углеродов ( в два раза меньшей интесивности) с 5 = 69.1 м.д., то можно сделать вывод, что структура соединения 21 соответствует высокой октаэдрической симметрии Th.
Синтез и свойства новых малонатных производных фуллерена Сбо, содержащих ацетонидные и полиольные фрагменты
ВЭЖХ-анализ проводили на хроматографе Agilent Technologies 1200 Series с УФ детектором при использовании колонки с обращенной фазой С18 (Partisil-5 ODS-3), элюент-толуол/СНзСЫ (объемное соотношение 1:1). Органические растворители использовали высушенными и перегнанными по общепринятым методикам [137,138]. В работе использовали фуллерен Сбо 99.9% чистоты (производства «Фуллерен-Центр», Нижний Новгород). Все химические операции проводили в атмосфере сухого аргона.
Циклические вольтамперограммы регистрировали с помощью потенциостата ПИ-50-1 на двухкоординатном самописце Н 307/2 при скорости развертки потенциала 100 мВ/с в среде о-ДХБ: ДМФА (3:1 v/v)/0.1 М BU4NBF4. Рабочим электродом служил стеклоуглеродный дисковый электрод (d= 2 мм), впаянный в стекло. Перед каждым измерением электрод подвергали механической полировке. Потенциалы измеряли относительно стандартного потенциала редокс-системы ферроцен/ферроцений ион (Fc/Fc+) с использованием серебряного электрода сравнения Ag/AgNCb (0.01 М) в MeCN. Растворенный кислород удаляли путем барботирования аргона в раствор, температура 295 К.
N, N-диметилформамид, одихлорбензол и BU4NBF4 использовали коммерческие (Lancaster и Aldrich) без дополнительной очистки.
Спектры УФ записывали на спектрофотометре Specord М-40 в хлористом метилене, спектры ИК - на Фурье-спектрометре «Bruker- Vector 22»(Вшкег) (таблетка с КВг).
Спектры ЯМР регистрировались на ЯМР спектрометре Avance-600 (Bruker) (600 МГц (!Н) и 150.926 МГц (13С)) при температуре 30С в CDC13. В качестве внутреннего стандарта использовали остаточный сигнал CDCb (5н 7.26 м.д. и 8с 77.0 м.д.). Структура соединений была установлена на основании ряда ID и 2D корреляционных ЯМР экспериментов (DEPT, 1Н-1Н COSY, !Н-13С HSQC, !Н-13С НМВС).
Масс-спектры MALDI сняты на масс-спектрометре ULTRAFLEX III TOF/TOF (Bruker Daltonik GmbH, Bremen, Germany) в линейном режиме. В качестве матрицы был использован р-нитроанилин. В масс-спектрах, наряду с протонированным молекулярным [МН]+ ионом, часто присутствуют ионы [MNa]+ и [МК]+.
Раствор 1,2,6-гексантриола (22.2 г) в 100 мл перегнанного ацетона с каталитическими количествами п-толуолсульфокислоты кипятили 7 часов. Затем реакционную смесь остудили и засыпали свежепрокаленным поташом. Через 12 часов поташ был отфильтрован, а фильтрат упарен в вакууме водоструйного насоса. Остаток был перегнан при 1=109-110С (1 мм рт. ст.). В результате получено 19.5 г соединения 1 с выходом 67.7%. ИК-спектр, (жидкая плёнка), V/CM"1: 514, 647, 739, 791, 856, 893, 1058, 1157, 1216, 1248, 1325, 1370, 1435, 1457, 3424. Спектр ЯМР 1Я (CDC13, 5, м.д.; J/Гц): 1.35 (с, ЗН, СНз), 1.40 (с, ЗН, СНз), 1.50 - 1.65 (м, 6Н, СН2), 3.51 (д.д, Ш, СН, JHH= 7.5), 3.65 (т, 2Н, ОСН2, JHH =6.5), 4.02 (д.д, Ш, СН, JHH = 7.5, JHH = 6.0), 4.03-4.10 (м, Ш, СН). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 5, м.д.; J/Гц) 108.65, 75.95, 69.36, 62.52, 33.20, 32.47, 26.87, 25.65, 21.98.
