Введение к работе
Актуальность темы. В арсенале медицинских препаратов имеется довольно много лекарственных средств, содержащих сульфонамидные группы -S02N<, например, тиазидные диуретики, сульфонилмочевины, сульфаниламиды, тогда как производные диамида серной кислоты (сульфамида), содержащие фрагмент >NS02N<, исследованы в значительно меньшей степени. Вместе с тем, в этом классе химических соединений выявлены вещества с противоязвенной, диуретической, противовоспалительной, фунгистатической и гербицидной активностями. Нередко эти вещества были получены как сульфоаналоги биологически активных соединений, содержащих мочевинный фрагмент >NCON<, как, например, фамотидин (3-[(2-гуанидино-4-тиазолил)метилтио]-Ы-(сульфамоил)пропанамидин) - противоязвенный препарат, применяемый в медицинской практике в России. С другой стороны, известно, что би- и полициклические системы, содержащие мочевинные фрагменты, обладают широким спектром биологической активности. В частности, мебикар (2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион) - широко известен как дневной транквилизатор.
Поэтому синтез и исследование новых гетероциклических соединений, содержащих сульфамидные, а также сульфамидные и мочевинные фрагменты в одной молекуле, является актуальной задачей.
Целью работы являлось выяснение возможности синтеза новых би- и полициклических сульфамидов, содержащих сульфамидные, а также сульфамидные и мочевинные фрагменты в одном или нескольких циклах и изучение их физико-химических и химических свойств.
В связи с этим в работе предусматривалось решение следующих основных задач:
1. Разработать методы получения не описанных ранее бициклических соединений с сульфамидными фрагментами в одном или в двух циклах.
2.Разработать методы получения полигетероциклических систем, содержащих сульфамидные и мочевинные фрагменты в одной молекуле.
3.Изучить физико-химические и химические свойства полученных соединений и выявить их общность и различия с би- и полициклическими бис-и полимочевинами.
4.Исследовать биологическую активность полученных соединений.
Научная новизна. На основе исследования реакции конденсации N,N'-диалкилсульфамидов с глиоксалем и метилглиоксалем впервые синтезированы новые типы би- и полициклических соединений, содержащих сульфамидные фрагменты в одном или нескольких циклах: новая гетероциклическая система 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-таа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксші), в которой два диоксоланотиадиазолидиновых бицикла связаны между собой С(3)-С(3') связью; а также первые представители бициклических биссульфамидов октанового ряда - 2,4,6,8-тетраметил- и 1,2,4,6,8-пентаметил-3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-тетраоксиды - полные сульфоаналоги 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов.
Прослежены стереохимические особенности строения 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-б,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксидов) в зависимости от природы заместителей у атомов азота этих соединений на основании данных РСА, ЯМР и ВЭЖХ.
Впервые исследованы реакции конденсации 4,5-дигидроксиимидазолидин-
2-онов с сульфамидами и амидами сульфокислот и получены, с одной стороны,
не описанные ранее бициклические соединения, содержащие мочевинный и
сульфамидный фрагменты в разных циклах - 6,8-ди- и 2,4,6,8-
тетраалкилзамещеннные 3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-
диоксиды, с другой стороны, ранее неизвестные 4,4'-сульфонилдииминобис(1,3-
диалкилимидазолидин-2-оны), 1-алкил-5-арил- и 1,3-диалкил-4-
арил(алкил)сульфонилиминоимидазолидин-2-оны.
Реакция 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с незамещенным сульфамидом и амидами сульфокислот с образованием иминной связи обнаружена впервые, поэтому предложен ее вероятный механизм.
В результате изучения реакции аминометилирования сульфамидов с 2,8-ди- и 2,4,6,8-тетра(гидроксиметил)-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионами показана принципиальная возможность получения неизвестных ранее трициклических систем, содержащих один сульфамидный и два мочевинных фрагмента, - 4-тиа-1,3,5,7,9,11-гексаазатрицикло[5.5.1.010.13]тридекан-8,12-дион-4,4-диоксидов и тетрациклической системы, содержащей два мочевинных и два сульфамидных фрагмента - 3,5,11,13-тетраметил-4,12-дитиа-1,3,5,7,9,11,13,15-октаазатетрацикло[7.7.2.07'17015'18]октадекан-8,16-дион-4,4,12,12-тетраоксида.
Оценена устойчивость полученных соединений к действию кислот и ацетилхлорида. Установлено, что под действием кислот и ацетилхлорида 6,8-диалкил-3-тиа-2,4,б,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксиды превращаются в 4,4'-сульфониддииминобис(1,3-диалкилимидазолидин-2-оны). С помощью ПМР-спектроскопии зафиксировано образование промежуточного соединения - 1,3-диалкил-4-аминосульфонилиминоимидазолидин-2-она - и предложен вероятный механизм этого процесса.
Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза новых
би- и полигетероциклических систем, содержащих сульфамидные фрагменты:
1К-2,4,6,8-тетраметші-3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-
тетраоксидов и 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло-
[3.3.0]октан-7,7-диоксидов), а также сульфамидные и мочевинные фрагменты:
6,8-ди- и 2,4,6,8-тетраалкил-3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-
диоксидов, 4-тиа-1,3,5,7,9,11-гексаазатрицикло[5.5.1.010'13]тридскан-8,12-дион-
4,4-диоксидов и 3,5,11,13-тетраметил-4,12-дитиа-1,3,5,7,9,11,13,15-
октаазатетрацикло-[7.7.2.07'17015'18]октадекан-8,16-дион-4,4,12,12-тетраоксида.
Предложены простые способы получения не описанных ранее
сульфонилиминопроизводных имидазолидин-2-онов: 4,4'-сульфонил-
дииминобис(1,3-диалкилимидазолидин-2-онов), 1-алкил-5-арил- и 1,3-диалкил-4-арил(алкил)сульфонилиминоимидазолидин-2-онов.
Разработанные синтетические подходы могут быть в дальнейшем использованы в органическом синтезе.
Исследования в этой области химии были поддержаны грантом РФФИ № 9б-03-34244а.
Синтезированные соединения переданы во ВНИИХСЗР и ИМПиТМ на испытания их биологической активности. Выявлено, что 3,3'-би(6,8-диметил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксид) и 1,3-диэтил-4-п-толилсульфонилиминоимидазолидин-2-он проявляют фунгицидную активность.
Апробация работы. Основные результаты работы представлены на Симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург, 1995) и IX конференции молодых ученых по органической химии и биохимии (Либлице, 1995).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 2 докладов на конференциях.
4 Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по способам синтеза и свойствам циклических сульфамидов, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, приложения и содержит 91 страницу машинописного текста, 15 таблиц, 4 рисунка и список цитируемой литературы, включающий 139 наименований.
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
![Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и их свойства](/i/i/4344/444254.png "Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и их свойства Василин Владимир Константинович")