Соединение 2 получено аналогично 1. Остаток перегоняли при t=54-55С (1 мм рт. ст.). В результате получено 12.4 г соединения 2, выход которого составил 38.8%. ИК-спектр, (жидкая плёнка), V/CM"1: 516, 567, 653, 792, 844, 970, 1052, 1074, 1119, 1157, 1214, 1256, 1372, 1457, 3458. Спектр ЯМР !Н (CDC13, 5, м.д.; J/Гц): 1.33 (с, ЗН, СН3), 1.40 (с, ЗН, СН3), 3.57 (д.д, Ш, СН2, JHH = 5.2, JHH = 11.9), 3.69 (д.д, Ш, СН2, JHH = 4.1, JHH = 11.9), 3.76 (д.д, Ш, СН2, JHH = 6.4, JHH = 8.1), 4.01 (д.д, Ш, СН2, JHH = 6.7, JHH = 8.1), 4.17 -4.24 (м, Ш, СН). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 5, м.д.; J/Гц): 109.33, 76.12, 65.69, 62.95,26.61,25.18. (2.2.5-триметил-1.3-диоксан-5-ил) метанол (3).
Соединение 3 получено аналогично 1. Остаток перегоняли при t= 80С (1 мм.рт.ст). В результате получено 12.8 г соединения 3, выход которого составил 57.8%. После перегонки продукт закристаллизовался, 1 = 29 С. Найдено %: С, 59.65; Н, 10.24. С8Ні603 Вычислено %: С, 59.92; Н, 10.07. ИК-спектр, (KBr),v/cM_1: 521, 562, 679, 731, 790, 829, 912, 933, 989, 1046, 1086, 1153, 1208, 1264, 1349, 1375, 1456, 3441. Спектр ЯМР 1Я (CDC13, 5, м.д.; J/Гц): 0.79 (с, ЗН, СН3), 1.35 (с, ЗН, СН3), 1.40 (с, ЗН, СН3), 3.47 (д, Ш, СН2, JHH = П.7), 3.61 (с, Ш, СН2), 3.70 (д, Ш, СН2, 7Ш = И-7). Спектр ЯМР 13С (CDC13,5,M.A.; J/Гц): 98.50,66.91,66.22,35.40,27.91,21.14, 18.22.
К раствору 7.8г (0.048 моля) 4-(2.2-диметил-1.3-диоксолан-4-ил)-1-бутанола и 4.9 г (0.048 моля) триэтиламина в 50 мл абсолютного бензола прибавили по каплям 5.5 г (0.048 моля) хлорацетилхлорид при t=5C, постоянном перемешивании и токе аргона. Через 12 часов осадок отфильтровывали, фильтрат концентрировали. После фракционирования в вакууме было получено 7.6 г (выход 66%) чистого продукта со следующими характеристиками: Ткип= 100-104С /0.1 мм рт. ст. , nD20=1.4560. ИК-спектр, (жидкая плёнка, V/CM"1): 471, 518, 698, 739, 786, 858, 1059, 1187, 1255, 1311, 1377, 1416, 1511, 1461, 1648, 1749 (С=0), 2869, 2938. Спектр ЯМР 1Я (CDC13, 5, м.д.; J/Гц): 1.31(с, ЗН, СН3), 1.37 (с, ЗН, СН3), 1.49-1.70 (м, 6Н, СН2), 3.45 -3.49 (т, 2Н, СН2, JHH =7), 3.98 - 4.05 (м, ЗН, СН, ОСН2), 4.10 (т, 2Н, СН2, Jmi= 6.6). Найдено %: С, 52.59; Н, 7.58; С1, 14.32. С„Н1904С1. Вычислено %: С, 52.70; Н, 7.64; С1, 14.14.
Диизопропил-4-[(2.2-диметил-1.3-диоксолан-4-ил) бутил ацетато] метил фосфонат (5). К 4.15 г (0.02 моля) триизопропилфосфиту при t= 100-110С прибавили 5 г (0.02 моля) (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-0-бутил)ацетилхлорид. Реакционную смесь нагревали до 150С в течение 0.5 ч. Органический слой декантировали. Фильтрат упарили в вакууме водоструйного насоса. Продукт очищали колоночной хроматографии (силикагель, элюент: гексан-этилацетат (5:1)). После колоночной хроматографии получили вязкое светлое масло с Rf = 0.59. Выход чистого продукта 5.2 г (68.4 %). Масс-спектр (MALDI): [МН]+ 381.19; [MNa]+ 402.79; [МК]+ 419.38 Сі7Н33Р07 Вычислено: М= 380.42. ИК спектр (жидкая пленка),у/см_1): 514, 552, 579, 609, 638, 671, 705, 738, 789, 812, 854, 995, 1057, 1096, 1156, 1184, 1206, 1232, 1266, 1369, 1427, 1454, 1538, 1639, 1742, 2327. Спектр ЯМР 31Р (5, м.д.): 17.69. Спектр ЯМР 1Я (CDC13, 5, м.д.; J/Гц): 1.33 (с, ЗН, СН3), 1.38 (с, ЗН, СН3), 1.53 - 1.54 (д, 6Н, СН3, Jmi= 6.1), 1.58-1.59 (д, 6Н, CH3,JHH= 6.1), 1.84 (м, 6Н, СН2), 2.16 (с, 2Н, СН2), 3.48 (т, Ш, СН2, JHH= 7.2), 4.02 (м, Ш, СН, Ш, СН2), 4.13 (т, 2 Н, ОСН2, JHH = 6.6), 4.72 - 4.77 (м, 2Н, ОСИ).
Изучение стабильности циклических cis-1 бисметанофуллеренов в условиях электрохимического восстановления
Модель Th-симметричного гекса-присоединения является основой для дендримерной химии. Примеры таких дендримеров, включающие основные мультиплетные разветвления являются соединения 36, 37 [72-76]. Присоединение шести мезотропных цианобифенилмалонатных аддендов приводит к сферическому термотропному жидкому кристаллу 37 [77]. Интересно отметить, что это сферическое и высоко симметричное соединение показывает жидкую кристалличность, несмотря на отсутствие молекулярной анизотропии.
А. Китайгородский и др. [78] на основе модифицированной реакции Бингеля-Хирша предложили одностадийный метод синтеза гексааддуктов, который отличается от метода получения монометанофуллеренов тем, что исходные продукты - малонатный эфир, СВг4 и DBU применяются в большом избытке - 10:100:20, соответственно. Конечный продукт легко выделяется колоночной хроматографией на Si02 с хорошими выходами.
Таким образом, благодаря доступности различных малонатов и фосфонатов реакция Бингеля-Хирша является наиболее широко применяемой в синтезе как моно-, так и поли-метанофуллеренов с полезными свойствами.
Перспективы успешного применения производных фуллерена СбО в биологии и медицине в значительной степени определяются возможностью получения его водорастворимых форм.
В настоящее время синтезирован целый ряд производных фуллерена Сбо, обладающих удовлетворительной растворимостью в полярных растворителях, в том числе и в воде [28, 79]. Растворимость функциональных производных фуллерена в воде определяется наличием в их молекуле большого числа гидрофильных групп. Подавляющее большинство водорастворимых производных фуллерена представляет соединения, содержащие гидроксильные, карбоксильные и аминогруппы [28]. Одним из наиболее растворимых производных фуллерена С6о (240 мг/мл) являются новые малоноди-(2-амино-1,3-пропандиол)амидные полизамещенные метанофуллерены, полученные авторами по новой синтетической методологии, которая заключается в первоначальной защите спиртовых групп сложноэфирными группами. Последующее снятие защиты приводит к неионным, высокорастворимым в воде производным С6о, однако следует отметить, что это не индивидуальные соединения, а смесь тетра- , пента- и гекса-продуктов в соотношении 15%: 80%: 5% (схема 18) [80]. RO.
Малонатные трис- и гекса-метанофуллерены Сбз (COOR)6 и Сбб (COOR)i2 могут служить ценными стартовыми материалами для дальнейшей модификации по боковой цепи, что показано на примере их гидролиза, который приводит к образованию хорошо растворимых в воде трис- и гексамалоновых кислот С6з (СООН)6 и С6б(СООН)12 (рис. 1.5) [67, 68].
Изучены свойства трис-карбоксифуллеренов С3 (е, е, е -С6з (СООН)6) 41 и D3 (trans3, trans3, trans3- С6з (COOH)6) 42 и гекса-метанофуллеренов 45. Показано, что они хорошо растворяются даже в нейтральной воде [81]. Изучение свойств этих производных фуллерена по отношению к антиоксидантному и нейропротекторному действию in vitro и in vivo показали широкий спектр биологической активности, что позволяет рекомендовать эти соединения для создания возможных материалов для различных биомедицинских применений [82 -101 ].
Однако практический опыт использования соединения 41 показал, что кислотные группы малонового фрагмента на фуллерене нестабильны при комнатной температуре и с легкостью декарбоксилируют в сторону продуктов, которые могут проявить токсичность при определенных условиях [102]. Чтобы избежать этих побочных эффектов были синтезированы новые производные, в которых полярные группы присоединяются к фуллереновой сфере через алкильные спейсеры (43, 44) и, таким образом, не наблюдаются нежелательные реакции декарбоксилирования [103, 104].
Введение большого количества дендримерных полярных радикалов в состав производных фуллерена способствует повышению его растворимости в воде. Один из лучших водорастворимых монометанофуллеренов -дендрометанофуллерен 46, содержащий два разветвления (рис. 1.6.). Это соединение растворяется в буферном растворе воды и фосфата в концентрациях до 1.2 х Ю 2 М/л (рН=10) [105]. Однако при понижении рН до нейтрального значения (рН=7) растворимость этого соединения уменьшается в 8 раз. Кроме того, водные растворы дендрометанофуллерена 46 обладают высокой ионной силой, что может оказать вредное влияние на биологические системы. о
Эффективный синтетический путь к водорастворимым производным фуллерена - циклопропанирование Сбо с бис - (3-метил-трет-бутоксикарбонил)пропил малонатом 47 через третбутиловый эфир 48 (схема 2) [106]. Последующее расщепление метил-трет-бутил-защитной группы ведет к сферической додекарбоксильной кислоте 49, которая может быть преобразована в додекоглицин 50 (схема 19). COOR COOR
К числу водорастворимых производных фуллерена относятся также фуллеренолы (полигидроксилированные фуллерены) С6о(ОН)п (51), имеющие простую структуру и возможность дальнейшей функционализации. Долгое время они рассматривались как наиболее перспективные представители водорастворимых фуллеренов для изучения биологической активности.
Были разработаны различные синтетические методы, ведущие к получению водорастворимых фуллеренолов. Chiang и др. сообщили о реакции фуллерена и тетрафторбората нитрония в присутствии аренокарбоксильной кислоты. Гидролиз полученного эфира привел к водорастворимым фуллеренолам (схема 20) [107].
Фуллеренолы обладают очень хорошей растворимостью в воде и проявляют удивительно мощную антиоксидантную и нейропротекторную активность (выше, чем у аскорбиновой кислоты) [ПО, 111]. Однако фуллеренолы в зависимости от метода получения имеют различный состав, отличающийся числом гидроксильных групп (от 12 до 24), и соответственно, различной растворимостью в воде [112]. Различие в числе присоединенных ОН-групп и в их расположении на фуллереновой сфере приводят к различным недостаточно достоверным результатам при исследовании биологической активности.
Поскольку реакция Бингеля-Хирша будет применена нами в данной работе для получения водорастворимых метанофуллеренов, в литературном обзоре мы привели более подробно данные по метано фуллеренам. Однако в настоящее время разработаны методы получения различных водорастворимых производных фуллерена 52 - 56, полученных с применением других реакций (реакция Прато и др.), которые представлены нарис. 1.7. [113,114].